遺傳學(xué)臨床多基因遺傳病

關(guān)于遺傳學(xué)臨床多基因遺傳病

人類的一些遺傳性狀或疾病不是由一對(duì)等位基因決定，其遺傳基礎(chǔ)是多對(duì)基因，它們對(duì)該遺傳性狀或疾病形成的作用是微小的，稱為微效基因。多對(duì)微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)，這些基因稱為加性基因。

多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳或多因子遺傳。定義第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因表型：身高第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因表型：體重第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因表型：膚色第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因遺傳單基因遺傳受多基因控制及環(huán)境因素影響由一對(duì)等位基因控制性狀有明顯的相對(duì)性和不連續(xù)性無質(zhì)的差別、呈連續(xù)的量變特征性狀間差別甚微、界線難辨相對(duì)性狀界線分明,互不混淆性狀變異性狀辨別單基因遺傳與多基因遺傳的區(qū)別第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié):多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀定義：?jiǎn)位蜻z傳的性狀是由一對(duì)基因控制的，性狀的變異在一個(gè)群體中分布也是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀。如：紅花、白花。第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天數(shù)量性狀是指多基因遺傳的性狀，該性狀在群體中的變異分布是連續(xù)的。界限不清楚，不易分類的性狀。如身高、體重、牛的產(chǎn)奶量、雞的產(chǎn)蛋量、小麥的株高、穗長(zhǎng)、千粒重等。第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)量性狀：完全顯性：AA、Aa

aa數(shù)量性狀：

140150160170180190(cm)403020100

平均值身高遺傳不完全顯性：AAAaaa第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天數(shù)量性狀質(zhì)量性狀受多基因控制及環(huán)境因素影響由單基因控制性狀有明顯的相對(duì)性和不連續(xù)性無質(zhì)的差別、呈連續(xù)的量變特征性狀間差別甚微、界線難辨相對(duì)性狀界線分明,互不混淆性狀變異性狀辨別個(gè)體變異可明顯分為2-3個(gè)群體呈正態(tài)分布二者區(qū)別：第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀的劃分不是絕對(duì)，同一性狀在不同親本的雜交組合中可能表現(xiàn)不同。例：植株的高度是一個(gè)數(shù)量性狀，但在有些雜交組合中，高株和矮株卻表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的質(zhì)量性狀遺傳。二者的聯(lián)系：第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天并指Ⅰ型AA/AaaaAD完全顯性患者群體正常群體例1由單基因控制性狀有明顯的相對(duì)性和不連續(xù)性相對(duì)性狀界線分明,互不混淆性狀變異性狀辨別個(gè)體變異可明顯分為2個(gè)群體質(zhì)量性狀的變異第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天PPPppp正常攜帶者患者基因型genotype表現(xiàn)型phenotype(苯丙酮尿癥AR)PPPppp由單基因控制性狀有明顯的相對(duì)性和不連續(xù)性相對(duì)性狀界線分明,互不混淆性狀變異性狀辨別個(gè)體變異可明顯分為2~3個(gè)群體群體中苯丙氨酸

羥化酶含量的變異例2質(zhì)量性狀的變異第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天數(shù)量性狀變異分布圖16516017015517514518515018010203040506070身高cm變員數(shù)受多基因控制及環(huán)境因素影響性狀無質(zhì)的差別、呈連續(xù)的量變特征性狀間差別甚微、界線難辨性狀變異性狀辨別個(gè)體變異呈正態(tài)分布隨機(jī)群體的身高調(diào)查例4第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二、多基因假說1.數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因,但不是一對(duì)基因,而是兩對(duì)以上的基因.2.遺傳方式仍遵循孟德爾定律，等位基因間無顯隱性之分,都是呈共顯性.3.每對(duì)基因所起的作用都是微小的,稱為微效基因,對(duì)表型的影響微小，但每對(duì)基因的作用可以累加,并可產(chǎn)生一個(gè)明顯的效應(yīng),此現(xiàn)象稱為積累效應(yīng)4.數(shù)量性狀的形成除受基因的遺傳基礎(chǔ)影響外，還受環(huán)境因素的影響.第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天皮膚顏色，兩對(duì)基因控制。A-A',B-B'黑色A,B;白色A',B'

例一第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天例二人身高的遺傳圖第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天1.兩個(gè)極端變異(純合子homozygous)的個(gè)體婚配,其子一代都是中間類型,但環(huán)境因素的影響會(huì)使個(gè)體間在一定范圍內(nèi)發(fā)生變異.三、多基因遺傳特點(diǎn)第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天AABBaabbAaBb例1假設(shè):有兩對(duì)非連鎖的基因決定皮膚顏色，黑色A，B；白色a,b皮膚顏色第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天例2假設(shè):有三對(duì)非連鎖的基因決定人類的身高，ABC對(duì)身高發(fā)育的增強(qiáng)作用高于abc

.abcabcABCABCABC

abcF1身高

第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2.兩個(gè)中間類型的子一代個(gè)體婚配所產(chǎn)生的子二代個(gè)體,大都屬于中間類型的個(gè)體,但其變異范圍比子一代更廣泛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端變異個(gè)體.三、多基因遺傳特點(diǎn)第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天AaBb配子ABAbaBabABAbaBabfathermotherAABBAABbAaBBAABbAaBBAaBbAAbbAaBbAaBbaaBBAaBbaabbAabbaaBbAabbaaBb9種基因型5個(gè)等級(jí)例1第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天ABCabcF227種基因型例2016211522142313241225112610217352647個(gè)等級(jí)子二代身高變異第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3.在一個(gè)隨機(jī)婚配的群體中,變異范圍十分廣泛,但大多數(shù)個(gè)體仍然接近于中間類型,極端變異的個(gè)體很少.三、多基因遺傳特點(diǎn)第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因環(huán)境因素共同作用的結(jié)果環(huán)境因素基因分離、自由組合變異的產(chǎn)生起重要作用第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天回歸現(xiàn)象

數(shù)量性狀在遺傳過程中子代向人群的平均值靠攏，即為回歸現(xiàn)象。雙親身高平均值低于群體平均值，子女身高平均值就高于其雙親平均值，接近群體平均值。雙親身高平均值高于群體平均值，子女身高平均值就低于其雙親平均值，接近群體平均值。第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)：多基因遺傳病人類的一些常見疾?。喝绺哐獕禾悄虿　⒐谛牟?、精神分裂癥、哮喘、癲癇等人類常見的先天畸形：如唇(腭)裂脊柱裂、無腦兒、先天性幽門狹窄等等。第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

一些常見的先天畸形和常見而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病。正因?yàn)樗鼈兊倪z傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病。第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因遺傳病多對(duì)微效基因累加效應(yīng)累加基因環(huán)境因素復(fù)雜疾病多基因遺傳病：指受多對(duì)基因控制，同時(shí)也受環(huán)境因素影響的疾病。表現(xiàn)出第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一、易患性與閾值易患性：多基因遺傳病的發(fā)生中，一個(gè)個(gè)體在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)（可能性）。易感性：在多基因病中，僅由遺傳基礎(chǔ)決定的一個(gè)個(gè)體患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)，稱為易感性。第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天易患性高低群體易患性正態(tài)分布極端個(gè)體少中間個(gè)體多發(fā)病可能性高發(fā)病可能性低第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天閾值(T)

當(dāng)一個(gè)個(gè)體易患性高達(dá)一定限度時(shí),將引發(fā)疾病,此限度即為閾值。易患性低高5101520易患性平均值T群體發(fā)病率群體易患性變異分布示意圖閾值正常人患者閾值標(biāo)志著:在環(huán)境條件相同的前提下，閾值標(biāo)志著患病所必須的最低的致病基因數(shù)量。閾值的作用:閾值將易患性連續(xù)變異、呈正態(tài)分布的群體分成正常群體和患者群體兩部分。第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天群體1群體2閾值易患性低高發(fā)病率0.13%發(fā)病率2.3%易患性平均值離閾值間距離越近群體發(fā)病率越高。閾值易患性低高易患性平均值易患性平均值第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天群體發(fā)病率2.3%8070605040302010變員數(shù)群體發(fā)病率0.13%閾值

低0123高

易患性群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)則易患性平均值越低、閾值越高，發(fā)病率越低。群體易患性平均值與閾值相距越近，則易患性平均值越高，閾值越低，發(fā)病率越高。易患性平均值第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天如何估算易患性個(gè)體易患性能否直接估算？群體易患性平均值的高低如何估算？個(gè)體易患性的高低只能間接通過子代的發(fā)病情況做出簡(jiǎn)單推測(cè).群體易患性平均值的高低可通過群體發(fā)病率做出估計(jì).第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天多基因遺傳病的形成受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。其中遺傳因素所起作用的大小叫遺傳率，或稱遺傳度,百分率(%)表示。＞70%＜40%100%遺傳因素起重要作用易患性變異和發(fā)病完全有遺傳因素決定環(huán)境因素起重要作用二、遺傳率多基因遺傳病的遺傳率越高，遺傳因素作用就越大;遺傳率越低，則環(huán)境因素的作用就越大特點(diǎn):第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天三、多基因病遺傳特點(diǎn)1.家族聚集傾向2.群體發(fā)病率一般均高于1‰,親緣系數(shù)相同時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也相同患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率。繪成的系譜不符合單基因遺傳特點(diǎn)，不能用單基因遺傳方式的特點(diǎn)來加以說明,發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2or?

。3.隨著親屬級(jí)別的降低,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也迅速降低如患者的父母、同胞和子女均為一級(jí)親屬，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同圖示第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天G213閾值一般群體和患者1、2、3級(jí)親屬多基因發(fā)病率的比較。

易患性變員數(shù)第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天5.發(fā)病率有種族或民族差異，因?yàn)椴煌N族遺傳基礎(chǔ)不同疾病發(fā)病率中國(guó)美國(guó)脊柱裂0.0030.002無腦兒0.0050.005唇裂±腭裂0.00170.0018先天性畸形足日本0.0030.0060.0030.0080.0140.0554.

近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高，但不如常染色體隱性遺傳病那樣明顯。第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天四、

多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)群體發(fā)病率遺傳度1級(jí)親屬發(fā)病率當(dāng)P=0.1%～1%h2=70%～80%>80%<70%

F=√PF>√PF

<√P1、群體發(fā)病率和遺傳率與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)多基因病患者一級(jí)親屬的發(fā)病率與遺傳率（遺傳度）及群體發(fā)病率的大小相關(guān)。Edward公式P>1%P<1%第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天例如：消化性潰瘍的群體發(fā)病率為4%

遺傳率為37%遺傳率第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2.家庭中發(fā)病人數(shù)越多,

親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高例如，唇腭裂群體患病率為0.17％，一對(duì)表型正常的人婚配，第一胎罹患風(fēng)險(xiǎn)0.17％。如已生有一個(gè)此病患兒，第二胎風(fēng)險(xiǎn)約4％。如已生有二胎此病的患兒，第三胎風(fēng)險(xiǎn)1