解熱鎮(zhèn)痛藥和中樞

關于解熱鎮(zhèn)痛藥和中樞疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內的反映保護性警覺機能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導致休克

第2頁,共74頁，2024年2月25日，星期天引言：解熱鎮(zhèn)痛藥是一類使用較廣的常見病、多發(fā)病用藥。它們的化學結構類型雖不相同，但都具有類似的藥理作用，除苯胺類外都具有消炎、抗風濕作用，這類藥物的鎮(zhèn)痛作用一般認為是在外周神經。第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥第3頁,共74頁，2024年2月25日，星期天不影響意識不干擾神經沖動的傳導不影響觸覺及聽覺等對銳痛作用強鎮(zhèn)痛藥是一類對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。副反應較嚴重：成癮性、耐受性及呼吸抑制，故又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，臨床控制使用“連續(xù)使用后易產生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）第4頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡第5頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其衍生物合成鎮(zhèn)痛藥第6頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人的體溫恢復正常，但對正常人的體溫沒有影響，這類藥物還具有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，但其強度不及嗎啡及合成代用品。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎抗風濕作用的藥物。消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕作用顯著的藥物列為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）甾體類抗炎藥:糖皮質激素第7頁,共74頁，2024年2月25日，星期天發(fā)熱病理：

內生熱原性刺激物(病原體及其毒素/異性蛋白等)在下丘腦引起前列腺素PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質使體溫調定點升高，引起發(fā)熱。發(fā)熱是人體的保護反應，故是許多疾病常見癥狀之一，可以這樣說，發(fā)熱是人體健康狀況的一盞：“警燈”第8頁,共74頁，2024年2月25日，星期天疼痛病理：游離神經末梢一般認為是痛覺感受器，它是一種化學感受器，一些內源或外源性化學物質如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、鉀離子、酸性或堿性物質等涂布于神經末梢即可引起疼痛反應。在組織受傷、局部發(fā)炎或過敏反應時，組織細胞內可生成并釋放上述物質并產生痛覺。第9頁,共74頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加炎癥病灶擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）第10頁,共74頁，2024年2月25日，星期天一、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用機制非甾體消炎藥細胞膜磷脂磷酸脂酶A2

花生四烯酸(AA)

環(huán)氧合酶甾體抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛藥環(huán)內過氧化物(PGG2)COX第11頁,共74頁，2024年2月25日，星期天前列腺素(PGs)降解致熱、致痛、致炎前列腺素（PGs）+氧自由基異構酶第12頁,共74頁，2024年2月25日，星期天1．解熱作用內生致熱原在下丘腦引起PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質使體溫調定點升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGs的合成，使體溫調定點恢復正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。解熱鎮(zhèn)痛藥藥理作用第13頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。第14頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3．抗炎作用PGs既是致痛物質，又是致炎物質，非甾體類抗炎藥“NSAIDS”通過抑制PGs合成達到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風濕性和類風濕性骨關節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應，不能根除病因。第15頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※解熱鎮(zhèn)痛藥藥用機制選擇性抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，阻斷或減少前列腺素在丘腦下部的合成及抑制受損傷或發(fā)炎組織細胞前列腺素合成，降低由緩激肽一類物質引起的痛覺敏感性第16頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※非甾體消炎藥的藥用機理主要針對膠原組織引發(fā)的感染，作用機理為選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧酶來達到消炎抗風濕作用※鎮(zhèn)痛藥的藥用機理作用于中樞神經系統(tǒng)，選擇性抑制痛覺第17頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為有證據表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關節(jié)炎的王牌藥物“萬絡”(羅非昔布）實施全球召回。第18頁,共74頁，2024年2月25日，星期天二、解熱鎮(zhèn)痛藥分類：水楊酸類

乙酰苯胺類

吡唑酮類

第19頁,共74頁，2024年2月25日，星期天1、水楊酸類（1）水楊酸第20頁,共74頁，2024年2月25日，星期天1、解熱鎮(zhèn)痛作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風濕作用較強，抗風濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應監(jiān)測血藥濃度?？刂萍毙燥L濕熱療效確切，是臨床首選藥之一。（2）※阿司匹林（乙酰水楊酸)

[藥理作用及臨床應用]第21頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3．抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)

合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75～150mg/d），預防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進血小板聚集和血栓形成。第22頁,共74頁，2024年2月25日，星期天[不良反應]胃腸道反應上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。第23頁,共74頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林結構改造

在水楊酸結構中,羧酸基團是產生抗炎作用的重要基團,也是引起胃腸道刺激的主要官能團,降低羧酸的酸性,將它們制成鹽的形式/酰胺形式/酯形式第24頁,共74頁，2024年2月25日，星期天賴氨匹林（冰速辛）

※阿司匹林鋁解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但胃腸道刺激小。

※（卡巴匹林鈣）阿司匹林鈣脲1.成鹽第25頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※貝諾酯（撲炎痛）2.成酯第26頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※可泰爾（阿司匹林愈創(chuàng)木酯）第27頁,共74頁，2024年2月25日，星期天乙水楊胺(止痛靈)

解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強3.成酰胺第28頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（3）其它

氟苯栁

二氟尼栁第29頁,共74頁，2024年2月25日，星期天水楊酸類構效關系：第30頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2、苯胺類（退熱冰）類退熱冰※非那西丁※第31頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3、吡唑酮類5-吡唑酮3，5-吡唑二酮

第32頁,共74頁，2024年2月25日，星期天5-吡唑酮類安替比林毒性大,停用氨基比林※安乃近

腦清片：氨基比林+咖啡因安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥※為增大水溶性,在氨基比林分子中加入亞甲基磺酸鈉第33頁,共74頁，2024年2月25日，星期天目前“重磅炸彈”級超級鎮(zhèn)痛藥：西樂葆（塞來可昔布）。COX-2抑制劑第34頁,共74頁，2024年2月25日，星期天三、解熱鎮(zhèn)痛藥的合成※阿司匹林第35頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※撲熱息痛的合成[還原][重排]第36頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※貝諾酯（撲炎痛）

＋第37頁,共74頁，2024年2月25日，星期天一、分類酸性藥物：鎮(zhèn)痛解熱/抗風濕,適用范圍廣(1)3，5-吡唑烷二酮類

(3)鄰氨基苯甲酸類衍生物(4)芳基烷酸衍生物堿性藥物：鎮(zhèn)痛,適用范圍小炎痛喜康三、非甾體抗炎藥(2)吲哚乙酸類(5)其它類型第38頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3，5-吡唑二酮

㈠3，5-吡唑烷二酮類第39頁,共74頁，2024年2月25日，星期天保泰松具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，但其毒副作用較大。

第40頁,共74頁，2024年2月25日，星期天羥基保泰松（羥布宗）

為保泰松的代謝產物，也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用小。第41頁,共74頁，2024年2月25日，星期天磺砒酮消炎抗風濕作用比保泰松弱，但具有較強的排除尿酸作用，用于治療痛風及風濕性關節(jié)炎。γ-酮基保泰松既有消炎鎮(zhèn)痛作用，也具有較好的尿酸排泄作用。第42頁,共74頁，2024年2月25日，星期天烯醇式是3，5-吡唑烷二酮抗炎的必要結構，即4位必須有一個H原子。

第43頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（二）吲哚乙酸類1、藥物的發(fā)展5-羥色胺（5-HT）（炎癥致痛物質之一）

吲哚美辛（消炎痛）阿西美辛第44頁,共74頁，2024年2月25日，星期天舒林酸（前體藥物）無活性代謝物（有活性）（長效消炎鎮(zhèn)痛藥）

順式有效第45頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2、吲哚乙酸類構效關系第46頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（三）鄰氨基苯甲酸類(滅酸類）衍生物

甲芬那酸（甲滅酸）氯芬那酸（抗風濕靈）：我國研制氟芬那酸（氟滅酸）甲氯芬那酸（氯滅酸）甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎的二線藥物。第47頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（四）芳基烷酸衍生物芳基乙酸類Ar=芳基或雜環(huán)芳基芳基丙酸類第48頁,共74頁，2024年2月25日，星期天1、藥物發(fā)展4-異丁基苯乙酸

※布洛芬

第49頁,共74頁，2024年2月25日，星期天萘普生雙氯芬酸（雙氯滅痛）P474表19-1芳基丙酸類抗炎藥第50頁,共74頁，2024年2月25日，星期天※布洛芬（ibuprofen）較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應用十分普遍。主要用于風濕及類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎，神經炎、紅斑狼瘡、咽炎等。第51頁,共74頁，2024年2月25日，星期天乙酰氯Friedel-Crafts氯乙酸乙酯Darzen4-異丁基苯乙酮3-(4/-異丁基）-2,3-環(huán)氧丁酸乙酯2-(4/-異丁苯基）丙醛水解、脫羧重排第52頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

吡羅昔康（炎痛喜康）：長效抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用強。臨床用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎。主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應是胃腸道反應，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應用前景較好。（五）其它類第53頁,共74頁，2024年2月25日，星期天尼美舒利很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。芬布芬：是以前體藥物，具酮酸型結構，在體內代謝生產聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，后者也是環(huán)氧酶的抑制劑。長效消炎藥?？寡鬃饔媒橛谶胚崦佬梁桶⑺酒チ种g。副作用較小，尤其胃腸道反應小。萘丁美酮：療效與萘普生相同而胃腸道副反應小，是一長效藥物。替尼達普：是近年來新上市的非甾類抗炎藥，發(fā)展前景較好。酮咯酸：鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的800倍。抗炎活性高于萘普生。無中樞神經系統(tǒng)和成癮的毒性作用。可代替嗎啡類麻醉性鎮(zhèn)痛藥，可治療中度及劇烈疼痛。酮咯酸氨丁三醇(痛立克)。第54頁,共74頁，2024年2月25日，星期天抗痛風藥痛風是體內嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關節(jié)、結締組織及腎臟，引起粒細胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶痛風與遺傳因素有關，也與日常飲食環(huán)境有關，如植物蛋白攝入不足，海產品，動物蛋白攝入過多，啤酒過量等。第55頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（一）抗痛風發(fā)作藥：秋水仙堿、保泰松、吲哚美辛

痛風急性發(fā)作

（二）尿酸排泄劑：丙磺舒、黃吡酮、

Υ-酮基保泰松（三）尿酸合成阻斷劑：別嘌醇（痛風寧）治本

主要藥物治標，慢性痛風第56頁,共74頁，2024年2月25日，星期天別嘌醇使尿酸生成及排泄都減少。臨床用于痛風和痛風性腎病。第57頁,共74頁，2024年2月25日，星期天丙磺舒丙磺舒抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風。因無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風。治療初期，加重痛風，可多飲水并堿化尿液促進尿酸排泄。第58頁,共74頁，2024年2月25日，星期天秋水仙堿抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤，對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用。對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，對慢性痛風、一般性疼痛及其他類型關節(jié)炎無作用。第59頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、作用機制二、分類㈠嗎啡及其衍生物㈡合成鎮(zhèn)痛藥三、阿片受體與阿片樣物質

四、構效關系第60頁,共74頁，2024年2月25日，星期天一、作用機理神經中樞內的阿片受體；阿片受體至少包括μ、κ、δ三種亞型；強度μ>κ>δ嗎啡為μ受體選擇性激動劑；※阿片樣物質定義：阿片生物堿類及其合成代用品等中樞作用鎮(zhèn)痛藥總稱為阿片類藥物第61頁,共74頁，2024年2月25日，星期天二、分類

㈠、嗎啡及其衍生物阿片含嗎啡9~17%

可待因0.3~4%蒂巴因0.1~0.8%都屬于生物堿類第62頁,共74頁，2024年2月25日