白血病概述 2學(xué)時

白血病概述1、概念：白血病是起源于BM造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，是一組高度異質(zhì)性的惡性血液病，其特點是白血病細(xì)胞異常增生、分化停滯，并伴有凋亡減少。臨床上出現(xiàn)貧血、出血、發(fā)熱、骨痛及肝脾、淋巴結(jié)腫大。2、造血組織病理改變：

①白血病C發(fā)生質(zhì)和量的異常→BM正常造血功能受抑（貧血、出血、感染）且BM腔壓力增高（骨痛）。

②白血病C浸潤→BM-血液屏障破壞→不成熟C入血及臟器（肝、脾、淋巴結(jié)腫大）。3、發(fā)病情況：

我國發(fā)病率2.76/10萬人，是十大高發(fā)惡性腫瘤之一，兒童占第一位，成人居第七位。4、病因：

不完全清楚?？赡芘c放射線、化學(xué)、病毒、遺傳及免疫調(diào)節(jié)等因素有關(guān)。5、分類：分類、分型的目的是認(rèn)識白血病的性質(zhì)、擬定治療方案、預(yù)測治療效果。

①按病情分類：急性、慢性。②按細(xì)胞種類分類：粒、淋、單、紅、巨等。

③現(xiàn)臨床常采用將以上二者結(jié)合起來分為急粒、急淋、慢粒、慢淋等。6、臨床表現(xiàn)

貧血：蒼白、軟弱無力，呈進(jìn)行性發(fā)展；

出血：皮膚、黏膜出血常見；

發(fā)熱：主要與粒細(xì)胞減少有關(guān)

侵潤：淋巴結(jié)和肝脾腫大；骨骼和關(guān)節(jié)疼痛；皮膚和黏膜病變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等。急性白血病的分型細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞化學(xué)染色形態(tài)學(xué)分型（FAB分型）分化抗原免疫學(xué)分型染色體細(xì)胞遺傳學(xué)基因分子生物學(xué)血細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟演變規(guī)律示意圖

急性髓細(xì)胞白血病（AML）分八型：1）M0：急性髓細(xì)胞白血病微分化型2）M1：急性粒細(xì)胞白血病未成熟型3）M2：急性粒細(xì)胞白血病部分成熟型4）M3：急性早幼粒細(xì)胞白血病M4：急性粒－單核細(xì)胞白血病6）M5：急性單核細(xì)胞白血病7）M6：急性紅白血病8）M7：急性巨核細(xì)胞白血病

AML分型標(biāo)準(zhǔn)M1：急性粒細(xì)胞白血病未成熟型。原始粒細(xì)胞≥90%（NEC）。M2：急性粒細(xì)胞白血病部分成熟型。

M2a：原始粒細(xì)胞30%-89%（NEC）,早幼粒以下階段細(xì)胞>10%,單核細(xì)胞<20%。

M2b：亞急性粒細(xì)胞白血病，異常中幼粒細(xì)胞≥30%。M3：急性早幼粒細(xì)胞白血病。

M3a：異常早幼粒細(xì)胞≥30%，胞質(zhì)內(nèi)大量粗大的嗜天青顆粒及成束Auer小體。

M3b：細(xì)顆粒型。

M3v：變異型,胞質(zhì)內(nèi)缺少顆粒。M4：急性?！獑魏思?xì)胞白血病。

M4a：原早?！?0%(NEC),原幼單>20%M4b:原幼單≥30%(NEC),原早粒>20%M4c:原始C同時具有粒單兩系特征且≥30%(NEC)。

M4E0:除以上特征外,BM異常嗜酸C≥5%M5：急性單核細(xì)胞白血病。

M5a:未成熟型，原單≥80%(NEC)M5b:部分成熟型，原單<80%(NEC)M6：急性紅白血病，有核RBC≥50%且原始C≥30%(NEC)。M7：急性巨核細(xì)胞白血病，BM原巨核細(xì)胞≥30%。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）分三型，即：1）L1：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑<12um）為主2）L2：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑>12um）為主3）L3：原始和幼稚淋巴細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主，胞漿量較多，深藍(lán)色，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡。免疫學(xué)分型

白血病免疫分型是利用單克隆抗體（McAb）對骨髓或外周血中的白血病細(xì)胞進(jìn)行免疫標(biāo)記，檢測其細(xì)胞膜及細(xì)胞漿抗原，分析其表型，以了解被測白血病細(xì)胞所屬細(xì)胞系列及其分化程度，從而診斷白血病的類型的一種方法。原理

造血細(xì)胞分化抗原：造血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、不同階段及細(xì)胞活化過程中，存在于細(xì)胞表面和（或）細(xì)胞漿內(nèi)，隨著分化成熟過程不斷發(fā)生改變的細(xì)胞表面抗原。原理

造血細(xì)胞分化抗原出現(xiàn)、增多、減少或消失與造血細(xì)胞所屬系列和分化程度密切相關(guān)，因而可作為鑒別和區(qū)分造血細(xì)胞的標(biāo)記。細(xì)胞系列抗原的表達(dá)

---B細(xì)胞系抗原B細(xì)胞根據(jù)發(fā)育階段可分為：

B祖細(xì)胞TdT、CD34、HLA-DR

前B細(xì)胞（可再分為前前B、前B）TdT、CD34、CD10、CD19、CD24

未成熟B細(xì)胞CD19、CD24、CD20、CyCD22

成熟B細(xì)胞CD19、CD24、CD20、CyCD22

活化B細(xì)胞CD19、CD24、CD20、CyCD22

漿細(xì)胞CD38細(xì)胞系列抗原的表達(dá)

---T細(xì)胞系抗原T細(xì)胞發(fā)育的路徑為：骨髓（骨髓祖細(xì)胞→前胸腺細(xì)胞，亦稱T祖細(xì)胞）

--→胸腺（早→中→晚）

--→外周血（成熟）

T細(xì)胞系抗原

T細(xì)胞進(jìn)入胸腺后：（早）CD7+、CD2-、CD3-、CD4-、CD8-、TCR-

（中）CD7+、CD2+、CD3+、CD4-、CD8-、TCR-

（晚）CD7+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8+、TCR+，

CD7+CD2+CD3+CD4-CD8+TCR+CD7+CD2+CD3+CD4+CD8-TCR+

進(jìn)入血液及淋巴結(jié)

髓系抗原根據(jù)髓系抗原表達(dá)大致分為7類：

1．粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上都有較強(qiáng)表達(dá)的抗原：

CD13、CDw17、CD32、CD87、

CD88、CD89、CDw92、CD93、

CD156、CD157、CD163。

2．以粒細(xì)胞為主，也存在于單核細(xì)胞上的抗原：

CD15、CD65。

3.以單核細(xì)胞為主，也表達(dá)在粒細(xì)胞上的抗原：

CD14、CD33。髓系抗原3．基本只表達(dá)在單核細(xì)胞上的抗原：

CD16、CD64、CD68、CD91、CDw136、CD155?；局槐磉_(dá)在粒細(xì)胞上的抗原：CD16b、CD66。

4．造血干、祖細(xì)胞抗原：CD34、CD90。

5．其他髓系相關(guān)抗原：主要存在于其他系細(xì)胞上，髓系細(xì)胞上也有表達(dá)：CD4、CD7、CD9、CD10、

CD11b、CD11c、CD31、CD36、CD386．血小板相關(guān)抗原：CD36、CD41、CD42、CD61、CD62。

7..紅細(xì)胞抗原：CD36、GPABM胸腺PB及淋巴組織CD34TdTHLA-DRCD7CD5CD2CD3CD4/8T淋巴細(xì)胞分化階段與表型特征B淋巴系細(xì)胞分化成熟標(biāo)志CD34TdTHLA-DRCD19CD10CD22CD20IgCD5CD38BM淋巴組織/PBPB/BM單核C原/幼單粒/單祖C原始粒C早幼粒C中晚幼粒C成熟粒CPBBMPB粒單細(xì)胞分化階段與表型特征CD34HLA-DRCD33CD13CD11bCD15CD14免疫學(xué)分型：先分出B、T淋巴系及髓系

亞型CD19TdTHLA-DRCD10(CALLA)Cy

SmIgCD7CD2

FAB分型早前體B-ALL+++–––––L1L2普通型-ALL++++––––L1L2前B-ALL+++++–––L1B-ALL+–++/––/++––L3早前體T-ALL–+

––––+–L1L2T-ALL–+

––––++L1L2ALL免疫亞型免疫標(biāo)志M0M1M2M3M4M5M6M7HLA-DR+++-+++/_+/_CD34++__+++/_+/_CD33+++++++/_+CD13++/_++++_+CD14+_+/__++__CD15+_++/_+++/__血型GPrA______+_CD41_______+CD42_______+CD61_______+MPO+++++++/__AML免疫分型

※對免疫分型的有關(guān)解釋1、由免疫分型判斷AL預(yù)后：其價值A(chǔ)LL>AML

ALL預(yù)后：①兒童CALL>Pre-B-ALL>T-ALL>B-ALL②成人T-ALL>CALL>Pre-B-ALL>B-ALL③凡表達(dá)CD10的ALL預(yù)后好。

AML預(yù)后：

①CD13、CD15、CD33與分化程度較高的M2b、M3、M5b相關(guān)。②分化程度較低的M1、M2、M5a常表達(dá)CD34。

2、免疫分型與FAB亞型之間的相關(guān)性：AML>ALL

①CD13、CD33與M1、M2、M3相關(guān)。②CD14、CD15與M4、M5相關(guān)等。

③B-ALL與L3型相關(guān)。④C-ALL、前B-ALL、早前B-ALL與L1、L2相關(guān)白血病免疫分型的意義：

1有助于白血病亞型的診斷，特別對用形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)染色不能肯定細(xì)胞來源時及雜合性白血?。?/p>

2指導(dǎo)臨床治療；

3有助于判斷白血病的預(yù)后；

4可進(jìn)行疾病的監(jiān)測如ＭＲＤ檢測。細(xì)胞遺傳學(xué)分型

AL核型異常檢出率達(dá)90%以上

核型異常包括平衡型畸變：占60%，染色體t、inv、del等，產(chǎn)生融合基因。不平衡畸變：占40%，表現(xiàn)為染色體增加或缺失。AML多見+8、+21、-5、-7。ALL多為超二倍體、亞二倍體等。表3核型命名常用的縮寫符號

AML遺傳學(xué)分型ALL分型意義1、克隆性染色體異常的檢出有助于急性白血病的診斷和分型2、染色體異?？勺鳛楸O(jiān)測病情緩解或復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，最初核型異常完全消失提示病情緩解，而重新出現(xiàn)則預(yù)示復(fù)發(fā)。3、性染色體標(biāo)志可用來驗證異基因骨髓移植成功與否或確定白血病的復(fù)發(fā)及其來源。

意義4、染色體是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，有助于估計患者的預(yù)后和預(yù)測對治療的反應(yīng)，從而指導(dǎo)治療。5、染色體易位也為分子學(xué)研究提供重要線索，促進(jìn)白血病發(fā)病機(jī)制的研究。注：遺傳學(xué)分型是以上兩種分型的補(bǔ)充。與AL的緩解率、緩解期長短、存活期等預(yù)后有密切關(guān)系。

①預(yù)后較好的AML為：t（8；21）、t（15；17）、inv（16）。②預(yù)后較差的AML為：t（8；14）、t（9；22）、t（6；9）、-5q、-7q、11q23③伴t（1；19）的兒童型ALL預(yù)后較差。④伴t（1；22）兒童型AML預(yù)后很差。4、分子生物學(xué)分型：能早期、敏感、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠的反映AL細(xì)胞的分化狀態(tài)。

FAB免疫表型核型融合基因L1L2T-ALLt(11;14)(p15;q11)TTG1-TCR

t(1;14)(p34;q11)TAL1-TCR

t(8;14)(q24;q11)MYC-TCR

L1L2早前B-ALLt(4;14)(q21;q23)MLL-AF4t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLL1L2CALLt(9;22)(q34;q11)BCR-ABLL1前B-ALLt(9;22)(q34;q11)BCR-ABLt(1;19)(q23;p13)E2A-PBX1t(12;21)(p13;q22)TEL-AML1t(11;19)(q23;p13)MLL-ENLL3B-ALLt(8;14)(q24;q23)MYC-IgHt(8;22)(q24;q11)MYC-Igt(2;8)(p11;p12)MYC-Ig

ALL常見染色體移位及融合基因FAB核型融合基因M1t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLM2at(9;22)(q34;q11)BCR-ABLt(6;9)(p23;q34)DEK-CANM2bt(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM3t(15;17)(q22;q12)

PML-RAR

t(11;17)(q22;q21)PLZF-RAR

M4EOinv/del(16)(q32)

CBF-MYH11M4t(6;9)(q23;q34)DEK-CANM5t(11;19)(q23;p13)MLL-ENLM5at(9;11)(p21-22;q23)MLL-AF9t/del(11)(q23)MLL(HRX)AML常見染色體移位及融合基因注：

TLC系：TCR基因重排，出現(xiàn)在CD2之前。

BLC系：IgH或L基因重排，出現(xiàn)在CD19之前。髓系：MPO基因表達(dá)在CD13和anti-MPO之前。

注：ALL常見染色體移位及融合基因：

①t（9；22）與BCR-ABL。

②t（1；19）與E2A-PBX。

AML常見染色體移位及融合基因：

①t（8；21）（q22；q22）及AML1-ETO見于90%的AML-M2b。②t（15；17）（q12；q22）與PML-RAR見于90%的AML-M3。

③11q23與MLL類基因在ALL和AML-M4、M5均可發(fā)生。④inv（16）與CBF

-MYHⅡ見于M4EO1.血或骨髓原始粒（或單核）細(xì)胞≥20%，可診斷AML。

2.當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常時，即使原始細(xì)胞<20％，也應(yīng)診斷AML。

WHO分類－－AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：3.伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS，分別單獨(dú)劃分為獨(dú)立亞類。WHO分類

——AML亞型WHO將AML分為4個亞型：①具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML；②具有多系病態(tài)造血的AML；③治療相關(guān)的AML和MDS；④不另做分類的AML伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AMLAML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型AML伴有11q23(MLL)異常 伴有多系發(fā)育異常AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%治療相關(guān)性AML和MDS

烷化劑相關(guān)型

拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型）

其他不另作分類的AML

微分化AML(M0)

無成熟跡象AML(M1)

有成熟跡象AML(M2)

急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)

急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)

急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血病）(M6a/M6b)

急性巨核細(xì)胞白血病(M7)

急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)

急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化

粒細(xì)胞肉瘤

非單一系別急性白血病WHOALL分型B細(xì)胞腫瘤

前體B細(xì)胞腫瘤前體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病)

成熟(外周)B細(xì)胞腫瘤

B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴細(xì)胞)

毛細(xì)胞白血病

漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,MALT型結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(+/-單核細(xì)胞樣B細(xì)胞)

濾泡性淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤/Burkitt細(xì)胞白血病

T和NK細(xì)胞腫瘤

前體T細(xì)胞腫瘤前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病(前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病)

成熟(外周)T細(xì)胞腫瘤