中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求

中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求為規(guī)范中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)研究，體現(xiàn)中藥配方顆粒質(zhì)量控制的特點，制定本技術(shù)要求。中藥配方顆粒的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)與省級藥品監(jiān)督管理部門制定的標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)當(dāng)符合本技術(shù)要求的規(guī)定，國家藥監(jiān)局另有規(guī)定的，從其規(guī)定。一、基本要求中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)臨床處方調(diào)配后，供患者沖服使用。（一）具備湯劑的基本屬性中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒加熱提取，采用以物理方法進(jìn)行固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)。（二）符合顆粒劑通則有關(guān)要求除另有規(guī)定外，中藥配方顆粒應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則顆粒劑項下的有關(guān)規(guī)定。根據(jù)各品種的性質(zhì)，可使用顆粒成型必要的輔料，輔料用量以最少化為原則。除另有規(guī)定外，輔料與中間體（浸膏或干膏粉，以干燥品計）之比一般不超過1:1。（三）符合品種適用性原則對于部分自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種，原則上不應(yīng)制備成中藥配方顆粒。二、研究用樣品及對照物質(zhì)的要求（一）研究用樣品研究用樣品應(yīng)具有代表性，所用中藥材產(chǎn)地應(yīng)覆蓋品種生產(chǎn)擬采用中藥材的道地產(chǎn)地或主產(chǎn)區(qū)，每個中藥材產(chǎn)地的樣品不少于3批，并對樣品批次數(shù)量從產(chǎn)地環(huán)境條件、質(zhì)量水平等方面的代表性進(jìn)行合理評價，至少應(yīng)收集15批以上中藥材樣品，經(jīng)相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員鑒定合格后，制成中藥飲片和“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”。其中至少有3批應(yīng)達(dá)到商業(yè)規(guī)模的量，以滿足備案用樣品的要求。樣品保存應(yīng)符合各品種項下的貯藏要求。所有樣品均應(yīng)按要求留樣。（二）對照物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)使用國家法定部門認(rèn)可的對照物質(zhì)（包括對照品、對照提取物和對照藥材）。若使用的對照物質(zhì)是自行研制的，應(yīng)按照相關(guān)要求報送相應(yīng)的對照物質(zhì)研究資料和對照物質(zhì)實物樣品。三、原輔料要求（一）中藥材供中藥飲片生產(chǎn)用中藥材應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》或其他的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)規(guī)定。應(yīng)固定基原、采收時間、產(chǎn)地加工方法、藥用部位等并說明選擇依據(jù)。（二）中藥飲片.供中藥配方顆粒生產(chǎn)用中藥飲片應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》中中藥飲片相關(guān)要求及炮制通則的規(guī)定。企業(yè)應(yīng)結(jié)合中藥材實際質(zhì)量情況和工藝控制水平制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵控制指標(biāo)，并提供3批檢驗報告書。.應(yīng)明確中藥飲片炮制方法及條件，明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模、收率及輔料、包材、包裝、貯藏條件等，說明相應(yīng)的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法。（三）提取用溶媒中藥配方顆粒提取用溶媒為制藥用水，不得使用酸堿、有機溶媒。（四）藥用輔料供中藥配方顆粒生產(chǎn)用輔料應(yīng)符合藥用要求，并提供相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書及選用依據(jù)。（五）直接接觸藥品的包裝材料和容器直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合藥用要求，并提供相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書及選用依據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相容性研究。四、標(biāo)準(zhǔn)湯劑要求中藥飲片是中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的重要藥用物質(zhì)，其安全性、有效性已得到廣泛認(rèn)可，其習(xí)用方式以湯劑為主。單味中藥配方顆粒是單味中藥飲片的水提物，為使中藥配方顆粒能夠承載中藥飲片的安全性、有效性，需要以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為橋接，該標(biāo)準(zhǔn)湯劑為衡量單味中藥配方顆粒是否與其相對應(yīng)的單味中藥飲片臨床湯劑基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)湯劑中的“標(biāo)準(zhǔn)”主要涵蓋了投料中藥飲片的道地性、提取工藝的統(tǒng)一性及質(zhì)量控制的嚴(yán)謹(jǐn)性。研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑，需由不少于15批有代表性的原料，遵循中醫(yī)藥理論，分別按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮，固液分離，經(jīng)適當(dāng)濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得后，測定其出膏率、有效（或指標(biāo)）成份的含量及轉(zhuǎn)移率等，計算相關(guān)均值，并規(guī)定其變異可接受的范圍。中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對比。（一）研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑用原料供研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑的原料包括中藥材及其中藥飲片，除應(yīng)符合上述“研究用樣品”的要求和“原輔料要求”外，其中藥飲片規(guī)格應(yīng)與《中國藥典》一致。（二）研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑用湯劑的制備由單味中藥飲片制備其湯劑，包括煎煮、固液分離、濃縮和干燥等步驟，應(yīng)固定方法、設(shè)備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程。1.煎煮在充分研究古今文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，考慮中藥藥性、藥用部位、質(zhì)地等因素，并參照原衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局《醫(yī)療機構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》（國中醫(yī)藥發(fā)〔2009〕3號），固定前處理方法、煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時間等相關(guān)參數(shù)進(jìn)行煎煮。煎煮用設(shè)備不做統(tǒng)一規(guī)定（但不得使用連續(xù)回流提取設(shè)備），實驗報告和申報資料中應(yīng)注明設(shè)備名稱及型號。建議每煎使用中藥飲片量一般不少于100克，花、葉類等中藥飲片可酌減。（1）前處理：待煎中藥飲片應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)格的相關(guān)要求，還應(yīng)參考傳統(tǒng)經(jīng)驗對中藥飲片進(jìn)行必要的處理。例如，視中藥飲片質(zhì)地按中藥調(diào)劑“逢殼必?fù)v，逢籽必破”等要求對中藥飲片進(jìn)行搗碎或破殼的處理，其中破殼率應(yīng)不低于90%。（2）浸泡：待煎中藥飲片應(yīng)當(dāng)先行浸泡，浸泡時間應(yīng)根據(jù)中藥飲片的質(zhì)地確定，一般不少于30分鐘。（3）煎煮次數(shù)：每劑藥一般煎煮兩次。（4）加水量：由于中藥飲片的質(zhì)地和吸水率相差較大，應(yīng)根據(jù)不同的中藥飲片確定加水量。加水量一般以浸過藥面2厘米—5厘米為宜，花、草類中藥飲片或煎煮時間較長的中藥飲片可酌量加水。（5）煎煮時間：煎煮時間應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥性及功能主治確定。一般煮沸后再煎煮30分鐘；解表類、清熱類、芳香類藥物不宜久煎，煮沸后再煎煮20分鐘為宜；質(zhì)地較硬的中藥飲片可適當(dāng)延長煎煮時間；滋補類中藥飲片先用武火煮沸后，改用文火慢煎約60分鐘。第二煎時間可適當(dāng)縮短。中藥飲片藥性、功效、質(zhì)地及吸水性差異較大，當(dāng)上述參數(shù)無法滿足《醫(yī)療機構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》的要求時，應(yīng)酌情加減，并提供數(shù)據(jù)參數(shù)。.固液分離（1）分離：應(yīng)趁熱進(jìn)行固液分離，濾材目數(shù)應(yīng)在100目以上，要固定方法、設(shè)備、耗材和條件。（2）混合：將兩煎藥液混合，備用。.濃縮和干燥上述煎煮混合液，一般經(jīng)濃縮制成規(guī)定量的浸膏或經(jīng)適宜的干燥方法制成干燥品。濃縮可采用減壓濃縮方法進(jìn)行低溫濃縮，溫度一般不超過65℃。干燥采用冷凍干燥或適宜的方法干燥，以保證其質(zhì)量的穩(wěn)定和易于溶解及免加輔料。（三）標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征與應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征，需用至少以下3個參數(shù)。.出膏率：以干膏粉計算浸膏得率及標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）。均值加減3倍SD（或均值的70%—130%）為出膏率的允許范圍。.有效（或指標(biāo)）成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率：制定有效（或指標(biāo)）成份的含量測定方法，測得各批次標(biāo)準(zhǔn)湯劑中有效（或指標(biāo)）成份的含量，計算轉(zhuǎn)移率和標(biāo)準(zhǔn)偏差。轉(zhuǎn)移率可接受的范圍為均值加減3倍SD（或均值的70%—130%）,根據(jù)含量測定得到的有效（或指標(biāo)）成份的含量，確定含量限度及范圍。對于中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定有揮發(fā)油含量測定項目的以及中醫(yī)臨床處方規(guī)定“后下”的含揮發(fā)油成份的中藥飲片，其煎煮液應(yīng)采用適宜的揮發(fā)油含量測定方法測定煎煮液中揮發(fā)油含量。.特征圖譜：建議采用液相或氣相色譜法，比較主要成份色譜峰的個數(shù)，規(guī)定其相對保留時間等，并標(biāo)注供試品樣品濃度（每毫升相當(dāng)于多少克中藥飲片）。用相似度評價軟件生成標(biāo)準(zhǔn)湯劑對照特征圖譜。鼓勵采用指紋圖譜表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑，有關(guān)特征圖譜/指紋圖譜方法建立的要求另行規(guī)定。中藥配方顆粒所有藥學(xué)研究，包括工藝參數(shù)確定、質(zhì)控方法和指標(biāo)選擇、限度制定等，均應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑的上述三個參數(shù)（不少于）為依據(jù)進(jìn)行對比研究。五、生產(chǎn)工藝要求（一）生產(chǎn)工藝研究.工藝合理的評價指標(biāo)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝研究應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為對照，以出膏率、主要成份含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜或特征圖譜的一致性為考察指標(biāo)，對原料、中間體及成品制備過程中的量質(zhì)傳遞和物料平衡進(jìn)行全面研究，確定各項工藝參數(shù)。.提取參照標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備工藝放大至商業(yè)規(guī)模。應(yīng)對影響質(zhì)量的主要工藝參數(shù)進(jìn)行研究與評價。明確提取用中藥飲片切制（破碎）規(guī)格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數(shù)等主要參數(shù)。對于中藥飲片含揮發(fā)油且其傳統(tǒng)煎煮需后下的，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時可先行提取揮發(fā)油，然后按“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”中揮發(fā)油含量轉(zhuǎn)移率范圍，計算出揮發(fā)油加入量，按比例重新加入。.固液分離對所選用固液分離方法、設(shè)備參數(shù)進(jìn)行考察，確定技術(shù)參數(shù)。.濃縮對所選用濃縮方法、溫度、真空度等進(jìn)行考察，明確對考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。.干燥對所選用干燥方法、設(shè)備及其工藝參數(shù)進(jìn)行考察，明確對考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。若干燥過程中需要使用輔料，應(yīng)對輔料的種類及用量進(jìn)行考察，確定輔料品種及最小用量。.成型應(yīng)進(jìn)行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類和用量、制粒方法、干燥方法、設(shè)備及其技術(shù)參數(shù)、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類、用量和各項工藝參數(shù)以及直接接觸藥品的包裝材料。制劑處方可適當(dāng)加入輔料進(jìn)行調(diào)整，以保證建立統(tǒng)一固定的顆粒與中藥飲片折算關(guān)系，方便臨床調(diào)劑，并考慮輔料使用量最少化，除另有規(guī)定外，輔料與中間體之比一般不超過1:1。.生產(chǎn)工藝的確立根據(jù)提取、固液分離、濃縮、干燥和成型工藝研究結(jié)果，建立中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝，明確各項工藝參數(shù)，制定放大生產(chǎn)方案。（二）生產(chǎn)試驗與過程控制根據(jù)放大生產(chǎn)方案，進(jìn)行3批以上中藥配方顆粒生產(chǎn)試驗，根據(jù)商業(yè)規(guī)模試驗或驗證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗批次數(shù)據(jù)綜合評價，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。（三）中間體要求在制備中藥配方顆粒過程中，符合要求的中藥材制成中藥飲片后，根據(jù)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝要求，應(yīng)在工藝規(guī)程中建立投料方案。可制定混批調(diào)配等處理方法，以解決原料質(zhì)量波動問題；然后按照規(guī)定的工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到中間體，并制定適宜的生產(chǎn)工藝規(guī)程。應(yīng)制定中間體標(biāo)準(zhǔn)，并須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對比。以表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑的參數(shù)作為商業(yè)規(guī)模中間體的各項指標(biāo)理論值，通過生產(chǎn)放大后，確定生產(chǎn)的實際工藝參數(shù)，制定中間體出膏率、含量上下限范圍、特征圖譜或指紋圖譜。（四）量質(zhì)傳遞要求通過中藥材質(zhì)量考察、中藥飲片炮制、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、制備工藝等項研究，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性。以出膏率、含量及含量轉(zhuǎn)移率、特征圖譜或指紋圖譜、浸出物等的值為表征，詳細(xì)說明生產(chǎn)全過程的量質(zhì)傳遞情況，設(shè)定可接受的變異范圍及理由，從原料到中間體到成品生產(chǎn)全過程的量質(zhì)傳遞應(yīng)具相關(guān)性、可行性和合理性。（五）清潔工藝應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求進(jìn)行清潔。六、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求為了有效控制中藥配方顆粒生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)分別建立中藥材、中藥飲片、中間體和成品的標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)全過程質(zhì)量控制。標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。根據(jù)中藥配方顆粒的特點，加強專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制。應(yīng)建立與藥效相關(guān)的活性成份或指標(biāo)成份的含量測定項，并采用特征圖譜或指紋圖譜等方法進(jìn)行整體質(zhì)量評價，必要時可建立生物活性測定方法。標(biāo)準(zhǔn)研究中，應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、成品與“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的比對研究，以明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并說明生產(chǎn)全過程量質(zhì)傳遞和各項指標(biāo)設(shè)定的合理性。中藥材、中藥飲片的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》中相關(guān)技術(shù)要求制定，其中薄層色譜鑒別、含量測定、特征圖譜或指紋圖譜等項目設(shè)置應(yīng)與中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性。對于來源復(fù)雜的原料藥材，必要時采用DNA分子鑒別技術(shù)進(jìn)行物種真?zhèn)舞b別。中間體標(biāo)準(zhǔn)參照中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)制定。中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、特征圖譜或指紋圖譜、含量測定、規(guī)格、貯藏等。應(yīng)提供相應(yīng)的中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)與起草說明。標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)按“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文各論編寫細(xì)則”的要求編寫；標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)按“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫細(xì)則”的要求編寫。（一）名稱包括中文名和漢語拼音。命名以中藥飲片名加“配方顆?！睒?gòu)成，中藥飲片名稱按照《中國藥典》命名。對于不同基原品種、或臨床習(xí)用需區(qū)分特定產(chǎn)地的品種，在XXX配方顆粒名稱中加括號標(biāo)注其植物的中文名，如“黃芪（蒙古黃芪）配方顆?！被颉包S芪（膜莢黃芪）配方顆粒”；“黨參（潞黨參）配方顆粒”。（二）來源本品為XXX經(jīng)炮制并按標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要質(zhì)量指標(biāo)加工制成的配方顆粒。例如，“本品為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根經(jīng)炮制并按標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要質(zhì)量指標(biāo)加工制成的配方顆?！?。來源如為多基原中藥材，應(yīng)固定一個基原，不同基原的中藥材不可相互混用。（三）制法根據(jù)“生產(chǎn)工藝要求”項下記載的制備工藝進(jìn)行簡要描述，包括投料量、制備過程、主要參數(shù)、出膏率范圍、輔料及其用量范圍、制成量等。（四）性狀包括顏色、形態(tài)、氣味等特征。（五）鑒別根據(jù)中藥配方顆粒各品種及其原料的性質(zhì)可采用理化鑒別、色譜鑒別等方法，建立的方法應(yīng)符合重現(xiàn)性、專屬性和耐用性的驗證要求。理化鑒別應(yīng)根據(jù)所含成份的化學(xué)性質(zhì)選擇適宜的專屬性方法。色譜鑒別，包括薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法，具有直觀、承載信息量大、專屬性強等特點，可作為中藥配方顆粒鑒別的主要方法。（六）檢查中藥配方顆粒應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》制劑通則顆粒劑項下的有關(guān)規(guī)定，另應(yīng)根據(jù)原料中可能存在的有毒有害物質(zhì)、生產(chǎn)過程中可能造成的污染、劑型要求、貯藏條件等建立檢查項目。檢查項目應(yīng)能真實反映中藥配方顆粒質(zhì)量，并保證安全與有效。所有中藥配方顆粒都應(yīng)進(jìn)行有毒有害物質(zhì)的檢查研究。以栽培中藥材為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，農(nóng)藥殘留檢查可根據(jù)可能使用農(nóng)藥的種類進(jìn)行研究；以易于霉變的中藥材（如種子類、果實類中藥材等）為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，應(yīng)進(jìn)行真菌毒素的檢查研究。根據(jù)研究結(jié)果制訂合理限度，列入標(biāo)準(zhǔn)正文。（七）浸出物應(yīng)根據(jù)該品種所含主要成份類別，選擇適宜的溶劑進(jìn)行測定，根據(jù)測定結(jié)果制定合理限度。由于中藥配方顆粒均以水為溶劑進(jìn)行提取，同時其輔料多為水溶性輔料，因此，浸出物檢查所用的溶劑一般選擇乙醇或適宜的溶劑，并考察輔料的影響。（八）特征圖譜或指紋圖譜由于中藥配方顆粒已經(jīng)不具備中藥飲片性狀鑒別的特征，應(yīng)建立以對照藥材為隨行對照的特征圖譜或指紋圖譜。特征圖譜可采用色譜峰保留時間、峰面積比值等進(jìn)行結(jié)果評價。指紋圖譜可采用中藥指紋圖譜相似度評價軟件對供試品圖譜的整體信息（包括其色譜峰的峰數(shù)、峰位及峰高或峰面積的比值等）進(jìn)行分析，得到相似度值進(jìn)行結(jié)果評價。主要成份在特征或指紋圖譜中應(yīng)盡可能得到指認(rèn)。應(yīng)重點考察主要工藝過程中圖譜的變化。在對中藥材產(chǎn)地、采收期、基原調(diào)查基礎(chǔ)上建立作為初始原料的中藥材特征圖譜或指紋圖譜。中藥材、中藥飲片、中間體、中藥配方顆粒特征圖譜或指紋圖譜應(yīng)具相關(guān)性，并具有明確的量質(zhì)傳遞規(guī)律。中藥配方顆粒特征圖譜或指紋圖譜的測定一般采用色譜法，如采用高效液相色譜法，根據(jù)中藥配方顆粒品種多批次、檢驗量大的特點，亦可考慮采用超高效液相色譜法。（九）含量測定應(yīng)選擇與功能主治及活性相關(guān)的專屬性成份作為含量測定的指標(biāo)，并盡可能建立多成份含量測定方法。應(yīng)選擇樣品中原型成份作為測定指標(biāo)，避免選擇水解、降解等產(chǎn)物或無專屬性的指標(biāo)成份及微量成份作為指標(biāo)。對于被測成份含量低于0.01%者，可增加有效組分的含量測定，如總黃酮、總生物堿、總皂苷等。中藥配方顆粒含量測定應(yīng)選擇具有專屬性的方法，否則應(yīng)采用其他方法進(jìn)行補充，以達(dá)到整體的專屬性。選用的分析方法必須按照現(xiàn)行版《中國藥典》“分析方法驗證指導(dǎo)原則”的要求進(jìn)行驗證。應(yīng)根據(jù)實驗數(shù)據(jù)制定限度范圍，一般規(guī)定上下限，以“本品每1g含XXX應(yīng)為XXXmg—XXXmg”表示。由于中藥配方顆粒的品種多、批次多、檢驗數(shù)據(jù)量大，在選擇測定方法時，可考慮采用超高效液相色譜方法。高效液相色譜方法與超高效液相色譜方法轉(zhuǎn)換應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗證。包括分離度、峰純度和重現(xiàn)性。如果轉(zhuǎn)換前后待測成份色譜峰順序及個數(shù)不一致、檢測結(jié)果明顯不一致，或涉及不合格情況，應(yīng)放棄方法轉(zhuǎn)換。選擇超高效液相色譜方法時，標(biāo)準(zhǔn)正文項下可規(guī)定色譜柱規(guī)格，但色譜柱品牌和生產(chǎn)廠家一般不作規(guī)定。（十）規(guī)格根據(jù)制法項下投料量和制成量計算規(guī)格，以“每1g配方顆粒相當(dāng)于飲片**g，來表示。如規(guī)格不是整數(shù)，一般保留不多于兩位的小數(shù)。七、穩(wěn)定性試驗要求中藥配方顆粒的穩(wěn)定性試驗應(yīng)按照國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。其中，長期穩(wěn)定性試驗一般考察12個月—24個月，根據(jù)考察結(jié)果確定中藥配方顆粒的保質(zhì)期（不列入標(biāo)準(zhǔn)）。申報國家標(biāo)準(zhǔn)時可提供6個月的室溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。八、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核技術(shù)要求為保證中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法的科學(xué)性、重現(xiàn)性和可行性，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的試驗工作，特制定本技術(shù)要求。中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核為驗證性檢驗復(fù)核，具體要求如下：（一）實驗室條件的要求.從事中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗的實驗室，應(yīng)通過省級相關(guān)部門的資質(zhì)認(rèn)定或國家實驗室認(rèn)可。.具有完善的中藥檢驗儀器設(shè)備和必要的設(shè)施，符合藥品檢驗的質(zhì)量保證體系和技術(shù)要求。.曾經(jīng)承擔(dān)過藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核等相關(guān)工作。（二）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核人員要求.承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的檢驗機構(gòu)應(yīng)指定標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核負(fù)責(zé)人專門負(fù)責(zé)復(fù)核工作，應(yīng)對復(fù)核實驗過程進(jìn)行監(jiān)督，及時處理和解決實驗中出現(xiàn)的問題，并對實驗結(jié)果進(jìn)行審查和負(fù)責(zé)。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核負(fù)責(zé)人應(yīng)具有高級技術(shù)職稱，具有較豐富的藥品標(biāo)準(zhǔn)研究和起草經(jīng)驗，能指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核承擔(dān)人員進(jìn)行實驗復(fù)核。.標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核承擔(dān)人員應(yīng)具有中級以上（包括中級）技術(shù)職稱，具有一定的藥品標(biāo)準(zhǔn)起草、復(fù)核經(jīng)驗。（三）復(fù)核資料、樣品、對照物質(zhì)要求.實驗復(fù)核負(fù)責(zé)人和承擔(dān)人員應(yīng)首先審閱起草單位提供的技術(shù)資料（請復(fù)核公文、中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)草案、起草說明、復(fù)核用樣品檢驗報告書、復(fù)核用樣品、復(fù)核用對照物質(zhì)等），確認(rèn)上述資料完整并基本符合起草技術(shù)要求后，安排實驗復(fù)核工作。否則，應(yīng)向起草單位提出補充資料或退回的要求。.復(fù)核用樣品，應(yīng)為商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的3個批號樣品，樣品量應(yīng)為一次檢驗用量的3倍。.復(fù)核用對照物質(zhì)，由起草單位提供給復(fù)核單位，如為新增對照物質(zhì)，應(yīng)提供新增對照物質(zhì)相應(yīng)的技術(shù)資料。（四）復(fù)核試驗技術(shù)要求承擔(dān)復(fù)核任務(wù)的實驗室應(yīng)按照下述要求對起草單位寄送的樣品及資料進(jìn)行復(fù)核檢驗，當(dāng)復(fù)核結(jié)果無法重現(xiàn)時，實驗室應(yīng)另指派一名經(jīng)驗豐富的檢驗人員進(jìn)行復(fù)試。.性狀考察標(biāo)準(zhǔn)草案中描述的性狀是否與樣品符合。性狀中的顏色描述是否規(guī)定了一定的幅度范圍。氣、味規(guī)定是否合適。.鑒別考察設(shè)立的鑒別項目是否具有專屬性和良好的重現(xiàn)性。薄層色譜鑒別，應(yīng)考察供試品取樣量、制備方法是否合理，對照品配制溶劑、濃度是否適宜；對照藥材用量、制備方法是否合理；固定相、展開劑、點樣量、顯色條件和檢視方法是否適宜；色譜分離是否良好，斑點是否清晰，供試品和對照物質(zhì)的色譜特征是否一致，方法是否具有專屬性（必要時，采用陰性對照進(jìn)行驗證）。.特征圖譜應(yīng)考察色譜條件是否合適，色譜峰分離是否良好，相對保留時間是否穩(wěn)定，重現(xiàn)性是否良好，方法是否可行。.檢查有特殊限量規(guī)定和通則外檢查項目的按標(biāo)準(zhǔn)草案方法進(jìn)行試驗，考察可行性和限度的合理性。其余按現(xiàn)行版中國藥典四部通則規(guī)定的方法實驗復(fù)核，復(fù)核結(jié)果應(yīng)在限度范圍內(nèi)。.浸出物測定考察供試品取樣量、溶劑及使用量等是否適宜；限度值是否合理。復(fù)核測定兩份結(jié)果的相對平均偏差不得大于2%（測量值減平均值的絕對值除以平均值乘以100%或兩數(shù)之差的絕對值除以兩數(shù)之和乘以100%）。與起草單位數(shù)據(jù)的相對平均偏差不得大于10%。.含量測定應(yīng)對含量測定方法的專屬性、重現(xiàn)性、可行性進(jìn)行驗證復(fù)核。復(fù)核測定平行兩份結(jié)果的相對平均偏差不得大于3%（薄層色譜掃描法等誤差相對較大的方法可適當(dāng)放寬至5%）。與起草單位數(shù)據(jù)的相對平均偏差不得大于10%。當(dāng)含量測定方法與原料藥材國家標(biāo)準(zhǔn)收載的方法不同時，復(fù)核過程中應(yīng)對方法專屬性、準(zhǔn)確度、重復(fù)