生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則前言本指導(dǎo)原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進(jìn)行的任何變動。包含從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包含原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或者重新申請生產(chǎn)文號的不包含在此范圍之內(nèi)。本指導(dǎo)原則首先以國家頒布的有關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國家的有關(guān)要求，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。一、原則

（一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性與有效性為基本出發(fā)點，在提高或者至少不改變最初國家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性與有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行有關(guān)改進(jìn)。

（二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向SFDA提出申請，并遞交有關(guān)方案與資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進(jìn)行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的有關(guān)材料。二、概述

（一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，通常分為下列3種情況。

1、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進(jìn)行申報為I類，請參考《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補(bǔ)充申請注冊事項及申報資料要求；

2、變更可能對產(chǎn)品的安全與有效性有影響的為II類，需報SFDA審批；

3、通常不影響產(chǎn)品安全性與有效性的為III類，需報SFDA備案。詳見下表。生產(chǎn)變更分類表生產(chǎn)變更內(nèi)容類型一、要緊原輔材料原料或者起始原材料I培養(yǎng)基或者其要緊成份II關(guān)鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶等II二、菌毒種庫及細(xì)胞庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III三、生產(chǎn)工藝減少或者增加工藝步驟II病毒滅活方法變更I培養(yǎng)時間變更II分離、純化方法變更II參數(shù)變更II緩沖液III生產(chǎn)規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦型劑II穩(wěn)固劑II稀釋劑（新稀釋劑除外）III五、成品檢定方法I質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I六、要緊生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)）I通常生產(chǎn)設(shè)備II（二）生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的技術(shù)評價，并應(yīng)進(jìn)行驗證。

1．原材料或者起始原材料

*變更理由說明；

*變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)；

*變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報告；

*至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂；

*生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)固性的數(shù)據(jù)。2．培養(yǎng)基要緊成份

*變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢定報告；

*培養(yǎng)基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)與驗證資料；

*非BSE牛源地的證明材料。3．菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫

*種子庫制備、分析、檢定資料；

*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測；

*應(yīng)進(jìn)行必要的安全、有效性研究，包含臨床試驗。4．生產(chǎn)工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或者由精制改為柱層析

*變更原因說明；

*工藝驗證資料；

*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測；

*兩種工藝條件下產(chǎn)品要緊有效成分生物有效性與質(zhì)量的比較及穩(wěn)固性研究；

*應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的安全、有效性研究，必要時進(jìn)行臨床試驗。5．病毒滅活方法變更

*變更原因說明；

*病毒滅活驗證資料；

*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測；

*根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。6．培養(yǎng)時間改變

*變更原因說明；

*培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料；

*變更前、后要緊有效成分生物學(xué)變化的研究；

*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)固性研究資料；

*根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。7．分離、純化方法的變更

*變更說明；

*驗證資料；

*變更前、后要緊有效成分生物學(xué)變化的研究；

*變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)固性研究資料；

*應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。8．緩沖液、參數(shù)改變；

*變更原因及變更前后緩沖液構(gòu)成對比；

*變更前后要緊有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料；

*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測及穩(wěn)固性研究資料；

*應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模）

*關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗證資料；

*兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包含生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測的對比數(shù)據(jù)；

*新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)固性研究；

*根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。10．要緊生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)）

*變更原因說明；

*變更后的設(shè)備與工藝驗證資料；

*變更前、后要緊技術(shù)參數(shù)的對比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測；

*變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料；

*必要時進(jìn)行穩(wěn)固性研究；11．防腐劑、佐劑、輔料；