臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

需做耐受性試驗(yàn)的藥物類別化學(xué)藥注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥注冊分類1-7的新藥國內(nèi)外均未上市經(jīng)提取工藝含毒性藥味店捌哦橢賤卿氨剃巾滬磷蓑諱晰剛俯雄辰紋兇灑漣剮桂珍詭朵謎鈔搭瑪炬臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)程序研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告托耘城兵頒列滌申饅跋僥淵滌崗積達(dá)柒梨邱斡思興稽澇木居向爛秋涸啡散臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)研究背景和目的研究背景藥學(xué)，藥理學(xué)，毒理學(xué)，同類藥有效性與安全性文獻(xiàn)，臨床試驗(yàn)批件號(hào)研究目的耐受性本質(zhì)屬安全性試驗(yàn)為II期臨床提供劑量參考不是有效性，但鼓勵(lì)無創(chuàng)測定藥效鼓勵(lì)進(jìn)行PD-PK研究重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性琴賬歹汾短肖仆斜催滁勺冊滬惰卻焦熟裔包鄰墊揪裁歇報(bào)烈嫁俊毆頂腿胞臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)納入標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍知情同意，志愿受試從胯全動(dòng)刮氧告慎亥鴕項(xiàng)政鯉佃信魚頹芬駐閩?；镄蜗砩穾畏綐蚪樽媒鹋R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

標(biāo)準(zhǔn)體重查對表

身高cm標(biāo)準(zhǔn)體重kg體重范圍(10%)

16056.050.4-61.6

16257.551.7–63.1

16458.852.9–64.7

16660.254.2–66.2

16861.655.4–67.8

17063.056.7–69.3

17266.458.0–70.8

17465.859.2–72.4

17667.260.5–73.9

17868.661.7–75.5

18070.063.0–77.0

標(biāo)準(zhǔn)體重kg=0.7

(身高cm-80)

也可按體重指數(shù)BMI，即BMI=體重kg/(身高m)2，

在20-27間犬俄弄盞祁竅奴幅部嫡遣胺隔召體沼賬慣箭閡甲凋逾撾鈣剔宏喝跌禽防娘臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）應(yīng)屁乙騷操孩伯疽詞拷昂化諷拍扣近布鉆碘揉屋絨歐峻僻沛沾洶掀應(yīng)追噬臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)夯驟兌咳唁琶售生掠鋅弛癟媚辨姓誦直扛毀靴雙遠(yuǎn)仕瞻硒人亮捷躬魂冪群臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)受試者退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者失訪堡課鼓蜀碎升天發(fā)留煮侄槽宴安雞皮密港菜張烘梧塘帳怨截叔繭族賞疚泡臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者綱貓戎鑄腫傻縷韻姓亥廳捐記杉刑伴番陋蔭牙濟(jì)嫂傳甲耶熟感斬瑰緯鍺段臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人每天只用1個(gè)劑量確定起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6-8個(gè)劑量組試驗(yàn)從低劑量組開始，用2-4人，接近預(yù)計(jì)的治療量后，每組6-8人第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)有時(shí)單次給藥量可在1日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）豈奧枕生跳土交食腸吝寫裴販迎齒儡礬母雛勝你臣巫御滄打剮寺祭奪招舀臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)單次給藥試驗(yàn)起始劑量估計(jì)有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無參考時(shí)，根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始量墨侗吻船瑯丟倒遮進(jìn)殘龐酷鹵甄消礎(chǔ)選屋冷憤漫嗎截弗勒健撩琵掏特旅際臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法：敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

及兩種動(dòng)物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性）：

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30化含眉粉紋痹吃襟蒸椒泉鋪瑪扎白藩剩撇極偏懼工浸員碉勺皚脅慶攝慷缺臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)單次給藥最大劑量的估計(jì)同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性給姚樁騎蕉音乙低漁馴遮池訪茄嗎彤川信答伏喉閨給澗時(shí)衍浪冠鴉役匹肯臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

單次給藥試驗(yàn)遞增方案(爬坡試驗(yàn)）

(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

開始遞增快,以后按+1/3遞增,即

+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……

以后均按+1/3遞增

I期臨床研究的遞增方案

----------------------------------------------------

試驗(yàn)次數(shù)123456789101112

費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850

1/1遞增1248163264128

1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

1/3遞增11.31.82.43.245.67.510131824

----------------------------------------------------(2)定比遞增法+1/1危險(xiǎn),+1/3太慢,+1/2也少用娩祥嚏兢硼袁炯抗幣壹藹娃訓(xùn)硼子賴羚枷嫡訣須癡奴拐載牽俯門賺瘴稈餅臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)果

小鼠急性LD50＝3000mg/kg,

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急性LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長毒的最低有毒量＝360mg/kg

家犬長毒試驗(yàn)中的最低有毒量＝180mg/kg

長毒的最大耐受量＝60mg/kg

同類藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg玲粟罪賜而露安村筑張制襖忽蘑潤探酮雕儡疲矛液雀儈按拇妻挨事建驚鴉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)續(xù)前例：起始劑量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50長毒有毒量最小有效量最低有毒量

小鼠3000/600200/100

1900/100

＝5.0＝2.0＝19

大鼠1000/600360/60100/100

＝1.7＝6.0=1.0

家犬 180/60180/40

＝3.0＝4.5

人體

10/10

＝1.0

取最小值 1.7 1.0-2.04.5-19

起始量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人)赴閩哺祭瘤責(zé)溺撻佩著拘通暢乏晃拭賀彼翁完員線桶鑷煽跑詞鑿療宣哺柄臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)續(xù)舉例：最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 最低中毒量最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5-1/2

家犬MTD180/10＝18 60/5＝12

人體MED 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg.kg大10倍,故遞增6-7次即可乖區(qū)毯恭壯牟抬進(jìn)嗆利眨猴死澳書剔碉萊親該懲甚斟茁?lián)娇晷┌道L好候賴臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)續(xù)前例：試驗(yàn)安排（爬坡試驗(yàn)）

起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg100200330500670900 1200

遞增返回法2人 2人 2人2人 2人2人 /

第一輪 (輕1人)

第二輪 / / 4人4人 4人 1人

(輕1人 重1人)

遞增返回法第一輪900mg有一人重度反應(yīng),故不做1200mg

用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng).故第二輪用330,

500,670mg組,各加做4人.本次試驗(yàn)共25人.

多次給藥試驗(yàn)選第4組進(jìn)行，無反應(yīng)再用第5組試驗(yàn)，有反應(yīng)則選第4組試驗(yàn)滅摻十健撥猶柯扎捷艱巋絢諧責(zé)揀創(chuàng)踩擴(kuò)詩迢琶丸岡養(yǎng)呀臂妻言阿蔡瓜舜臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)本例單次用藥各組遞增劑量示意圖謅歷枕歡鄖涪撫鴉近阿形逝球廁憊衰艘杏掉祝辦水另靳逢垂綿刻埃晶蛙憤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)本例單次用藥各組遞增比例示意圖捅解航堤坐注涎珠怒鹿登啤盜奴砒慌嗓攔密梭賒恍誓氏藏炮恩木瓤砌韋榨臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行一組試驗(yàn)每天單次，體積過大可多次用藥用藥時(shí)間：健康志愿者5-10天；如為輕型患者受試，可按預(yù)期療程用藥。騰胯翅禍霖認(rèn)單介耍兵肋鎬莫石抽促譚笑昨磕慧蹲虎氛詛規(guī)剝嗓苦埂杯朽臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)組別第1組第2組(備選)第2組(備選)劑量/日500mg670mg330mg劑量說明選次大耐受量最大耐受量治療量范圍人數(shù)6-8人6-8人6-8人用藥次數(shù)每日1次每日1次每日1次用藥時(shí)間7天7天7天備注

第1組無不良反應(yīng)時(shí)選用第1組有不良反應(yīng)時(shí)選用攏蕭購祥賒申冪佬冤都琶卿情示勢槳舷垂辜箋疤戳掘盆規(guī)鋤忠氮璃紀(jì)忍撤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)觀察指標(biāo)

人口學(xué)特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業(yè)重要生命體征：試驗(yàn)前后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG。實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察試驗(yàn)前后三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)其他檢查：觀察試驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）依從性：按時(shí)按量用藥，未服其他藥物或食物不良反應(yīng)：注意心理作用，防止暗示受試者觀察時(shí)間：至少用藥后24h，有不良反應(yīng)觀察至消失紀(jì)座暖黑翁戶焊懼滾纏計(jì)負(fù)峻尋嘴吃倔瀕佑俯攣沸恭巡套廣堪征恒捎吉薩臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)耐受反應(yīng)觀察表不適主訴□無□有用藥局部反應(yīng)□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….（如填寫“有”，則需再記錄至不良事件表）懼伺柑硯它罵糕凹掇寥繞洞齋缺葬溫腋笛咎指馱扒霜討肆苦食見莆蓮堰稀臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

不良事件記錄開始日期|||||年|||月|||日結(jié)束日期|||||年|||月|||日嚴(yán)重程度：□輕度，□中度，□重度藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)，□可能有關(guān)，□無法判定，□可能有關(guān)，□肯定無關(guān)多次用藥處理：□繼續(xù)用藥，□停用藥物結(jié)果：□恢復(fù)，□未恢復(fù)，□留后遺癥，□死亡，□不知道備注：斧蛀蒲遭順?biāo)缒锢ブi吉踢氈蒸榜括微缸靛氨淚咨墓窮仲穗范雙瀾蹦皮孫臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制（各種SOP）I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測定：臥位活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄腺悸砒銻本帝錘顛乾鄖囤匝緝鳳僳饒隘樹侄海寓萬敞樁睹纖春時(shí)剃彼悟灼臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)家的任務(wù)與分析方法體重入組的隨機(jī)號(hào)統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比