阿片類藥物的合理使用超大劑量

關(guān)于阿片類藥物的合理使用超大劑量阿片類藥物的合理使用？藥物選擇劑型選擇劑量選擇第2頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2004年歐洲一項針對慢性痛的調(diào)研顯示：在30,701名反饋者中，5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持續(xù)時間是7.0

年其中1.304人

不能工作529人由于疼痛患有抑郁癥459人說他們的醫(yī)生不認為疼痛是個問題只有487人去看疼痛?？漆t(yī)生參與調(diào)研的國家有英國、法國、德國、意大利、西班牙、波蘭、瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時和盧森堡2005年第十一屆世界疼痛大會報告鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀第3頁,共68頁，2024年2月25日，星期天約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。在歐洲11個國家和愛爾蘭最新的流行病學資料顯示，腫瘤患者臨終前幾個月內(nèi)患有中度到重度疼痛的發(fā)生率是56%，其中69%的患者報告因為疼痛導(dǎo)致日?；顒邮芟蕖HO估計超過80%的中度到重度癌痛患者接受了不恰當?shù)闹委?。最影響患者生活質(zhì)量的癥狀之一世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際疼痛學會已經(jīng)確定癌痛是全球的公共健康問題癌痛現(xiàn)狀第4頁,共68頁，2024年2月25日，星期天癌痛治療中的普遍問題

當患者需要時，醫(yī)生常不能使用大劑量嗎啡治療癌痛*

—在慢性癌痛的治療中，由于醫(yī)生的“阿片恐懼癥”而拒絕開具大劑量嗎啡，致使眾多的癌癥患者在疾病進程中仍然伴有疼痛。***許德鳳,中國腫瘤,2001;10(7):393-395**MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877第5頁,共68頁，2024年2月25日，星期天20年全球嗎啡的變化趨勢第6頁,共68頁，2024年2月25日，星期天中國醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展數(shù)據(jù)來源：SFDA第7頁,共68頁，2024年2月25日，星期天中國醫(yī)用嗎啡人均消耗量不足括號數(shù)值內(nèi)為人口占全球百分比第8頁,共68頁，2024年2月25日，星期天止痛藥劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按時服藥劑量不足藥品管理過嚴副作用費用太高其它許德鳳.中國腫瘤,2001;10(7):389-392.上海市76家醫(yī)院對1415名醫(yī)生的調(diào)查顯示：劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因第9頁,共68頁，2024年2月25日，星期天劑量個體化——WHO三階梯止痛原則之一口服給藥按階梯給藥按時給藥劑量個體化注意具體細節(jié)第10頁,共68頁，2024年2月25日，星期天劑量個體化—是實現(xiàn)癌痛治療目標的重要保障

癌痛治療的目標：有效鎮(zhèn)痛限制藥物的不良反應(yīng)提高患者的生活質(zhì)量第11頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共68頁，2024年2月25日，星期天FromMorphinetoOxycodone從可獲得性到可耐受性從對癥治療到對因治療從阿片選擇到受體選擇第18頁,共68頁，2024年2月25日，星期天阿片受體的分布阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻：

脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域的受體密度較高，與鎮(zhèn)痛相關(guān)。*BrigitteLKieffer，ProgressinNeurobiology，2002，66(5)：285．

阿片受體的分布不僅僅局限于中樞，在外周也有分布，而且中樞和外周的阿片受體均能夠介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。*第19頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

阿片與受體的結(jié)合效應(yīng)第20頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--羥考酮對κ受體作用強于芬太尼和嗎啡

羥考酮與阿片受體作用特點

第21頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

奧施康定獨特ACROCONTIN?控釋技術(shù)：雙相釋放

MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.第22頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

奧施康定對內(nèi)臟痛療效優(yōu)于嗎啡食管擴張痛閾值（內(nèi)臟）安慰劑羥考酮嗎啡*0306090閾值改變（100%）020406080100120140分鐘*#*#**#*Ref:Staahetal.Pain2006;123:28-36.第23頁,共68頁，2024年2月25日，星期天奧施康定

(鹽酸羥考酮控釋片)

緩解中至重度慢性癌性

疼痛上市后臨床研究的重要啟示

2006年1824例臨床研究報告第24頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

奧施康定是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)的理想選擇SindrupSH,JensenTS.Pain1999;83:389–400.NNT(一例>50%疼痛緩解)三環(huán)抗抑郁劑2.32.53.200.511.522.533.5加巴噴丁奧施康定安慰劑對照研究統(tǒng)計獲得一例>50%疼痛緩解所需的治療人數(shù)(NNT)第25頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)果顯示：奧施康定

有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定?有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年1824例奧施康定?治療中至重度癌痛大型臨床研究Ref：2006年奧施康定上市后臨床研究第26頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

PanHetal.ClinDrugInvest2007;27(4):259–267.1周之內(nèi)，奧施康定在很大程度上提高了中度至重度癌癥疼痛患者的生活質(zhì)量（p<0.01）奧施康定最大程度提高癌痛患者生活質(zhì)量第27頁,共68頁，2024年2月25日，星期天13%的病人需要80mg/日及以上劑量1825例患者的平均日劑量為38.6±41.3mg（5mg～499.3mg）55.2%≤30mg,75.1%≤40mg,86.8%≤60mg第28頁,共68頁，2024年2月25日，星期天June2011

日劑量>200mg的患者分析平均日劑量>200mg的患者用藥分析發(fā)現(xiàn)：

注：一共有27例（1.5%），中度疼痛7例（1.0）；重度疼痛20例（1.7）該組患者入組前均正在用較高劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量滴定后1-3周內(nèi)達到200mg以上日劑量，似無耐受跡象，這些病人中：

70%以上患者入組使用奧施康定的起始劑量為80-100mg，30%起始劑量50-60mg第29頁,共68頁，2024年2月25日，星期天*WasaburoK,JapaneseJofClinicalOncology，2004,34（10）：608-614.

SiaAetal.Anesthesiology2008.*HalesME,ClinHPain,2001,15:179-183.

奧施康定更適用于亞洲人奧施康定針對K受體的親和力優(yōu)于嗎啡和芬太尼亞洲有1/6人群對嗎啡，芬太尼（或其他純mu受體激動劑）抵抗，如OPRM1多態(tài)性O(shè)PRM1多態(tài)性的病人應(yīng)用奧施康定，可以獲得比嗎啡，芬太尼更好的鎮(zhèn)痛效果第30頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

關(guān)于中度疼痛界定和麻醉性鎮(zhèn)痛藥加量的討論1、中度疼痛界定及藥物選擇

2、阿片類藥物加量顧慮及對策

第31頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

臨床上如何確定中度疼痛?

1

用過非甾體類抗炎藥無效的疼痛就是中度疼痛

2

病人訴說，影響睡眠的疼痛就是中度疼痛

3

病人向您訴說疼痛并要求使用鎮(zhèn)痛藥疼痛就是中度

第32頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

麻醉性鎮(zhèn)痛藥加量的顧慮？

擔心成癮？擔心副反應(yīng)？沒必要？應(yīng)用其他方法？麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量越少越好？考慮費用？第33頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

麻醉性鎮(zhèn)痛藥加量——簡單有效的選擇完全阿片受體激動劑：量效成正比規(guī)范應(yīng)用阿片類藥物成癮性極少阿片類藥物副反應(yīng)——可防和可治加量是鎮(zhèn)痛簡單有效的方法之一口服麻醉性鎮(zhèn)痛藥是簡單/經(jīng)濟/方便的方法。

其他方法可能有創(chuàng)，也不方便/不經(jīng)濟。5WHO是以一個國家（地區(qū)）的嗎啡（羥可酮）用量作為衡量這個國家（地區(qū)）癌痛治療狀況的重要指標6合理用藥——綜合費用并不高第34頁,共68頁，2024年2月25日，星期天為什么要推薦口服首選？口服簡單、經(jīng)濟、方便藥物吸收規(guī)律，醫(yī)生易于掌控療效切確，安全性高，值得信賴易于調(diào)整劑量患者最易接受，長期應(yīng)用依從性高，獨立性高第35頁,共68頁，2024年2月25日，星期天口服給藥

口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服奧施康定?第36頁,共68頁，2024年2月25日，星期天最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于疼痛強度、現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療和伴隨疾病美國常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼

丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑部分激動劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物第37頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

癌痛規(guī)范化治療注意事項注射劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾體類抗炎藥不宜長期用于慢性癌痛兩個非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方制劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等兩個長效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用于阿片耐受或不能口服患者阿片類藥物應(yīng)盡早和足量使用阿片類藥物不良反應(yīng)要盡早預(yù)防和積極處理第38頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到了250,000個電話，都是關(guān)于對乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例藥物相關(guān)中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由對乙酰氨基酚引起的為什么NCCN不推薦對乙酰氨基酚？在我國，對乙酰氨基酚做為非處方藥也幾近“濫用”狀況第39頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

非甾類藥物有封頂效應(yīng)即:有日限量,再增加劑量,不會增加療效反而增加副反應(yīng)所以如果疼痛繼續(xù)加重,需要換用或加用阿片類藥物

NSAID鎮(zhèn)痛劑量藥名劑量日限量阿司匹林500~1000mg/4~6h<6g

對乙酰氨基酚650~1000mg/6h<2g

布洛芬400~500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25~100mg/6h

舒林酸150~200mg/12h<400mg

非諾洛芬200~400g/4~6h<3.2g意施丁25~75mg/12h<200mg第40頁,共68頁，2024年2月25日，星期天BanIsAdvisedon2TopPillsforPainReliefADELPHI,Md.—AfederaladvisorypanelvotednarrowlyonTuesdaytorecommendabanonPercocetandVicodin,twoofthemostpopularprescriptionpainkillersintheworld,becauseoftheireffectsontheliver.官方會議提出：泰勒寧（羥考酮+對乙酰氨基酚）和維柯?。淇赏?乙酰氨基酚），這兩種常用的止痛藥，由于他們對肝臟的損害，建議禁用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害，不適合長期用于癌痛患者化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷；不少腫瘤(如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)易發(fā)生轉(zhuǎn)移灶，雖無影像學證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細胞微小轉(zhuǎn)移灶；肝癌患者50%～80%伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長期肝功能不正常；有肝臟手術(shù)史者，可能因功能正常肝細胞數(shù)量明顯減少而導(dǎo)致肝功能儲備力下降；肝臟本身沒有器質(zhì)性改變者如由于心、腎、膽管、血管等器官的病變造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，間接造成肝功能損傷?！涟┌Y患者的肝功能損害情況17第41頁,共68頁，2024年2月25日，星期天為什么避免首選芬太尼貼劑？不是口服首選起效慢不易調(diào)整劑量貼劑的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼貼劑的弊端出汗—芬太尼貼劑脫落洗浴—需要特別小心皮膚過敏—紅、腫、癢貼片上需要標記時間才記住的煩惱NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放，應(yīng)盡量避免使用貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響第42頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼1.任玉娥.中國疼痛醫(yī)學雜志.2002;8(3):169-72.2.呂圭源主編.藥理學.中國中醫(yī)藥出版社.2003;42.3.樊艷麗.藥物不良反應(yīng)雜志.2007;9(1):28-32.肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因為：第43頁,共68頁，2024年2月25日，星期天為什么不提倡使用哌替啶？哌替啶用于慢性癌痛會產(chǎn)生較嚴重不良反應(yīng)?。?！長期使用對人危害嚴重不符合三階梯止痛原則政府明令限制其生產(chǎn)、使用不符合全球麻醉藥品消耗潮流，是落伍的產(chǎn)品管理嚴格，嚴防流弊鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時作用時間短：2.5—3.5小時。易產(chǎn)生“飄”的感覺，易產(chǎn)生依賴性。鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長，約13-18小時，其毒性反應(yīng)為：輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加快負性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓第44頁,共68頁，2024年2月25日，星期天為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？45NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量配角搶戲變主角第45頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

三階梯鎮(zhèn)痛的注意點？第46頁,共68頁，2024年2月25日，星期天弱阿片類藥物

非阿片類藥物±輔助藥物強阿片類藥物輕度中度重度疼痛消失1口服給藥2按時3按階梯4個體化5注意具體細節(jié)第47頁,共68頁，2024年2月25日，星期天三階梯鎮(zhèn)痛的原則

不同時使用兩種或以上非甾體類消炎藥不同時使用作用時間和機制重疊的兩種阿片類藥物二階梯弱化，一階梯藥物效果不好可直接上三階梯一階梯可以和三階梯聯(lián)合48第48頁,共68頁，2024年2月25日，星期天為什么奧施康定被NCCN指南推薦為中重度癌痛的一線藥物？49口服快速起效，持續(xù)強效易于滴定覆蓋2、3階梯長期使用的安全性耐受性良好第49頁,共68頁，2024年2月25日，星期天如何正確的滴定？第50頁,共68頁，2024年2月25日，星期天評估、滴定、再評估對于癌性疼痛，評估及滴定的過程不是一次性的，是需要貫穿于整個疼痛治療過程中的第51頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物劑量滴定的方法疼痛評分≧4（建疼痛強度評分PAIN-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達到患者的目標）口服（鎮(zhèn)痛作用60分鐘達峰）由醫(yī)護人員進行靜脈推注（鎮(zhèn)痛作用時間15分鐘達峰）或患者自控疼痛靜脈給予2~5mg硫酸嗎啡或等效藥物口服5~15mg短效硫酸嗎啡或等效藥物給藥60分鐘后再評估療效和不良反應(yīng)給藥15分鐘后再評估療效和反應(yīng)不良如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，給予總量的10%~20%如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的靜脈給予總量的10%~20%疼痛評分≧4（建疼痛強度評分PAIN-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達到患者的目標）口服（鎮(zhèn)痛作用60分鐘達峰）由醫(yī)護人員進行靜脈推注（鎮(zhèn)痛作用時間15分鐘達峰）或患者自控疼痛靜脈給予2~5mg硫酸嗎啡或等效藥物口服5~15mg短效硫酸嗎啡或等效藥物給藥60分鐘后再評估療效和不良反應(yīng)給藥15分鐘后再評估療效和反應(yīng)不良如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，給予總量的10%~20%如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的靜脈給予總量的10%~20%第52頁,共68頁，2024年2月25日，星期天口服給藥60分鐘后再評估療效和不良反應(yīng)疼痛評分未變或增加疼痛評分降至4~6疼痛評分降至1~3劑量增加50%~100%重復(fù)相同劑量最初24小時按照當前有效劑量按需給藥如果2~3個劑量周期后療效不佳，考慮靜脈滴定和/或后續(xù)疼痛處理和治療第53頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共68頁，2024年2月25日，星期天利用奧施康定進行阿片類藥物劑量滴定的理論依據(jù)是：奧施康定作為口服制劑，符合WHO三階梯的口服首選奧施康定兼有速釋和緩釋特點，起效時間和達峰時間與速釋嗎啡相似，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎啡滴定更簡單，實用，迅速首次使用奧施康定10mg，其中即釋部分劑量相當于即釋嗎啡5.7~7.6mg，符合國際指南規(guī)定的5~15mg起始劑量要求奧施康定的緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上，用速釋藥物進一步滴定，有助于加速滴定的完成用奧施康定滴定，步驟簡單，容易掌握，便于普及符合中國特點的滴定方法第55頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2010成人癌痛指南(中國版)提出：推薦短效阿片類藥物作為中重度癌痛快速滴定和首選的治療方案，在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為控緩釋阿片類藥物。對疼痛程度相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于滴定劑量。第56頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ifmorethanfour‘breakthroughdoses’perdayarenecessary,thebaselineopioidtreatmentwithaslow-releaseformulationhastobeadapted.2011

ESMO指南提出：如果每天處理爆發(fā)痛超過4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類藥物。第57頁,共68頁，2024年2月25日，星期天58鎮(zhèn)痛治療和疼痛程度相關(guān)重度疼痛（VAS≥7）：經(jīng)阿片藥滴定，在24小時內(nèi)止痛。中度疼痛（VAS≥4）：經(jīng)阿片藥滴定，在48小時內(nèi)止痛。輕度疼痛（VAS≥1）：酌情用阿片藥或其他藥物止痛。已使用過阿片藥物的患者，滴定前換算成嗎啡或用于滴定的工具藥。

OpioidToleranceandNaive劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（一）第58頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（二）口服：非口服方式給藥=3:1美施康定：奧施康定=1.5~2:1芬太尼貼劑：美施康定：奧施康定

=4.2mgQ72h:30mgQ12h：20mgQ12h第59頁,共68頁，2024年2月25日，星期天劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（三）嗎啡的半衰期是3.5~4小時解救量（全天總量10%~20%）芬太尼貼劑18h內(nèi)殘留50%靜脈注射15分鐘時評估皮下注射30分鐘時評估口服60分鐘時評估第60頁,共68頁，2024年2月25日，星期天4321將計算出的每日劑量分次給藥(如嗎啡或羥考酮控釋制劑每12小時用藥一次，即分為2份)第一個24小時內(nèi)充分、快速地滴定劑量以達到鎮(zhèn)痛效果。如果之前的劑量無效，可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%計算出新阿片類藥物的等效劑量(見后表)計算有效控制疼痛所需服用的目前阿片類藥物的24小時總量.

阿片類藥物轉(zhuǎn)換的原則阿片類藥物的轉(zhuǎn)換原則堅持口服首選原則，加量有效不換藥第61頁,共68頁，