赫捷教授IBIII期非小細胞肺癌術后輔助長春瑞-圖文

赫捷教授IBIII期非小細胞肺癌術后輔助長春瑞_圖文.ppt順鉑為基礎的輔助化療已經(jīng)成為

IB-IIIANSCLC的標準治療試驗名稱分期樣本量化療方案5年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%NCCN:2007NSCLC治療指引結論部分只有術后5年生存的報告，沒有術后輔助化療的大規(guī)模研究結果；擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此相應的III期臨床研究；肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日，韓等國，以及臺灣、香港地區(qū)；需要我國肺癌術后輔助治療的III期臨床研究結果我國NSCLC術后輔助治療的現(xiàn)狀及問題我國非小細胞肺癌手術治療效果報告人（年份）手術例數(shù)5年生存率黃孝邁等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴廣廷等（1991）133633.4%李世業(yè)等（1992）356834.6%張汝剛等（1993）202540.8%吳一龍等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手術切除后NSCLC病人生存率孫燕等：內(nèi)科腫瘤學，人民衛(wèi)生出版社2001，P658LACE研究顯示含鉑方案的術后輔助化療只提高5年生存率約5%需要尋找新的治療模式根據(jù)晚期腫瘤的治療結果，化療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成治療）可提高治療效果且具有可行性如E4599、恩度聯(lián)合化療、參一聯(lián)合化療等單純輔助化療有局限性新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體介導的復雜過程抗血管生成藥物應用于NSCLC輔助治療的原理

針對新生血管生成的治療可使血管下游的腫瘤細胞壞死；可能會逆轉腫瘤細胞的耐藥，影響已經(jīng)存在的腫瘤微脈管系統(tǒng)并使其萎縮?；熍c抗血管生成藥物聯(lián)合可提高化療藥物的細胞毒作用；化療引起DNA修復的增加，從而需要氧和營養(yǎng)的支持在初期，有助于規(guī)整脈管系統(tǒng)，使化療藥物能夠到達腫瘤部位在后期，引起內(nèi)皮細胞的凋亡，從而影響腫瘤細胞的生長。肺癌各期別中的分子靶向治療OnnA,etal.Lancet.2005;366:1507-1508.ThatcheraN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.癌前病變

(化學預防)局部腫瘤(輔助治療)局部進展期腫瘤晚期或轉移階段S

(RT)CTCT+RTCT分子靶向治療AloneECOG1505

（輔助化療±Bevacizumab的III期臨床研究）

化療q3wkx4長春瑞濱-順鉑泰素帝-順鉑吉西他濱-順鉑

入組=1,500病人主要終點指標：總體生存（OS）；次要終點指標：無病生存（DFS）,安全性

隨機化療q3wkx4+

Bevacizumabq3wkx1年入組標準手術切除ⅠB(≥4cm)–ⅢA≥肺葉切除術過去無化療無計劃XRT無CVA/TIA12個月內(nèi)無ATE

方案的選擇：NVB/DDP方案非小細胞肺癌術后輔助化療中應用最多的方案：IALT，BR.10,ANITA涵蓋的受益期別最多：IIA-IIIA性價比好：符合治療經(jīng)濟學恩度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成的作用。在一項對于晚期NSCLC，NP方案聯(lián)合恩度與安慰劑的對照III期臨床研究表明：恩度組在治療的有效率、中位無疾病進展時間、患者的臨床獲益率均高于安慰劑組。(SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a)。正是因為恩度在晚期NSCLC治療中有前景的結果，我們設計了早、中期NSCLC術后輔助化療NP方案聯(lián)合恩度與單純NP方案的III期臨床研究。

主要目的比較諾維本＋順鉑（NP）＋恩度與單純諾維本＋順鉑（NP組）術后輔助治療早期非小細胞肺癌患者的OS次要目的

比較兩組（加與不加恩度)無復發(fā)生存時間（RFS）安全性生活質量分析通過對組織和血液標本的分析建立非小細胞肺癌的預后預測因素研究分析吸煙與預后的關系研究目的IB-IIIANSCLC術后患者

隨機長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-3重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2IVd1-14，21天為一周期，用4周期長春瑞濱順鉑長春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-321天為一周期，用4周期主要參考：ANITA研究和ECOG1505研究NP方案的術后中位生存時間定為55.8個月（ANITA65.8月）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素后預計提高27%的中位生存時間（ECOG1505為26.5%)，即由55.8個月提高至70.9個月顯著性水平0.05（雙側），把握度80%，入組時間為2年，每組樣本量為503例，10%的失隨率，總樣本數(shù)1107例。樣本量

1.經(jīng)病理學證實為腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌、混合型*的NSCLC患者；

*混合型意為腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌的混合類型2.臨床分期為IB-IIIA期，腫瘤被完全切除（左全肺切除、肺葉切除、袖狀切除）；清掃范圍包括同側肺門以及縱隔淋巴結區(qū)（包括隆突下）；切緣干凈；3.患者手術日期至輔助治療在8周之內(nèi)；4.輔助治療前檢查無腫瘤復發(fā)征象；5.年齡18～70歲，身體狀況評分ECOG0～1；6.受試者無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能正常，實驗室化驗指標必須符合下列要求：

血液學：白細胞≥4.0×109/L、中性粒細胞≥2.0×109/L血小板計數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥95g/L。肝功：血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7.患者既往未接受過化放療；8.患者對接受的治療和隨訪有良好的依從性，能理解本研究的情況并簽署知情同意書。入組標準1.屬不符合入組標準的病理類型；排除標準2.右肺全切及不完全切除的患者；3.入組時距手術日已經(jīng)超過8周；患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或實驗室檢查異常，這些合并疾病可能會增加參與研究或研究用藥的風險，或對研究結果造成影響，經(jīng)研究者判斷認為患者不適合加入研究。這些情況包括：不能控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞史或在過去12個月內(nèi)出現(xiàn)過有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心電圖提示有缺血改變或有臨床明確診斷的心瓣膜疾?。患毦?，真菌或病毒感染的疾病活動期；5.妊娠、哺乳期患者；入組前除非小細胞肺癌外有其他活動性惡性腫瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、治愈的早期前列腺癌除外；有過敏體質和已知或懷疑對任何研究藥物過敏的患者；8.依從性差的患者；9.研究者認為不宜參加本試驗者。

課題進展情況01中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院04中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院05山東省腫瘤醫(yī)院06上海交通大學附屬胸科醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院08北京腫瘤醫(yī)院09山東大學齊魯醫(yī)院10復旦大學附屬中山醫(yī)院11吉林省腫瘤醫(yī)院12蘇州大學附屬第一醫(yī)院13北京胸科醫(yī)院14南昌大學第一附屬醫(yī)院15上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院16福建醫(yī)科大附屬學第一醫(yī)院17廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院18浙江省腫瘤醫(yī)院19山東省胸科醫(yī)院20四川省腫瘤醫(yī)院21云南省第一人民醫(yī)院22江西省腫瘤醫(yī)院23福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院24遼寧省腫瘤醫(yī)院25溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院26新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院27天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院28青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院29云南省腫瘤醫(yī)院30上海市第一人民醫(yī)院31四川大學華西醫(yī)院32天津醫(yī)科大學總醫(yī)院33浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院34上海華東醫(yī)院35哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院36上海市第十人民醫(yī)院37上海市長海醫(yī)院38上海交通大學附屬新華醫(yī)院39中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院40華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院41大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院42浙江大學第一附屬醫(yī)院43唐都醫(yī)院總計43個中心2007年4月項目通過倫理委員會最終審批術后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組926例試驗名稱試驗日期例數(shù)入組時間月入組數(shù)JBR101994.7-2001.44826年＋9月81個月6例ANITA1994.11-2000.118406年72個月11.7例101個中心CALGB96331996.9-2003.113447年＋2月86個月4例CN11(5)2007.6-2010.39262年＋9月33個月28例入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理類型腺癌267267534(57.7%)鱗癌162163325(35.1%)大細胞癌5611(1.2%)其它292756(6.0%)性別男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合計463463926A組（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗藥物關系12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能22007/12/190046惠爾血過敏反應很可能32008/1/10046乳糜胸導致住院可能有關42007/12/310059左下肢深靜脈血栓可能有關52007/11/10030癥狀性癲癇無法判斷62008/7/210326氣胸可能有關72008/5/190246慢性腹瀉，低鉀血癥肯定有關82008/5/130230右肺感染可能有關92008/6/200295急性闌尾炎可能有關102008/7/90252深靜脈血栓性靜脈炎/菌血癥無法判斷112008/8/3003651、肺內(nèi)感染2、左心功能不全無法判斷122008/8/110349氣促、心悸、尿少、四肢浮腫導致上呼吸機可能有關132008/10/60423重度骨髓抑制，粒細胞缺乏可能有關142008/10/310448腦血管意外死亡無法判斷152008/11/190391蛛網(wǎng)膜下腔出血可能有關162009/2/40449右肺感染可能有關172009/2/250545嘔血，死亡可能有關182009/3/90566肺動脈栓塞無法判斷192009/4/100591肺栓塞可能有關202009/3/230596腸梗阻肯定有關212009/1/190522IV度骨髓抑制可能有關222009/12/290809III度消化道反應，III度骨髓抑制肯定有關B組（NP）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗藥物關系12007/7/20002急性闌尾炎無關22007/11/150072不穩(wěn)定性心絞痛可能有關32007/12/60070支氣管胸膜瘺無關42008/1/120063肺栓塞肯定有關52008/1/110147麻痹性腸梗阻肯定有關62008/1/170152腸梗阻肯定有關72008/4/140154急性心肌梗塞肯定有關82008/6/300314支氣管胸膜瘺可能有關92007/9/20029慢性肺栓塞無法判斷102008/11/50452中性粒細胞減少癥可能有關112008/10/240445腦梗賽可能無關122009/7/240657右側腮腺腺泡細胞癌肯定無關132009/9/240725菌血癥/肺炎無法判斷142009/11/290802腸梗阻可能有關152009/12/30807腦梗塞可能無關162010/1/190829死亡可能無關172010/2/70875急性肺水腫，左肺急性炎性滲出肯定有關最先588例患者入組資料

階段小結

共有43例隨機后沒有用藥的病例，不參與分析，占7.3%。參與分析545例。A組共有78.63%、B組共有76.33%的患者完成4周期化療。A組累計復發(fā)73例，B組累計復發(fā)64例?；€情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計量

P值年齡

N2742710.550.5825均數(shù)±標準差56±8.556±8.1中位(最小～最大)57(32～70)57(33～71)性別