遺傳因素與臨床用藥

關(guān)于遺傳因素與臨床用藥1.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。2.種族差異：慢乙酰化者，愛斯基摩人5%，埃及人83%。3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應，進行研究：同卵雙生子------藥物代謝速度十分近似；異卵雙生子------藥物代謝速度有明顯差異.一、概述：第2頁,共100頁，2024年2月25日，星期天個體差異(individualvariation)量反應

質(zhì)反應特殊藥理反應(特異質(zhì)反應）高敏性耐受性個體間差異個體內(nèi)差異同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學參數(shù)第3頁,共100頁，2024年2月25日，星期天基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝和疾病中的作用第4頁,共100頁，2024年2月25日，星期天二、遺傳藥理學遺傳藥理學遺傳因素對藥物反應的影響藥效動力學缺陷(Pharmacodynamicdefects)系指因效應器官、組織細胞或受體的遺傳性缺陷，使機體對藥物的反應產(chǎn)生量或質(zhì)的變異。藥代動力學缺陷(Pharmacokineticdefects)系指遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響第5頁,共100頁，2024年2月25日，星期天基因：具有遺傳信息的DNA片段。變異分為：一、單基因變異二、多基因變異遺傳藥理學的基本概念A腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶細胞細胞核染色體基因堿基DNA分子第6頁,共100頁，2024年2月25日，星期天單基因多基因變異的比較第7頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共100頁，2024年2月25日，星期天應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度卻相差甚大。同樣，異卵雙生子安替比林和雙香豆素的血漿半衰期的差異是同卵雙生子的數(shù)倍。

雙生子的藥動學差異第9頁,共100頁，2024年2月25日，星期天表型有EM和PM遺傳多態(tài)性是一種單基因性狀。

EM為常染色體顯性基因遺傳，基因變異為純合子或雜合子；

PM為常染色體隱性基因遺傳，基因變異為純合子。表型和基因型第10頁,共100頁，2024年2月25日，星期天弱代謝者對藥代動力學和臨床藥效的影響第11頁,共100頁，2024年2月25日，星期天三、藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性(一)藥物氧化代謝多態(tài)性1.異喹胍(debrisoquine,DB)氧化代謝多態(tài)性2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性4.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性(二)結(jié)合代謝多態(tài)性—乙?；x多態(tài)性(三)水解代謝缺陷第12頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

CYP450各酶系參與代謝臨床藥物所占比例CYP450~30%第13頁,共100頁，2024年2月25日，星期天藥物氧化代謝多態(tài)性

藥物氧化代謝和遺傳的關(guān)系CYP2D6遺傳變異---異喹胍(DB)羥化代謝多態(tài)性CYP2C19遺傳變異---

S-美芬妥英(S-MP)羥化代謝多態(tài)性CYP2C9遺傳變異---甲苯磺丁脲（D860）羥化代謝多態(tài)性第14頁,共100頁，2024年2月25日，星期天臨床病人對藥物反應（可能引起血壓過度下降）藥物劑量和血藥濃度（20-400mg/d）

服藥后尿中原形藥和代謝物（8-70%藥物未從尿中排泄）異喹胍是一種抗腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥物?，F(xiàn)只用于遺傳藥理學工具藥（探針藥）來研究CYP2D6。1.氧化代謝多態(tài)性----異喹胍（debrisoquine,DB）服用異喹胍后個體差異大第15頁,共100頁，2024年2月25日，星期天DB羥化代謝缺陷機制：

DB-PMs肝微粒體中P4502D6酶含量明顯低于EMs。異喹胍羥化代謝過程第16頁,共100頁，2024年2月25日，星期天(1)藥物降壓效應和尿中DB含量呈正相關(guān)，與4-OH-DB呈負相關(guān)(2)代謝比（MR）=DB/4’-OH-DB

服DB8h后，測算尿的MR(3)DB羥化代謝分布頻率呈不連續(xù)二態(tài)性分布曲線分為EM和PM兩種表型。DB羥化代謝過程及特點第17頁,共100頁，2024年2月25日，星期天中國不同民族人群異喹胍羥化代謝缺陷的發(fā)生率第18頁,共100頁，2024年2月25日，星期天不同種族和民族人群的異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率第19頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

比較白種人和中國人的DBEM的代謝能力，則中國人的DB羥化代謝能力比白種人弱。這一結(jié)果能部分解釋臨床上常常觀察到國人對多種在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝藥物的應用劑量往往要小于白種人的現(xiàn)象。第20頁,共100頁，2024年2月25日，星期天MR＜0.2快速代謝型（UM）

廣泛代謝型（EM）一個或者兩個功能等位基因弱代謝性（PM）兩個無用等位基因中間代謝型（IM）無用等位基因和功能減弱的等位基因0.2≤MR＜11≤MR＜12.6MR≥12.6

異喹胍(DB)氧化代謝多態(tài)性表型代謝率（MR）=給藥總量/代謝的藥物量第21頁,共100頁，2024年2月25日，星期天1975：異喹胍多態(tài)性1985：PCR應用1990：CYP2D6等位基因XXXNortriptylline500mg100-450mg10-20mg（normaldose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人數(shù)PMIMEMUMCYP2D6多態(tài)性基因型和表型第22頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CaseReport62歲.男，因肺炎住院以“標準”劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷查嗎啡血濃度為預期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者第23頁,共100頁，2024年2月25日，星期天可待因O-去甲基反應N-去甲基反應結(jié)合反應嗎啡嗎啡-3-葡萄苷酸結(jié)合物可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝第24頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率（前人研究）第25頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共100頁，2024年2月25日，星期天注：“/”前的阿拉伯數(shù)字表示在該基因型背景下檢測到多復制的例數(shù)；之后的數(shù)據(jù)表示具有該基因型的例數(shù)。最后一列的百分數(shù)為每個區(qū)域中多復制的頻率。Pa值為兩個地域間等位基因頻率的比較。第28頁,共100頁，2024年2月25日，星期天由于P450酶系統(tǒng)對底物的專一性較差，故DB羥化代謝障礙與20多種藥物（均由P4502D6代謝）的氧化代謝多態(tài)性具有交叉性,即DB-PMs同時也不能代謝其他多種藥物。而導致這些藥物在體內(nèi)藥物動力學的差異，乃至藥理效應的改變。

氧化代謝多態(tài)性具有交叉性第29頁,共100頁，2024年2月25日，星期天與DB羥化代謝多態(tài)性相關(guān)的臨床常用藥物第30頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10*87受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*87受試者羥基美托洛爾藥時曲線第31頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10*95受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*95受試者羥基美托洛爾藥時曲線第32頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10**97受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10**97受試者羥基美托洛爾藥時曲線第33頁,共100頁，2024年2月25日，星期天尿藥代謝比結(jié)果代謝比MR=美托洛爾/羥基美托洛爾第34頁,共100頁，2024年2月25日，星期天屬于抗癲癇藥物?，F(xiàn)只作工具藥用于遺傳藥理學的研究，體內(nèi)、外實驗中作CYP2C19的底物藥來使用。2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性第35頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

MP為S-和R-對映體的混合物，S-MP經(jīng)特異氧化酶P4502C19氧化生成4’-OH-MP

S-MP羥化代謝缺陷頻發(fā)率存在明顯的種族差異，東方人明顯高于白種人

S-MP羥化代謝呈二態(tài)分布，有EM和PM兩種表型

S-MP羥化代謝多態(tài)性具有明顯的家族性，屬常染色體隱性基因遺傳

DB和S-MP的氧化代謝是由不同的P-450同工酶所催化由各自獨立的基因調(diào)控MP羥化代謝特點S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性第36頁,共100頁，2024年2月25日，星期天不同種族人群中S－美芬妥英羥化代謝缺陷的頻發(fā)率第37頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

不同國家間CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因頻率

第38頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共100頁，2024年2月25日，星期天臨床意義：和其他細胞色素P-450同工酶一樣，S-MPP-450羥化酶的底物選擇性不高，可對其他多種藥物具有催化氧化代謝作用S-MP氧化代謝多態(tài)性的意義第41頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2C19基因的主要底物藥第42頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

近年來，大量研究資料報道了有關(guān)S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性和臨床廣泛應用的苯二氮卓類藥物及抗消化道潰瘍藥奧美拉唑氧化代謝的相關(guān)性。第43頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2C19的基因型和表型mg.h/L口服40mg奧美拉唑后的時間（h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.35.3±2.2第44頁,共100頁，2024年2月25日，星期天不同基因型志愿者代謝奧美拉唑藥時曲線第45頁,共100頁，2024年2月25日，星期天3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性屬于口服降血糖藥主要被CYP2C9羥化?，F(xiàn)作為CYP2C9探針藥用于遺傳藥理學的研究。第46頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2C9基因型頻率的分布aP<0.02,說明中國漢族南方人群和北方人群基因型CYP2C9*1/*3有顯著性差異。

第47頁,共100頁，2024年2月25日，星期天CYP2C9基因的主要底物藥第48頁,共100頁，2024年2月25日，星期天不同基因型志愿者甲苯磺丁脲藥代動力學非房室模型參數(shù)第49頁,共100頁，2024年2月25日，星期天攜帶2C9*3和*13雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3和*13雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第50頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖雜合的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖雜合的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第51頁,共100頁，2024年2月25日，星期天攜帶2C9*46和*48雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線

攜帶2C9*46和*48雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線第52頁,共100頁，2024年2月25日，星期天各時間段尿液中代謝產(chǎn)物與原型藥濃度比第53頁,共100頁，2024年2月25日，星期天ATACATTGAC5’3’染色體10q24.2CYP2C9基因第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性9個外顯子全長55kb編碼490個氨基酸10突變純和子超低酶活性

CYP2C9*3/*3CYP2C9基因突變ATACATTGAC3’5’第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性第54頁,共100頁，2024年2月25日，星期天(二)結(jié)合代謝多態(tài)性—乙?；x多態(tài)性第55頁,共100頁，2024年2月25日，星期天EM和PM對異煙肼代謝的差異第56頁,共100頁，2024年2月25日，星期天1.基因分型慢乙酰化者(PM):N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因發(fā)生不同形式的點突變,則導致肝內(nèi)NAT含量不足,藥物乙?；俾蕼p慢,相應個體為慢乙酰化表型,表現(xiàn)為常染色體純合子隱性單基因遺傳特征.

快乙?；?EM):表現(xiàn)為常染色體雜合子或純合子顯性單基因遺傳特征.第57頁,共100頁，2024年2月25日，星期天2.種族差異

種族EM者占比率埃及人17%白種人30%-50%中國人70%-80%愛斯基摩人＞95%第58頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

乙酰轉(zhuǎn)移酶肝異煙肼異煙肼乙酰異煙肼代謝物（快型）水解乙酰肼(肝損害)◆臨床意義1.異煙肼(1)肝炎●異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM●夏威夷30%TB者服異煙肼導致肝炎第59頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

乙酰轉(zhuǎn)移酶↓周圍神經(jīng)炎(20%)

異煙肼原型藥物↑

(慢型)全身紅斑性狼瘡綜合征●異煙肼致周圍神經(jīng)炎中PM23%，EM3%(2)周圍神經(jīng)炎第60頁,共100頁，2024年2月25日，星期天

(3)聯(lián)合用藥

異煙肼(酶抑)+苯妥英鈉合用，對慢型代謝者，可致苯妥英鈉濃度升高CNS毒性異煙肼+利福平(酶誘)合用，對快型代謝者，可致異煙肼代謝加速肝毒性增加。

第61頁,共100頁，2024年2月25日，星期天(4)治療方案EM異煙肼血濃↓,痰菌消失慢→耐藥菌產(chǎn)生。EM1～2次/周TB難治愈,復發(fā)率高.第62頁,共100頁，2024年2月25日，星期天2.普魯卡因胺及肼苯噠嗪

系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征至少與35種藥物有關(guān),最重要的是普魯卡因胺及肼苯噠嗪?！衿蒸斂ㄒ虬非罢靶匝芯?PM發(fā)生率29%第63頁,共100頁，2024年2月25日，星期天3.芳香胺引起膀胱癌

●染料工業(yè)的工人，膀胱癌發(fā)生率高于正常人30倍，與乙?；癄顟B(tài)有關(guān)。

●5個對照性研究得知，膀胱癌發(fā)生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙?；癁闊o毒性物質(zhì)。第64頁,共100頁，2024年2月25日，星期天(三)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性1.乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個體差異。第65頁,共100頁，2024年2月25日，星期天耐受性：白種人＞東方人不良反應：東方人＞白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:華人及日本人90%,英國4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未發(fā)現(xiàn)異常第66頁,共100頁，2024年2月25日，星期天(四)水解代謝缺陷假性膽堿酯酶缺陷，可使某些藥物水解代謝障礙，藥物濃度增高，導致不良反應發(fā)生。如：缺陷者假性膽堿酯酶與藥物的親和力降低或酶數(shù)量不足。第67頁,共100頁，2024年2月25日，星期天一、紅細胞酶的缺陷—

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷遺傳因素對藥效動力學的影響第68頁,共100頁，2024年2月25日，星期天GSSG↑

缺乏G-6PDNADPH↓GSH↓

紅細胞膜上巰基氧化

溶血

具氧化作用藥物或食物（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺類藥物、新鮮蠶豆等）第69頁,共100頁，2024年2月25日，星期天種族差異全世界1億人存在該酶缺陷猶太人（亞洲地區(qū)）＞50%頻率黑人10%-20%

中國人2%（廣東、廣西）6%-8%第70頁,共100頁，2024年2月25日，星期天可能誘發(fā)G-6-PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物溶血程度伯氨喹最強，呋喃類最弱；劑量與溶血的嚴重程度有關(guān)。第71頁,共100頁，2024年2月25日，星期天二、藥物耐受性

1.雙香豆素耐受性

抑制雙香豆素環(huán)氧化物還原酶抗凝血作用（抗凝血藥）

雙香豆素耐藥者可能因肝中環(huán)氧化物還原酶的變異，而使受體和雙香豆素類藥物的親和力降低而產(chǎn)生耐受性?！衲褪苷咝?0倍常用量才能產(chǎn)生抗凝血效應。第72頁,共100頁，2024年2月25日，星期天2.抗維生素D佝僂病耐受者需比常用量大1000倍才起效應。缺陷部位鈣吸收和腎小管磷重吸收降低。第73頁,共100頁，2024年2月25日，星期天三、藥物敏感性的種族差異不同人種對藥物反應存在著明顯的種族差異.

中國人對

受體阻斷劑的藥理反應較白種人敏感，臨床應用的常規(guī)劑量一般低于西方白種人的用量。這可能與中國人的腎臟上

受體對普萘洛爾的敏感性高有關(guān)。

中國人應用同劑量的嗎啡，出現(xiàn)明顯的消化道反應-惡心、嘔吐等，但白種人對嗎啡的呼吸抑制作用和降壓反應卻遠較中國人明顯。這可能說明不同種族的阿片受體的分布頻率或敏感性存在著明顯的種族差異，此種差異和遺傳因素密切相關(guān)。第74頁,共100頁，2024年2月25日，星期天1990至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；第75頁,共100頁，2024年2月25日，星期天與遺傳變異相關(guān)的同類藥物,應避免使用,或應調(diào)整劑量.藥物代謝多態(tài)性,不僅存在種族差異,也存在個體差異.有很多藥物和DB、S-MP、乙?；x的多態(tài)性有關(guān).某些藥物氧化和乙酰化多態(tài)性可能是某些自發(fā)性疾病的誘因遺傳缺陷的預防或治療將有可能性12345

臨床用藥時應慎重對待遺傳變異的問題第76頁,共100頁，2024年2月25日，星期天當今藥物治療模式：“反復探索”醫(yī)學觀察診斷治療安全有效毒性無效調(diào)整用藥觀察診斷治療基因檢測安全有效未來治療模式：“量體裁衣”醫(yī)學兩種醫(yī)學模式第77頁,共100頁，2024年2月25日，星期天在癌癥個體化治療中特異腫瘤分子標志物（靶標）的識別是患者個體差異的重要依據(jù)；對這些特異腫瘤分子標志物（靶標）的檢測是實施癌癥個體化治療的前提和基礎。識別和檢測的實質(zhì)是臨床分子診斷癌癥的個體化用藥第78頁,共100頁，2024年2月25日，星期天癌癥的靶向治療第79頁,共100頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共100頁，2024年2月25日，星期天他莫昔芬（Tamoxifen）

Tamoxifen：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑抗腫瘤藥物第81頁,共100頁，2024年2月25日，星期天依立替康代謝依立替康(前藥-無活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內(nèi))SN-38G膽汁二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)與SN38結(jié)合為無活性的SN38葡萄糖醛酸苷（SN-38G）正常情況下，SN-38G從膽汁或尿液中清除。UGT1A1*28的葡萄糖醛酸化能力下降。第82頁,共100頁，2024年2月25日，星期天依立替康毒性(4級中性粒細胞減少)與UGT1A*2859例結(jié)腸直腸癌粒細胞減少的發(fā)生率：10%*28/*28粒細胞減少的發(fā)生率：50%

換藥或減量wt/*28粒細胞減少的發(fā)生率12.5%

換藥或減量wt/wt粒細胞減少的發(fā)生率：0%

應用常規(guī)劑量10%UGT1A1基因突變導致UGT1A1活性降低，增加了粒細胞減少的發(fā)生率第83頁,共100頁，2024年2月25日，星期天吉非替尼為高選擇性、強效、可逆的上皮細胞生長因子(EGFR)洛氨酸激酶抑制藥

2003年5月美國FDA批準用于晚期非小細胞性肺癌(NSCLC)治療美國病人有效率僅為1/10(n=216)日本病人有效率為25-30%美國病人在不同人群中的有效率不同女性、腺癌約17%,男性、吸煙約5%Iressa(Gefitinib，吉非替尼)第84頁,共100頁，2024年2月25日，星期天NSCLC吉非替尼僅10-15%有快速，顯著臨床療效EGFR基因18-21外顯子編碼酪氨酸激酶區(qū)，突變（主要是19外顯子的缺失和21外顯子的點突變，占EGFR突變的絕大多數(shù)）使EGFR被配體激活后的磷酸化程度升高，TKI抑制劑療效更好。突變更常見于亞洲（27.8%/中國大陸、48%/臺灣）)、女性，故此類人群有效率較高

IRESSA（Gefitinib，吉非替尼）

第85頁,共100頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴細胞性白血病(ALL)是最常見的小兒白血病基因檢測確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達80%基因檢測導向抗癌藥物應用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source:NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;PersonalizedMedicineCoalition,2006.個體化治療提高癌癥治愈率治愈率(%)第86頁,共100頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴細胞性白血病治療藥物:6-MP6-硫代鳥嘌呤三磷酸核苷酸

(有