降血脂藥物專題知識(shí)講座培訓(xùn)課件

降血脂藥物專題知識(shí)講座高血脂癥指血液中膽固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加高血脂癥的分類高膽固醇血癥

HMGCoA(羥甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑類藥物高甘油三酯血癥

纖維酸衍生物類藥物混合型高血脂癥2降血脂藥物專題知識(shí)講座藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物3降血脂藥物專題知識(shí)講座作用機(jī)制酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制了內(nèi)源性膽固醇的合成刺激LDL受體將血液中的LDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中，降低血清LDL含量HMGCoAHMGCoA還原酶抑制劑4降血脂藥物專題知識(shí)講座構(gòu)效關(guān)系母環(huán)碳鏈側(cè)鏈5降血脂藥物專題知識(shí)講座側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造3,5-二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團(tuán)，手性碳原子絕對(duì)構(gòu)型需與洛伐他汀的構(gòu)型一致，手性碳原子立體構(gòu)型(3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀為反式異構(gòu)體，(3R,5S)型有藥理活性，(3S,5R)無(wú)藥理活性開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好6降血脂藥物專題知識(shí)講座藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物7降血脂藥物專題知識(shí)講座連接鏈的結(jié)構(gòu)改造必須兩個(gè)碳連接增加或減少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2沒有活性CH=CH，trans-活性優(yōu)于cis-活性結(jié)論：碳鏈可以是CH2CH2,CH=CHMevastatin

8降血脂藥物專題知識(shí)講座母環(huán)結(jié)構(gòu)改造六氫萘環(huán)不是必需基團(tuán)對(duì)氟苯基和異丙基或環(huán)丙基等基團(tuán)有利于親合力肝臟選擇性地抑制肝臟HMGCoA還原酶，減少副作用 藥物脂溶性越好，越能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)肝細(xì)胞膜，使藥物有選擇性地聚集在肝臟9降血脂藥物專題知識(shí)講座氟伐他汀鈉第一個(gè)全合成的HMGCoA還原酶抑制劑消旋體cis上市,3R,5S有藥理活性,3S,5R無(wú)藥理活性1994年膠囊上市，2001年緩釋片劑上市適應(yīng)癥:飲食調(diào)節(jié)無(wú)效的原發(fā)性高膽固醇血癥,作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助療法10降血脂藥物專題知識(shí)講座第三節(jié)纖維酸衍生物肯定：降低LDL，可減少發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)，但TG也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子TG升高，冠心病臨床事件及其死亡率顯著增加強(qiáng)調(diào)有冠心病危險(xiǎn)的病人需檢查脂蛋白譜和甘油三酯豐富的脂蛋白(TRL)殘粒11降血脂藥物專題知識(shí)講座纖維酸衍生物又叫苯氧乙酸類或貝特類顯著的降低TG和升高HDL降低TG達(dá)20~50%，升高HDL達(dá)10~35%，并可增強(qiáng)LDL對(duì)氧化的抵抗力被建議用作治療高甘油三酯血癥的一線藥物。12降血脂藥物專題知識(shí)講座臨床藥物：13降血脂藥物專題知識(shí)講座纖維酸衍生物分子作用機(jī)制

1996年，Schoonjans等提出纖維酸衍生物是核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖活化受體(PPARα)的激動(dòng)劑14降血脂藥物專題知識(shí)講座第四節(jié)其它降血脂藥物乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑

微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑多烯脂肪酸類膽固醇吸收抑制劑：依替米貝(Ezetimibe)膽酸螯合劑：考來(lái)烯胺(Cholestyramine)煙酸(NicotinicAcid)

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑

15降血脂藥物專題知識(shí)講座膽酸螯合劑是陰離子堿性交換樹脂臨床藥物：考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊

等適應(yīng)癥：高膽固醇血癥對(duì)高甘油三酯血癥無(wú)效作用機(jī)制：吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)膽固醇7α-羥化酶上調(diào)，增加膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸。使肝細(xì)胞中膽固醇需求增加，增加LDL受體表達(dá)，這些補(bǔ)償性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL評(píng)價(jià)：TC作用是公認(rèn)的，但劑量大(3~30g/d)副作用大，患者不易耐受

16降血脂藥物專題知識(shí)講座膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑

CETP的功能是將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移到VLDL和LDL，并將VLDL所含的TG反向轉(zhuǎn)移到HDL抑制CETP可增加HDL可單獨(dú)治療或與他汀類藥物聯(lián)合治療Torcetrapib(CP-529414)處于Ⅲ期臨床阿托伐他汀/Torcetrapib的復(fù)方制劑處于Ⅲ期臨床研究18降血脂藥物專題知識(shí)講座膽固醇吸收抑制劑：依替米貝(Ezetimibe)適應(yīng)癥：治療高膽固醇血癥可單獨(dú)治療或與他汀藥物聯(lián)合治療不通過(guò)CYP450系統(tǒng)進(jìn)行代謝，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相近19降血脂藥物專題知識(shí)講座依替米貝的發(fā)現(xiàn)20降血脂藥物專題知識(shí)講座依替米貝構(gòu)效關(guān)系2-氮雜環(huán)丁酮環(huán)是保持活性的必需基團(tuán)4位碳上單取代活性優(yōu)于雙取代4位和3位碳原子的構(gòu)型為(3R,4S)或(3S,4S)都有活性N-芳香基團(tuán)是必需的，但苯基上的取代基對(duì)活性影響不大烴基的鏈長(zhǎng)縮短或延長(zhǎng)活性都下降，苯基被烷烴基取代活性也下降21降血脂藥物專題知識(shí)講座代謝腸道吸收，1-2h達(dá)血藥濃度，半衰期為22h，80-90％通過(guò)葡糖苷酸化作用形成活性代謝物通過(guò)肝腸循環(huán)反復(fù)被運(yùn)回腸道，延長(zhǎng)了在腸內(nèi)的停留時(shí)間被葡糖苷酸化后，95％以上活性代謝物存在于腸腔或小腸壁，血液中含量較少22降血脂藥物專題知識(shí)講座合成方法

23降血脂藥物專題知識(shí)講座復(fù)方制劑復(fù)方適應(yīng)癥上市阿托伐他汀鈣/磺酸氨氯地平(Atorvastatincalcium/Amlodipinebesylate)高血壓、心絞痛、血脂異常2004年1月美國(guó)洛伐他汀/煙酸(Lovastatin/Niacin)降低LDL和TG水平，升高HDL水平2002年1月辛伐他汀/依替米貝(Simvastatin/Ezetimibe)高膽固醇血癥2004年墨西哥、德國(guó)阿托伐他汀鈣/torcetrapib高膽固醇血癥Ⅲ期臨床24降血脂藥物專題知識(shí)講座膽固醇和甘油三酯代謝途徑25降血脂藥物專題知識(shí)講座膽汁酸結(jié)合樹脂藥物：考來(lái)烯胺（Colestyramine，消膽胺）考來(lái)替泊（Colostipol，降膽寧）藥理作用：1．血漿TC、LDL-C2．↑血漿HDL26降血脂藥物專題知識(shí)講座這類藥物降TC作用是公認(rèn)的，但劑量大(3~30g/d)，易發(fā)生便秘等胃腸道反應(yīng)，并影響脂溶性維生素的吸收，患者不易耐受。27降血脂藥物專題知識(shí)講座藥物代謝及不良反應(yīng)藥物代謝除普伐他汀之外，細(xì)胞色素P450代謝不良反應(yīng)：肝功能異常和肌肉毒副作用橫紋肌溶解主要表現(xiàn)為急性、嚴(yán)重的肌肉組織破壞，伴有肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎功能衰竭與環(huán)孢霉素、貝特類降血脂藥物、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、唑類抗真菌藥和煙酸等合用，將增加肌肉不良反應(yīng)的危險(xiǎn)28降血脂藥物專題知識(shí)講座作用機(jī)制：Davis等研究認(rèn)為對(duì)尼曼-皮克C1樣1(Niemann-PickC1like1protein，NPC1L1)蛋白有抑制作用，NPC1L1蛋白可能是這個(gè)藥物的分子作用靶點(diǎn)NPC1L1蛋白滅活的小鼠腸道吸收膽固醇比正常老鼠減少了86％，該蛋白缺乏使腸內(nèi)HMGCoA合成酶的mRNA上調(diào)，增加腸內(nèi)膽固醇的合成。依替米