藥物動力學(xué)的非房室模型分析培訓(xùn)課件

藥物動力學(xué)的非房室模型分析

我們在進(jìn)行房室模型分析的時(shí)候，就已經(jīng)部分應(yīng)用到了非房室方法估算某些藥物動力學(xué)參數(shù)。例如血藥濃度－時(shí)間曲線下面積。AUC的計(jì)算可用梯形法算出，不一定要建立模型進(jìn)行積分，梯形法計(jì)算AUC，實(shí)際上就是一種非房室藥動學(xué)分析（noncompartmentanalysis）方法。許多藥物動力學(xué)參數(shù)包括生物利用度、總體清除率、表觀分布容積、藥物轉(zhuǎn)變成某代謝物的劑量份數(shù)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度都可用非房室模型分析法求出。2藥物動力學(xué)的非房室模型分析第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論基礎(chǔ)

統(tǒng)計(jì)矩(statisticalmoments)已廣泛用于化工技術(shù)的數(shù)據(jù)解析，1925年Oppenheimer就用統(tǒng)計(jì)矩解析人體內(nèi)甲狀腺素的代謝與分布。將統(tǒng)計(jì)矩理論首先系統(tǒng)應(yīng)用到藥物動力學(xué)是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了穩(wěn)態(tài)條件下表觀分布容積的非房室模型分析方法。1980年Riegelman與Collier應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩理論分析了藥物在動物體內(nèi)的溶解和吸收動力學(xué)過程。血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程?？梢曌饕环N隨機(jī)分布曲線，不管給藥途徑如何，前三個(gè)距（零階到二階）均可定義如下：1.藥時(shí)曲線零階矩（9.1）2.藥時(shí)曲線一階矩（meanresidualtime）（9.2）3藥物動力學(xué)的非房室模型分析

AUMC：將濃度乘時(shí)間對時(shí)間作圖可得到一條曲線，取0-∞時(shí)間內(nèi)該曲線下的面積，稱為一階矩曲線下面積。AUC稱為零階矩曲線下面積。MRT是體內(nèi)藥物的平均駐留時(shí)間（簡稱平均留時(shí)）；3.藥時(shí)曲線二階矩（VarienceResidualTime）（9.3）VRT為平均留時(shí)的方差；由于高階矩VRT用面積法（梯形）計(jì)算誤差極大，所以藥物動力學(xué)解析中僅用零階矩與一階矩。4藥物動力學(xué)的非房室模型分析第二節(jié)藥物動力學(xué)參數(shù)測定一、生物利用度生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實(shí)際到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)（F），通常假設(shè)靜注給藥后的生物利用度為1。故（9.7）其中，AUCn.i.v和AUCi.v分別表示血管外途徑給藥和靜脈注射給藥后的藥時(shí)曲線下面積。血管外途徑給藥劑量與靜注劑量相等時(shí)可簡化成

（9.8）實(shí)際上，F(xiàn)就是是血管外給藥和靜注后的零階矩之比值。6藥物動力學(xué)的非房室模型分析二、清除率清除率正逐漸被視為單獨(dú)表征藥物動力學(xué)特征最重要的參數(shù)之一?？梢园亚宄识x為劑量標(biāo)準(zhǔn)化后的血濃一時(shí)間曲線的零階矩的倒數(shù)，即（9.9）

清除率通常在藥物靜注某劑量（Di.v.）后求算，有時(shí)也可從肌注給藥后求出（肌注藥物基本進(jìn)入循環(huán)體內(nèi)）。清除率一般不能通過口服給藥計(jì)算（口服時(shí)，藥物不可能100%進(jìn)入血液循環(huán)）。對于在胃腸道吸收完全，且僅在肝中代謝的藥物，口服劑量對AUC的比值等于該藥在肝臟的固有清除率，固有清除率往往與參與藥物代謝的酶過程的參數(shù)Vm、Km相關(guān)。7藥物動力學(xué)的非房室模型分析證明：總體清除率或全身清除率ClB應(yīng)等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值。8藥物動力學(xué)的非房室模型分析三、半衰期血藥濃度－時(shí)間曲線的一階矩，即平均駐留時(shí)間是一種類似于半衰期（）的統(tǒng)計(jì)量，事實(shí)上，MRT代表給藥劑量消除掉63.2%所需要的時(shí)間，故對于靜注后單室模型的藥物，其MRT符合以下公式：（9.10）對于多室模型講為一級速率常數(shù)，它等于清除率對表觀分布容和Vd的比值，絕大多數(shù)場合用MRTi.v.乘以0.693來表示多室模型的生物半衰期是合適的。9藥物動力學(xué)的非房室模型分析四、平均吸收時(shí)間MAT（MeanAbsorptionTime）定義：MAT=MRTni-MRTi.v.上式中MAT為平均吸收時(shí)間；MRTni為血管外給藥后的平均留時(shí)；MRTi.v.為靜注藥物后的平均留時(shí)；當(dāng)吸收可用單純的一級過程來表征時(shí)，則：MAT=1/Ka（9.11）式中Ka為表觀一級吸收速率常數(shù)，此時(shí)吸收半衰期

Ka=0.693MAT（9.12）當(dāng)吸收為零級過程時(shí)：MAT=T/2（9.13）T為整個(gè)吸收過程所需的時(shí)間。10藥物動力學(xué)的非房室模型分析五、表觀分布容積

根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理，Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時(shí)的簡單相乘求得，即

（9.14）六、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥時(shí)曲線下面積除以給藥間隔時(shí)間（τ）：（9.15）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥一時(shí)曲線下面積等于單劑量給藥藥時(shí)曲線下面積，即：11藥物動力學(xué)的非房室模型分析七、到達(dá)穩(wěn)態(tài)某一百分?jǐn)?shù)所需要的時(shí)間前面已經(jīng)證明達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間tss=-3.32lg(1-fss)=-3.32×0.693MRTi.v.lg(1-fss)=-2.3MRTi.v.lg（1-fss）（9.16）12藥物動力學(xué)的非房室模型分析第三節(jié)實(shí)例計(jì)算

利用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥物動力學(xué)參數(shù)時(shí)，確定零階矩曲線下面積（AUC）和一階矩曲線下面積最為關(guān)鍵。例：通過交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)給某一動物使用某種藥物，經(jīng)不同途徑給藥后，所得數(shù)據(jù)如表9-1。

表9-1血藥濃度－時(shí)間數(shù)據(jù)表13藥物動力學(xué)的非房室模型分析給藥途徑靜注直腸口服劑量mg/kg3.85.06.5031.00000.529.002.5425.00126.003.8230.00222.507.5435.60321.4010.7235.00518.7412.6628.80715.1811.8624.15911.2011.0318.05119.299.5014.99137.508.6012.37156.887.2110.84184.325.017.24213.133.885.25劑型注射劑栓劑水劑時(shí)間h濃度（μg/ml）252.022.413.6114藥物動力學(xué)的非房室模型分析試分別求算靜注途徑和血管外途徑（直腸和口服），不同劑型（注射劑、栓劑和水制）給藥后的AUC和F值、MRT、總體清除率以及栓劑在胃腸道內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTg和制劑的平均釋放時(shí)間MRT釋放以及平均吸收半衰期。計(jì)算結(jié)果：AUC、F和MRT測定值如下：靜注劑283.92100%9.25栓劑207.3655.50%13.07制劑AUC（μg·ml-1·h）FMRT（h）水劑430.6688.68%10.45

現(xiàn)將栓劑在直腸內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTrect具體計(jì)算過程描述如下:

表9-2計(jì)算15藥物動力學(xué)的非房室模型分析tCtc△t00.502.5401.2700.5

0.3213.823.820.51.2727.5415.0819.45310.7232.16123.62512.6663.30295.46711.8683.022146.3291111.039.5099.27104.5022182.29203.77138.60111.802216.30157.21108.152219.95185.0190.183297.50213.8881.483257.4925∑2.41

60.254

283.461937.216藥物動力學(xué)的非房室模型分析①

列表計(jì)算數(shù)值。②

計(jì)算零階矩藥時(shí)曲線下面積（AUC）已算得AUC=207.36（μg·ml-1·h）。③

計(jì)算一階矩藥時(shí)曲線下面積（AUMC）：

k=0.107h-1t*=25hC*=2.41μg/ml17藥物動力學(xué)的非房室模型分析④栓劑在體內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTrect：⑤栓劑在胃腸道內(nèi)平均駐留時(shí)間(相當(dāng)于栓劑在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間減去靜注給藥后的平均駐留時(shí)間，即平均吸收時(shí)間MAT)：MAT=MRTre