線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件

線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasis2線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1894，foundinanimalcell3線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1897，mitochondrion1894，foundinanimalcell4線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1897，mitochondrion1963，mtDNA1894，foundinanimalcell5線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座人線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征：1.每個(gè)細(xì)胞含2～100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有2～10個(gè)環(huán)狀DNA——mitochondrialDNA(mtDNA),位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長(zhǎng)度為16

569bp，相當(dāng)于5523個(gè)密碼子。3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個(gè)基因。編碼2個(gè)rRNA，22個(gè)tRNA和13個(gè)與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。4.線粒體基因DNA分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序列，無(wú)內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。6線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座7線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)GeneticCharacteristics1.mtDNA具有半自主性。能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，但其功能又受核DNA的影響。8線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座9線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座semi-independent

ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103eneticCharacteristics10線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2.線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。

UGA編碼色氨酸，而非終止密碼；tRNA兼用性也較強(qiáng)。11線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座VariationsintheGeneticCodeCodonUniversalcodemtDNAUGGTrpTrpUGAStopTrpAGGArgStopAGAArgStopAUGMetMetAUAIleMet12線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3.mtDNA存在于胞漿中，不以孟德爾方式遺傳而表現(xiàn)為母系遺傳。受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來(lái)自卵子。13線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座14線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都經(jīng)過復(fù)制分裂。

一個(gè)人的卵母細(xì)胞約10萬(wàn)個(gè)mtDNA，成熟后，數(shù)目少于100個(gè)，稱為遺傳瓶頸。此后，經(jīng)過胚胎細(xì)胞前期分裂，mtDNA會(huì)達(dá)到每個(gè)細(xì)胞大于1萬(wàn)個(gè)。如果通過遺傳瓶頸保留下來(lái)的一個(gè)線粒體碰巧攜帶一種突變基因，在隨后形成的成體組織細(xì)胞會(huì)具有高比例的攜帶突變基因的線粒體。如果氧化磷酸化系統(tǒng)缺陷的線粒體數(shù)量超過野生型，將會(huì)造成組織中能量供應(yīng)水平降低，影響那些高需能的組織。15線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座5.mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性

當(dāng)突變的mtDNA達(dá)到一定比例時(shí)，才有受損的表型出現(xiàn)。16線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座17線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座

當(dāng)突變的mtDNA達(dá)到一定比例時(shí)，才有受損的表型出現(xiàn)。

純質(zhì)（homoplasmy):一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者都是野生型序列，或者都是攜帶一個(gè)基因突變的序列。雜質(zhì)(heteroplasmy)：一個(gè)細(xì)胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。突變細(xì)胞的表型取決于突變體

mtDNA在總mtDNA中占的比例，以及該組織細(xì)胞對(duì)線粒體功能的依賴性。18線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座6.mtDNA的突變率極高

mtDNA沒有組蛋白的保護(hù)，同時(shí)缺乏修復(fù)酶系統(tǒng)，突變率比核DNA高10~20倍。其中氧化磷酸化基因的突變率遠(yuǎn)比核高，mtDNA的高突變率造成個(gè)體及群體中其序列差異較大。人群中含有多種中性到中度有害的mtDNA突變，且高度有害的mtDNA突變不斷增多。但有害的突變會(huì)通過選擇而消除，所以盡管線粒體遺傳病不常見，突變的mtDNA基因卻很普遍。19線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座人類線粒體性疾病

1959年，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體病的病例。真正將線粒體病與mtDNA突變聯(lián)系起來(lái)的是Hott,Wallace。在人類中，已知許多因線粒體DNA的改變而導(dǎo)致的疾病。主要表現(xiàn)在腦、肌肉、心臟、肝臟等以線粒體代謝為主要能量來(lái)源的器官。臨床表現(xiàn)型不直接與mtDNA基因型有關(guān)，取決于mtDNA突變的積累、突變

mtDNA的比例、氧化磷酸化的特異組織需要，以及年齡等。線粒體性細(xì)胞病主要表現(xiàn)為母性遺傳。但由于細(xì)胞中含不同比例的受累線粒體。經(jīng)反復(fù)細(xì)胞分裂后，受累線粒體的比例有所改變，造成線粒體性疾病具有顯著的變異性。20線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座MatrilinealinheritanceDegenerativediseasesAgingmtDNAMutation&Disease22線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1.MissensemutationmtDNAMutation&DiseaseLeber’shereditaryopticneuropathy(LHON)23線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座LHONLHON(MIM535000)Thematrilinealinheritancedisease24線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Leber遺傳性視神經(jīng)?。∕IM535000)

Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮是一種罕見的眼部線粒體疾病。首發(fā)癥狀為視物模糊，幾個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)失明，通常兩眼同時(shí)受累。通常成年后發(fā)病，一般男性患者是女性的5倍。在

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種編碼線粒體蛋白的基因中，至少有18種錯(cuò)義突變直接或間接地導(dǎo)致LHON表型的出現(xiàn)。最早也是最重要的是11778bp由G變C，使高度保守的精氨酸變成組氨酸。25線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Wallacemutation11778G→A11778G→AND4:Arg340HisLHON26線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座MERRFsyndrome(MIM545000)2.Proteinsynthesismutation——tRNAmtDNAMutation&Disease1.Missensemutation27線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座MERRFSyndrome8344bptRNALys8344bpMTTK*MERRF8344G28線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3.InsertionORdeletionmutationParkinsonsyndrome(MIM556500)mtDNAMutation&Disease2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.Missensemutation29線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座ParkinsonDisease(PD)4977bpdeletioninbraincell30線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4.ReductionofmtDNAcopynumbermtDNAMutation&Disease3.InsertionORdeletionmutation2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.Missensemutation31線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Aging32線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasis33線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Replicativesegregation:

HeteroplasmyHomoplasmy1.Semi-independent2.Non-universalityofthegeneticcode3.Matrilinealinheritance5.Thresholdvalue6.HighmutationrateGenet