中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南(2022年版)要點(diǎn)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南(2022年版)要點(diǎn)概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的少見腫瘤，可發(fā)生于全身各處，以的高度異質(zhì)性決定了其診斷的困難和復(fù)雜性，除了臨床癥狀，還需包括特殊生物標(biāo)志物、內(nèi)鏡、超聲、計(jì)算機(jī)體層成像(CT)或磁共振成像(MRI)等常規(guī)影像學(xué)檢查以及各種功能影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合診斷。此外，NEN的治療方式涵蓋了內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)治療、介入治療、藥物治療、放療及肽受體放射性核素治療(PRRT)等多種手段。治療策略的確定既需要遵循指南規(guī)范，又要在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化抉擇。2臨床表現(xiàn) 2.1功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-NEN)的臨床表現(xiàn)F-NEN是指能夠分泌激素，并導(dǎo)致激素相關(guān)臨床癥狀的NEN,約占所有NEN的20%。功能性腫瘤好發(fā)于胰腺，其次是小腸、支氣管肺及胸腺。胰腺F-NEN包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等。小腸和支氣管肺F-NEN常見為伴類癌綜合征的腫瘤。胸腺常見為異位ACTH瘤。2.1.1功能性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-GINEN)的臨床表現(xiàn)2.1.2功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-pNEN)2.1.3功能性支氣管肺NEN2.1.4功能性胸腺NEN2.2非功能性NEN的臨床表現(xiàn)大部分NEN都是無(wú)功能性的，患者可多年甚至終身無(wú)癥狀，臨床上也無(wú)特異性表現(xiàn)，大多在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，或因?yàn)橐恍┓翘禺愋阅[瘤相關(guān)臨床癥狀如壓迫、梗阻、出血和轉(zhuǎn)移征象而被發(fā)現(xiàn)。不同部位的非特異性腫瘤相關(guān)臨床癥狀不盡相同，中央型肺NEN常表現(xiàn)為呼吸道癥狀，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周圍型肺NEN則多以體檢偶然發(fā)現(xiàn)為主。胰腺NEN可出現(xiàn)梗阻性黃疸、胰源性門脈高壓及胰腺炎等表現(xiàn)。胃NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、反酸、噯氣、燒心等癥狀，若腫瘤較大還可出現(xiàn)消化道梗阻及出血等表現(xiàn)。腸道NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變、腸梗阻和消化道出血等?？偟膩?lái)說(shuō)，非功能性NEN常起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。臨床上，少數(shù)NEN發(fā)病初期為非功能性腫瘤，但隨病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)激素分泌，成為功能性腫瘤，因此對(duì)NEN的臨床表現(xiàn)需行動(dòng)態(tài)觀察和評(píng)估。2.3遺傳綜合征相關(guān)性NEN大部分NEN分化良好、多為散發(fā)，但有5%～10%的NEN其發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，常為胚系常染色體基因顯性突變。3診斷3.1實(shí)驗(yàn)室診斷NEN可分泌多種肽類或胺類激素至循環(huán)系統(tǒng)，這些激素是NEN特有的生物標(biāo)志物。常用的循環(huán)標(biāo)志物包括嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胰多肽等。3.2常規(guī)影像學(xué)檢查常規(guī)影像學(xué)檢查包括CT、MRI和超聲。對(duì)NEN,常規(guī)影像學(xué)檢查具有重要價(jià)值，主要用于定位診斷、臨床分期、療效評(píng)估和隨訪監(jiān)測(cè)。療效評(píng)估和隨訪均建議盡量用同一種影像學(xué)檢查，以保證可比性和準(zhǔn)確性。不同常規(guī)影像學(xué)檢查各有優(yōu)勢(shì)，可聯(lián)合應(yīng)用以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。CT作為常規(guī)選擇應(yīng)用最為廣泛，優(yōu)點(diǎn)包括全身掃描、標(biāo)準(zhǔn)化掃描、可重復(fù)性高等；MRI因無(wú)輻射、軟組織分辨率高、可多參數(shù)成像等優(yōu)勢(shì)亦可作為優(yōu)選檢查；超聲檢查具有無(wú)輻射和可動(dòng)態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)，可作為某些器官的首選檢查方法，如心臟和甲狀腺。3.2.1CT檢查3.2.2MRI檢查3.2.3超聲檢查3.3分子影像學(xué)診斷分子影像診斷是在細(xì)胞和分子水平對(duì)疾病進(jìn)行診療的一種無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可視化及特異性手段，能為腫瘤早期診斷、治療及療效評(píng)估等提供有效的臨床數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)成為診斷GEP-NEN的重要方法。分子影像診斷包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)。3.3.2.168Ga-生長(zhǎng)抑素類似物(SSA)3.4內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡檢查是對(duì)NEN進(jìn)行定位及定性診斷的重要手段。中央型支氣管及肺NEN可通過(guò)支氣管鏡技術(shù)或超聲支氣管鏡檢查診斷。在出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，應(yīng)首選硬質(zhì)支氣管鏡檢查。GI-NEN主要通過(guò)內(nèi)鏡檢查和活檢病理組織學(xué)進(jìn)行診斷。EUS可將胃腸道層次結(jié)構(gòu)的組織學(xué)特征及周圍鄰近臟器病變清晰地呈現(xiàn)出來(lái)，是食管、胃、十二指腸、胰腺和直腸NEN局部分期的首選方法，另外結(jié)合細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)腫瘤的確診具有重要價(jià)值。3.5病理學(xué)診斷推薦采用WHO2019年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)GEPNEN進(jìn)行分類和分級(jí)，分級(jí)根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和(或)Ki-67增殖指數(shù)進(jìn)行(表2)。3.5.2肺和胸腺NEN的病理學(xué)診斷3.5.3NEN的病理學(xué)報(bào)告需要包含的基本內(nèi)容NEN的分期目前多采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第8版分期系統(tǒng)，其中，尤需注意的是來(lái)源于胃腸胰的分化良好的NET,其所采用的分期系統(tǒng)有別于相應(yīng)部位其他種類的腫瘤(表5、6);而來(lái)源于胃腸胰分化差的NEC、MiNEN以及胃腸胰以外的NEN,所采用的分期系統(tǒng)則與相應(yīng)部位的其他種類腫瘤相同(表3.7胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(g-NEN)的分型診斷4治療 4.1內(nèi)鏡下治療 內(nèi)鏡下的治療主要適用于局限于黏膜和黏膜下層，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病灶最大直徑<1cm的胃、十二指腸及結(jié)直腸的低級(jí)別(G1/G2級(jí))、分化好帶結(jié)扎裝置的EMR(EMR-L)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD),均可取得良好效4.1.1g-NET的內(nèi)鏡下治療4.1.2十二指腸NEN(d-NET)內(nèi)鏡下治療4.1.3結(jié)直腸NEN內(nèi)鏡下治療 4.2外科治療 4.2.1pNEN的外科治療外科治療是pNEN綜合治療的重要環(huán)節(jié)(圖2)。手術(shù)方案制定需充分考慮患者一般情況、腫瘤功能特點(diǎn)、遺傳相關(guān)性、腫瘤分級(jí)與分期等因素，腫瘤可切除性需借助增強(qiáng)CT(或MRI)評(píng)估。4.2.1.1局限期NF-pNET的外科治療4.2.1.2局部進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性NF-pNET的外科治療4.2.1.3F-pNEN的外科治療4.2.2.1g-NEN外科治療4.2.2.2d-NEN外科治療4.2.3支氣管肺和胸腺NEN的外科治療4.2.3.1肺NET的外科治療4.2.4神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移(NENLM)的外科治療4.2.5NEN的術(shù)前轉(zhuǎn)化、圍手術(shù)期與術(shù)后輔助治療內(nèi)科治療4.3.1主要治療藥物介紹NEN的復(fù)雜性及異質(zhì)性為其治療帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。為制訂合理的治療方案，需對(duì)腫瘤部位、功能狀態(tài)、分化情況、增殖指數(shù)、SSTR表達(dá)水平、腫瘤負(fù)荷及疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)進(jìn)行綜合分析，從而為NEN選擇合理的藥物治療方案。對(duì)胃腸胰和不明原發(fā)灶NEN(圖3)及肺/胸腺TC/AC(圖4),其藥物治療的目的主要都在以下兩方面：緩解功能性NEN激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或綜合征；控制腫瘤生長(zhǎng)。4.3.1.1緩解激素相關(guān)癥狀或綜合征的藥物SSA如長(zhǎng)效奧曲肽(octreotideLAR)及蘭瑞肽水凝膠，是改善F-NEN激素相關(guān)癥狀的一線治療，其緩釋劑型可顯著改善70%～80%類癌綜合征患者的腹瀉及潮紅癥狀。若常規(guī)方案治療失敗，可考慮長(zhǎng)效帕瑞肽。而對(duì)難治性類癌綜合征，可用干擾素(IFN)-a或長(zhǎng)效制劑聚乙二醇IFN-a-2b聯(lián)合SSA作為二線治療方案。對(duì)轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或進(jìn)展期難治性類癌綜合征，可考慮使用依維莫司。4.3.1.2控制腫瘤生長(zhǎng)的藥物NEN的抗腫瘤增殖治療藥物包括以下幾類：生物治療藥物：如SSA、IFN-a;靶向藥物：如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI);細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物；免疫治療：尚處于臨床探索階段。4.3.1.3生物治療IFN:4.3.1.4分子靶向治療藥物4.3.1.5細(xì)胞毒性化療藥物4.3.1.6免疫治療近年來(lái)免疫治療，尤其是靶向程序性死亡[蛋白]-1(PD-1)/程序性死亡[蛋白]配體-1(PD-L1)的免疫檢控點(diǎn)抑制劑(ICI)在多種腫瘤類型中顯示臨床療效，而在NEN中還處于臨床探索階段，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果總體有效率4.3.3肺和肺外NEC的治療4.3.3.1晚期或轉(zhuǎn)移性肺NEC的藥物治療原發(fā)于肺的NEC主要包括肺LCNEC和SCLC,兩者的治療方案不完全一樣。SCLC4.3.3.2晚期或轉(zhuǎn)移性肺外NEC的藥物治療 PRRT即多肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療，是將發(fā)射a或。射線的放射性核素標(biāo)記在腫瘤靶向多肽上，通過(guò)多肽與瘤細(xì)胞膜上受體結(jié)合并進(jìn)一步內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮放射性核素射線局部照射能力，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤目的。4.5NEN肝轉(zhuǎn)移的介入治療研究表明，半數(shù)以上NEN患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，最高達(dá)80%以上，肝轉(zhuǎn)移是重要預(yù)后不良因素。NENLM治療由全身治療和局部治療兩部分組成。對(duì)不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤肝臟局部治療尤為重要。常用手段有經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療，如肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)/肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)和肝動(dòng)脈放射性微球栓塞(TARE)等；也可采用消融治療方式，如射頻消融、微波消融和冷凍消融等。由于NENLM血供大多數(shù)來(lái)源于肝動(dòng)脈，故適合于肝動(dòng)脈途徑治療，為一種針對(duì)“全肝”的治療手段。消融治療適于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤病灶在4個(gè)以內(nèi)，最大直徑不超過(guò)3cm。型肝轉(zhuǎn)移瘤患者及由于病灶所在解剖位置導(dǎo)致難以外科手術(shù)切除的復(fù)雜性肝轉(zhuǎn)移瘤，需經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療。低級(jí)別NENLM經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療的方式以單純栓塞為佳，采用小粒徑栓塞劑可達(dá)到更佳療效。在經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療后，大部分患者都會(huì)出現(xiàn)栓塞后綜合征，4.6.1頭頸部小細(xì)胞癌(SmCCHN)的放療4.6.3泌尿生殖系統(tǒng)小細(xì)胞癌的放療4.6.4梅克爾細(xì)胞癌(MCC)的放療4.6.5晚期NEN的放療4.7其他治療4.7.1中醫(yī)治療4.7.2姑息性治療5NEN的多學(xué)科診療原則多學(xué)科整合診療能給予患者個(gè)體化的整合診治方案，在多種腫瘤診治過(guò)程中發(fā)揮重要作用°