調(diào)血脂藥課件

調(diào)血脂藥

脂蛋白生化基礎(chǔ)血脂：血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白。脂質(zhì)：膽固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（CH）和磷酯(PL)構(gòu)成的球形顆粒.脂蛋白：脂類與血漿中的蛋白結(jié)合分類：乳糜微粒(Chylomicron,CM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein,LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein,HDL)

脂蛋白生化基礎(chǔ)血脂的來源：

-外源性血脂：從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液

-內(nèi)源性血脂：由肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成釋入血液血漿中的脂質(zhì)和脂蛋白需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常高脂（蛋白）血癥表現(xiàn)為：血清TC（總膽固醇>5.7mmol/L）、TG（甘油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平過高或HDL水平過低。本身無癥狀；高脂蛋白血癥是導(dǎo)致高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管意外的主要危險(xiǎn)因素?？垢咧Y藥物——心血管疾病的預(yù)防藥物。調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類HMG-CoA還原酶抑制劑膽固醇合成的第一步甲羥戊酸羥甲戊二酰輔酶A膽固醇合成的第二步:內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟限速酶內(nèi)源性膽固醇在肝臟合成，由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成。HMG-CoA還原酶抑制劑：可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥已是臨床上一線的降膽固醇藥物膽固醇洛伐他汀（lovastatin）六氫萘環(huán)四氫吡喃基2-甲基丁酸酯基13α型78β型SSSSRRR洛伐他汀---發(fā)現(xiàn)1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）即美伐他?。∕evastatin)抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇“墻內(nèi)開花墻外香”不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開發(fā)包括美伐他汀在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥默克公司在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀,

87年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)，生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物洛伐他汀---理化性質(zhì)洛伐他汀---體內(nèi)活化羥基酸衍生物為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑Lovastatin應(yīng)用能降低血液中的總膽固醇含量能降低LDL、VLDL水平提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

普伐他?。ㄟm合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥）活性代謝物辛伐他?。ɑ钚员嚷宸ニ?qiáng)1倍）甲基化衍生物發(fā)現(xiàn)：美伐他汀洛伐他?。斯荆﹣碓矗?/p>

霉菌發(fā)酵半合成發(fā)展方向：天然他汀類藥物降脂作用明顯，耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，異構(gòu)體多，合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑。R1R2美伐他汀HH（桔青霉菌的次級(jí)代謝物）洛伐他汀

CH3H（紅曲霉菌、土曲霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)）辛伐他汀

CH3

CH3其它HMG-CoA還原酶抑制劑07年排名（06）公司英文名通用名銷售額1

(1)輝瑞Lipitor立普妥/阿托伐他汀126.752(3)百時(shí)美施貴寶賽諾菲-安萬特Plavix氯吡格雷/波利維82.553(4)羅氏基因技術(shù)MabThera利妥昔單抗/美羅華71.854(2)葛蘭素史克Advair/Seretide氟替卡松+沙美特羅69.005(14)羅氏基因技術(shù)Avastin貝伐單抗/阿瓦斯汀58.966(8)羅氏基因技術(shù)Herceptin曲妥珠單抗/赫賽汀55.877(5)強(qiáng)生安進(jìn)epoetinalfa阿法依泊汀53.748(9)安進(jìn)惠氏Enhrel依那西普52.709(6)阿斯利康Nexium埃索美拉唑52.1610(12)諾華Diovan纈沙坦50.12輝瑞于1997年推出的降膽固醇藥物第一個(gè)年銷售額突破百億大關(guān)的暢銷藥物迄今藥物史上銷售額最大的藥物，連續(xù)6年榮登暢銷藥榜首一個(gè)藥物的銷售額超過了中國(guó)所有藥廠的年銷售總和全合成HMG-CoA還原酶抑制劑活性必需：3,5-二羥基羧酸;3,5-二羥基羧酸的絕對(duì)構(gòu)型必須與洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)二羥基一致。疏水部位：平面性；苯環(huán)、茚環(huán)、吲哚、吡啶，喹啉改變內(nèi)酯環(huán)與六氫萘環(huán)之間兩個(gè)碳的距離會(huì)使活性減弱或消失：乙基、乙烯基α位烷基取代，以甲基活性最好HMG-CoA還原酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系可以是甲基或者羥基不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類吉非貝齊（gemfibrozil）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯氧基戊酸衍生物

羧基——藥物降脂活性作用的必要條件影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物---苯氧基烷酸類發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成的作用。苯氧基烷酸類---吉非貝齊膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為原料：篩選對(duì)數(shù)百個(gè)苯氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選。作用最為顯著的是：氯貝丁酯（clofibrate）①降低甘油三酯和VLDL的作用②代謝:

在體內(nèi)水解為活性代謝物氯貝丁酸③藥物配伍：“不能與磺酰脲類降血糖藥同用”④不良反應(yīng)較多：長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率。苯氧乙酸類對(duì)氯貝丁酯結(jié)構(gòu)改造——發(fā)現(xiàn)吉非貝齊

評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物應(yīng)用于臨床的約30個(gè)吉非貝齊為代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL臨床應(yīng)用：適用于高脂蛋白血癥以及糖尿病引起的血脂過高。

苯氧乙酸類吸收和代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原型藥僅占5%代謝物大都隨尿排出吉非貝齊短鏈脂肪酸或其酯，活性必需雙甲基取代，降脂作用最強(qiáng)側(cè)鏈以含3個(gè)以上碳原子為佳苯氧基烷酸類降血脂藥物S取代O構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)2，5或3，5位以甲基，甲氧基，氯雙取代有強(qiáng)降甘油三酯作用，雙甲基取代降脂作用最強(qiáng)煙酸類煙酸Nicotinicacid煙堿煙酸是一種B族維生素，臨床用于糙皮病及類似的維生素缺乏癥高劑量——降低血漿中的甘油三酯抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與煙酸的維生素作用無關(guān)副作用——潮紅、皮膚瘙癢、胃腸道不適煙酸的不良反應(yīng)是由羧基引起的，為此制備了系列煙酸的衍生物煙酸衍生物煙酸的酯類前藥生物前體煙酸的類似物前藥，拼合原理煙酸-苯氧烷酸第八節(jié)抗血栓藥AntithromboticDrugs血栓性疾病的特點(diǎn)及危害常見病、多發(fā)病,發(fā)病率0.1～0.3％主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞中年人猝死、老年人死亡的首要原因預(yù)防血栓形成是有效措施導(dǎo)致血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滯凝血因子的激活促使凝血酶的形成纖溶活性低下抗血栓藥分類按作用分抗血小板藥抗凝血藥溶血栓藥各類抗血栓藥的特點(diǎn)抗血小板藥多以化學(xué)藥物為主，如噻吩并吡啶類的氯吡格雷、水楊酸類的阿司匹林等抗凝血藥多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如香豆素類的華法林鈉、其它（枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等）溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等氯吡格雷ClopidogrelClopidogrel應(yīng)用手性藥物，S構(gòu)型右旋，藥用為其硫酸鹽前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等阿司匹林Aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，54年發(fā)現(xiàn)其能延長(zhǎng)出血時(shí)間71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)爾抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上對(duì)藥物作用靶點(diǎn)研究，推斷出可能的治療價(jià)值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)癥抗凝血藥－華法林鈉WarfarinSodium，藥用為（±）苯并吡喃-2-酮,香豆素類化合物結(jié)構(gòu)與VK結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病第九節(jié)其它心血管系統(tǒng)藥物其它心血管系統(tǒng)藥物介紹內(nèi)容作用于α腎上腺素受體的藥物(eg:可樂定，中樞性降壓藥，副作用較多，已少用；甲基多巴，興奮突觸后膜α2受體，使去甲腎上腺素分泌減少）作用于血管平滑肌藥物（eg:肼屈嗪）作用于交感神經(jīng)末梢藥物（eg:利血平、胍乙啶）作用于交感神經(jīng)末梢的藥物又名利血平結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：為一稠環(huán)化合物，含有多個(gè)手性C原子，C15、C20α-H，C17α-OCH3，C16、C18β-取代基和C3β-H不穩(wěn)定性：1）在光、熱的影響下，C3-H易發(fā)生差向異構(gòu)化成3-異利舍平；2）在酸、堿催化下，可發(fā)生酯水解成利舍平酸；

3）在光與氧存在下易氧化成3，4-二去氫利舍平→氧化成3，4，5，6-四去氫利舍平→黃色和褐色聚合物習(xí)題1.心血管系統(tǒng)藥物可分為（1）__________（2）

（3）__________和抗心律失常藥四大類。2.硝苯地平屬于________類藥物，其主要用途為________。3.卡托普利的結(jié)構(gòu)式為_____化學(xué)名是_____其主要用途為__________。4.利血平屬于_______類藥物，其作用特點(diǎn)為_______。5.非諾貝特屬于________類藥物，其主要用途為________。6.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可減少________的生物合成，臨床用作________藥習(xí)題1.新伐他汀主要用于治療()A.高甘油三酯血癥B.高膽固醇血癥C.心絞痛

D.高磷脂血癥E.心律不齊2.不用于抗心律失常藥物有()A.美西律B.鹽酸普萘洛爾C.奎尼丁

D.鹽酸胺碘酮E.甲基多巴3.下列不具有抗高血壓作用的藥物是()A.卡托普利B.甲基多巴C.非諾貝特D.利血平E.雙肼酞嗪4.下列哪一藥物屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑?()A.硝苯地平B.卡托普利C.非諾貝特D.利血平E.雙肼酞嗪5.化學(xué)名為1，