真菌陳惠德教授課件

深部真菌感染

診治對(duì)策的進(jìn)展

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院外科加強(qiáng)醫(yī)療病房

陳惠德前言抗深部真菌感染的治療通過(guò)了無(wú)數(shù)血的教訓(xùn)，經(jīng)歷一條崎嶇的道路，目前已達(dá)到了令人鼓舞的水平。20年前，我們對(duì)霉菌和抗真菌還缺乏興趣和了解。十年來(lái)，AIDS病就將我們從嬰兒尿布疹帶到成人的食道炎和鵝口瘡?，F(xiàn)在，臨床醫(yī)生對(duì)念珠菌、隱球菌病、曲霉菌病等這些詞不再陌生。

JohnR.TwentyYearsofridingtherocket:Whendowereachthemoon?

PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP41-43.

80年代院內(nèi)敗血癥的主要致病菌為革蘭陰性菌：如綠膿桿菌和大腸桿菌；90年代真菌性敗血癥特別是白色念珠菌的比重在上升，超過(guò)大腸桿菌而占第4位（白念珠菌占7.7%,大腸桿菌為5.8%）。獲得性院內(nèi)敗血癥病原體在變遷

分離情況病原菌數(shù)量%排列順序凝固酶陰性葡萄球菌3908321金黃色葡萄球菌1928162腸球菌1354113念珠菌屬93484大腸桿菌70065克雷白菌屬66256腸桿菌屬5574.57銅綠假單胞菌屬54248鋸桿菌屬17719鏈球菌屬173110Nosocomialbloodstream

infectionsinhospitalsintheUSAEdmondMBetal.ClinInfectDis1999;29;239-441995-1998data.近年國(guó)外致病菌感染的分離率

----院內(nèi)菌血癥中重要致病菌分離率（%）

致病菌

NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247)凝固酶陰性葡萄球菌3132.344.9金黃色葡萄球菌1616.621.9腸球菌910.610.9真菌

88.19.3大腸桿菌

56.56.5肺炎克雷白菌

55.5-腸桿菌屬

45.1-假單胞菌屬

35.39.7鏈球菌

33.1-NNIS=全美院內(nèi)獲得性感染調(diào)查系統(tǒng)；SCOPE=致病菌流行病學(xué)調(diào)查和控制；EPIC=歐洲ICU感染患病調(diào)查歐洲重癥監(jiān)護(hù)感染流行學(xué)會(huì)（EPIC）92年一日14個(gè)歐洲國(guó)家1417個(gè)ICU病房10038患者統(tǒng)計(jì)

病原菌發(fā)生率（ICU內(nèi)獲得性感染%）

腸桿菌科34.4%金黃色葡萄球菌30.1%銅綠假單孢28.7%凝固酶陰性葡萄球菌19.1%

真菌

17.1%01020304050199119921993199419951996住院病人ICU病人PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.念珠菌感染率北京協(xié)和醫(yī)院一個(gè)病房

1980-2000年真菌感染發(fā)生率真菌感染病例數(shù)時(shí)間61722王愛(ài)霞等;感染性疾病新動(dòng)態(tài),特刊;2001,2-3診斷48小時(shí)內(nèi)的死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119念珠菌血癥的死亡率影響真菌血癥死亡率高的因素嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾??；年齡增加；診斷真菌感染時(shí)：APACHEII＞20真菌敗血癥持續(xù)2天以上；伴有MODS;重癥胰腺炎；血管內(nèi)持續(xù)保留導(dǎo)管；中性粒細(xì)胞減少的病人；PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.Flanagan,P.G.,Barnes,R.A.,FungalinfectionintheintensivecareunitJHospInfect1998.38.163-177.使ICU病人死亡危險(xiǎn)增加2.9倍。直接死于念珠菌血癥22-38%?？梢缘玫街委煹闹挥?5-40%。許多病人在死亡前沒(méi)有接受任何抗真菌治療。念珠菌血癥的死亡率PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.入院當(dāng)天入SICU當(dāng)天入SICU第4天入SICU第5天1997按病原菌生長(zhǎng)形態(tài)特性分類

1．霉菌組（molds）：菌落形態(tài)可產(chǎn)生分枝的絲狀菌絲，曲菌、毛霉菌即屬于此類。煙曲霉純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)在毛霉感染的病變組織中，可見(jiàn)寬而不規(guī)則、不分隔的菌絲2．酵母菌（yeasts）：?jiǎn)渭?xì)胞真菌，呈圓形或卵圓形，隱球菌屬,其中又以新型隱球菌最具有臨床意義。新生隱球菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)3．類酵母樣菌（yeast-likefungi）：在組織內(nèi)菌絲為主，培養(yǎng)基上產(chǎn)生類似葡萄球菌的菌落。念珠菌屬，其中以白念最多見(jiàn)，其次有熱帶念珠菌，克柔念珠菌等。白念珠菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)（在SDA上培養(yǎng)2d,革蘭染色）白念珠菌和紅色毛癬菌的鏡下形態(tài)與大小白念珠菌為紫色卵圓形，紅色毛癬菌為紅色長(zhǎng)絲狀白念珠菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)（在米粉圖文80培養(yǎng)基上培養(yǎng)3d，亞甲蘭染色）熱帶念珠菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)克柔念珠菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)光滑念珠菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)4．雙相樣菌（dimorphicfungi）：37度試管或組織上生長(zhǎng)，呈酵母菌樣，22度培養(yǎng)呈菌絲體生長(zhǎng)。

組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌等屬于此群。

侵襲性感染的發(fā)病機(jī)理

宿主防衛(wèi)系統(tǒng)改變（誘發(fā)因素）念珠菌————胃腸道正常菌叢抑制—酵母菌繁殖——念珠菌滲透粘膜屏障進(jìn)入血流—酵母菌則以菌絲（繁殖或營(yíng)養(yǎng)菌絲）形式滲透—系統(tǒng)性真菌感染，發(fā)生侵襲性感染。危險(xiǎn)因素(一)免疫抑制性治療：

免疫抑制劑、皮質(zhì)類激素、惡性腫瘤病人、器官移植、化療、放療(二)免疫抑制性疾病：

中性粒細(xì)胞減少(毛霉菌感染率高)、

HIV（+）、

A.Bouakline.etal.Fungalcontaminationoffooddistributedtoneutropenicpatients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ972(1999.9.26-29)(三)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素已證實(shí)98-100%的真菌血癥患者主要致病因素是大量使用廣譜抗生素。(四)體內(nèi)留置導(dǎo)管：中心靜脈插管、TPN、氣管插管、放置尿管、機(jī)械通氣，氣管切開(kāi)。HarveyRL,MyersJP,Nosocomialfungemiainalargecommunityteachinghospital.ArchMed.1987.147:2117-2120.KleinJJ.WatanakunakornC.Hospital-acquiredfungemia:itsnaturalcourseandclinicalsignificance.AmJMed.1979.67:51-58.(七)免疫功能低下患者：糖尿病、新生兒、腎衰、血液透析、低體重嬰兒、營(yíng)養(yǎng)不良、多次輸血、腹瀉、年齡〉40歲。(八)高嚴(yán)重程度的評(píng)分:

APACHE評(píng)分重癥急性胰腺炎、伴胃腸功能衰竭復(fù)發(fā)性胃腸道穿孔或吻合口瘺者。嚴(yán)重肝功能衰竭。其他。BritishSocietyforAntimicrobialChemotherapyWorkingParty.ManagementofdeepCandidainfectioninsurgicalandintensivecareunitpatients.IntensiveCareMed.1994;20:522-528EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal.Fluconazoleprophylaxisinsurgicalpatientsathighriskofintra-abdominalcandidiasis.Inpress.

九、真菌寄殖發(fā)熱患者伴多個(gè)部位的真菌定殖則有一定臨床的意義。除了血液以外的體液標(biāo)本中，在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，或在多各部位發(fā)現(xiàn)真菌寄殖，其發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)性大約是30%-50%這種危險(xiǎn)性的增長(zhǎng)隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長(zhǎng)密度增加而增加。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25NationalEpidemiologyofMycosesSurvey(NEMIS)Study,BlumbergHMetal.ClinInfectDis2001;33:177-86.PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.5.6%的念珠菌血癥事先沒(méi)有任何可以確定的因素.院內(nèi)常見(jiàn)真菌感染的特點(diǎn)

念珠菌：占真菌感染的80%，

白色念珠菌（46%）

光滑念珠菌（19%）(頑固性真菌)

熱帶念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）

葡萄芽念珠菌（耐AmB）

美國(guó)近20年來(lái)念珠菌屬的變化

Pfaller,M.A.Jones,R.N.etal.(1998)。NationalsurveillanceofnosocomialbloodstreaminfectionduetospeciesofCandidaotherthanCandidaalbicans;frequencyofoccurrenceandantifungalsusceptibilityintheSCOPEprogram.DiagnMicrobiolinfectDis30,121-129.Pfaller,M.A.Jones,R.N.etal.(1999).TrendsinspeciesdistributionandsusceptibilitytofluconazoleamongbloodstreamisolatesofCandidaspeciesintheUnitedStates.DiagnMicrobiolinfectDis33,217-222..澳大利亞念珠菌血癥和霉菌感染的流行病學(xué)

白念非白念澳大利亞美國(guó)19%12%9%3%2%克C.albicansC.tropicalisC.parapsilosisC.glabrataC.kruseiOthernon-albicansspp.ChangingDistributionofPathogensinCandidemiaFraseretal,1992Meunieretal,1992EORTC,1996念珠菌血癥病原菌的變化1995-1998澳大利亞9所醫(yī)院361例血標(biāo)本在不同科室的分布CandidemiaDuringNeutropeniaImpactofunderlyingdiseaseNon-albicansspp.C.albicansOthernon-albicansspp.C.KruselC.GlabrateC.ParapsilosisC.tropicalisC.albicans實(shí)體腫瘤血液系統(tǒng)惡性疾病Patients(%)100806040200EORTC,1996中性粒細(xì)胞減少患者基礎(chǔ)疾病對(duì)念珠菌血癥的影響2000年

臨床分離真菌菌群分布我院99-01年念珠菌培養(yǎng)標(biāo)本統(tǒng)計(jì)結(jié)果

199920002001總數(shù)790074279750

真菌4.45%6.40%5.13%

白念66.49%67.58%69.00%熱帶7.95%18.95%20.00%光滑5.39%4.00%1.6%其他20.17%9.47%9.4%2000-01年SICU念珠菌真菌占全院比例

20002001占全院真菌比例:7.9%5.8%白念41.77%44.83%

熱帶41.10%20.69%

光滑5.5%12.36%

其他11.63%12.12%近年深部真菌變遷的特點(diǎn)念珠菌血癥—

白色念珠菌為主呈下降趨勢(shì)

非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.不同科室的病人發(fā)生感染的真菌不同,在同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染.產(chǎn)生對(duì)氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株,并有增加的趨勢(shì)。真菌感染的診斷定殖（colonization）和侵入性感染（invasiveinfectio定殖：真菌寄生于人體淺表部位（粘膜、皮膚）。如：鵝口瘡、食道炎、陰道炎、甲溝炎、龜頭炎、尿布疹、慢性粘膜、皮膚的真菌感染.侵襲性感染：在血及無(wú)菌部位培養(yǎng)陽(yáng)性或在體液中發(fā)現(xiàn)菌絲。如：導(dǎo)管及管尖培養(yǎng)陽(yáng)性、腦脊液、無(wú)菌部位空腔穿刺液、眼、心內(nèi)膜、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、肝脾組織中、痰液及尿液中有菌絲或培養(yǎng)陽(yáng)性。真菌感染的臨床診斷難度大，臨床表現(xiàn)不明顯，沒(méi)有特異性發(fā)熱——80%白細(xì)胞升高——50%一般不立即出現(xiàn)危重病情或感染性休克診斷依靠血培養(yǎng)陽(yáng)性血培養(yǎng)陰性——也可能發(fā)生真菌感染真菌感染的診斷尿，便，痰涂片中找到真菌

的臨床意義菌絲（-）:

1）不產(chǎn)菌絲的真菌感染。2）真菌處于靜息狀態(tài)，患者為帶菌者。

治療：根據(jù)臨床癥狀、病人情況、是否存在高危因素、存在多少,酌情給與經(jīng)驗(yàn)性治療。菌絲（+）:

1）酵母類真菌（多為白念）繁殖過(guò)程中形成芽孢連接——假菌絲。2）霉菌營(yíng)養(yǎng)或繁殖菌絲，為真菌絲（如毛霉菌，曲霉菌感染）

治療：說(shuō)明致病真菌處于活動(dòng)期，繁殖期，可以診斷為真菌感染。應(yīng)開(kāi)始抗真菌治療。

念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無(wú)效的發(fā)熱或再次發(fā)熱。病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱。鵝口瘡。非典型的肺部侵潤(rùn)。原因不明的肝功能障礙。不明原因的精神或神志障礙。干咳發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛。XIIISHAMCongress，March1994，Australia深部真菌的診斷確診：1）經(jīng)活體組織檢查或尸檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)。2）除尿液或痰液外，在2個(gè)單獨(dú)，正常無(wú)菌的封閉體腔內(nèi)或器官中發(fā)現(xiàn)有感染的微生物學(xué)證據(jù)?？梢筛腥究赡芨腥?/p>

出現(xiàn)器官功能障礙，并發(fā)現(xiàn)有真菌定殖的證據(jù)（例如：在痰液、尿液、膽汁等培養(yǎng)時(shí)）醫(yī)師需要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)對(duì)可能發(fā)生的真菌感染進(jìn)行抗真菌治療。RobertK.CraigW.etal..Double-blindplacebo-controlledtrialoffluconazoletopreventcandidalinfectionsincriticallyillsurgicalpatients.ANNALSOFSURGERYVol233No.4.April2001.P:542-547.尸檢發(fā)現(xiàn)50%播散性念珠菌病生前血培養(yǎng)陰性，—生前診斷5.9%。

30%生前未接受抗真菌治療。

深部真菌感染的診斷困難，極易誤診。早期治療則預(yù)后改善診斷

治療策略概念預(yù)防性用藥：微生物并未導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生感染，但患者具有發(fā)生感染的高危因素。經(jīng)驗(yàn)性治療：已經(jīng)發(fā)生感染，但尚未明確感染的微生物。目標(biāo)性治療：已經(jīng)獲得致病菌的藥物敏感性調(diào)查結(jié)果。預(yù)防性用藥適應(yīng)證骨髓移植;心臟移植；肝臟移植；。ICU內(nèi)危重病人進(jìn)行預(yù)防性用藥尚在研究中。ICU預(yù)防性使用抗真菌藥物的問(wèn)題目前存在不同的看法：美國(guó)預(yù)防性應(yīng)用比歐洲更為廣泛。PelzRKetal報(bào)道：260例SICU患者預(yù)防性使用大扶康（400mg/day)，與對(duì)照組比較，可以降低55%的真菌感染。但有趣的是兩組在死亡率方面無(wú)差別。

PelzRKetal.AnnSurg2001233:542-8預(yù)防性治療存在的問(wèn)題預(yù)防性的濫用氟康唑可增加耐藥酵母菌的產(chǎn)生。這些酵母菌既可以成為定植菌，也可以成為感染的真正病原菌播散性念珠菌病的診斷、治療困難：

—高危病人的識(shí)別（9種病人）

—經(jīng)驗(yàn)性早期治療念珠菌血癥的死亡率確診后48h內(nèi)治療48h以后治療PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.經(jīng)驗(yàn)性早期治療的合理性（1）念珠菌在高危病人中發(fā)病率高。（2）定殖在預(yù)測(cè)侵襲性感染方面是很重要的。（3）真菌感染的診斷（確診）有一定困難。（4）延遲治療可明顯增加死亡率。（5）經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用的抗真菌藥物（氟康唑）安全性相對(duì)較高。開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性早期治療的條件具備有發(fā)生真菌感染的高危因素。具備臨床表現(xiàn)、體征。具備真菌寄殖的證據(jù)。達(dá)到經(jīng)驗(yàn)性早期治療的標(biāo)準(zhǔn)。ICU患者開(kāi)始抗真菌

治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)積極的抗細(xì)菌治療無(wú)反應(yīng)：多器官功能不全或DIC的發(fā)生.伴有發(fā)燒(＞38.5C)或低體溫(＜36C).或不明原因的較長(zhǎng)時(shí)間的低血壓(收縮壓<80mmHg,>2h.),且對(duì)容量復(fù)蘇無(wú)反應(yīng).PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.高危病人同時(shí)在≥兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌、菌絲。血、無(wú)菌體液培養(yǎng)得到陽(yáng)性結(jié)果。高危病人發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎（眼底檢查有白色毛狀滲出物），白念珠菌病人的發(fā)生率為9-22%.ICU患者開(kāi)始抗真菌

治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCandidaspp.intheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.02-5-2002-5-2602-5-2902-6-302-6-18病人存活率%確診后治療經(jīng)驗(yàn)性早期治療念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性早期治療臨床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia藥物治療及進(jìn)展兩性霉素B

（amphotericinB,AmB）大環(huán)內(nèi)酯多烯類，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，膜滲透性改變——真菌死亡。

對(duì)人體膽固醇也產(chǎn)生毒性作用。

抗菌譜廣，幾乎對(duì)所有的真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用。

適用于各種深部真菌感染。

葡萄牙念珠菌無(wú)效，皮膚癬菌所至的淺部真菌病無(wú)效。

對(duì)某些真菌效差(曲菌、毛霉菌）肝中濃度最高，其次是脾、腎和肺。不能穿透血腦屏障，可在腦室引流后做腦室內(nèi)注射，腦脊液反復(fù)稀釋后緩慢注入(濃度<0.3mg/ml)。鞘內(nèi)注射有一定危險(xiǎn).mg/kg

后加大至0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，

總劑量1.5g-3.0g。

透析不能清除此藥。不良反應(yīng)：即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，腎功能損害占1/3，定期檢測(cè)腎功能，根據(jù)血肌酐水平調(diào)整藥物劑量。肝功能損害1/4，低鉀40%。此外尚有血栓性靜脈炎、心肌損害、心律失常和貧血等，瑞士U.ERIKSSON一組隨機(jī)、前瞻性的應(yīng)用素AmB分別在4h，24h輸入對(duì)照研究結(jié)果：副作用（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、肌酐清除率）24h組明顯好于4h組。

效果相同

作者指出：24小時(shí)連續(xù)注入的給藥方法毒性可與二性霉素B脂質(zhì)體一樣。

1999年舊金山國(guó)際會(huì)議80年代開(kāi)發(fā)，是兩性霉素B和脂質(zhì)體組成的的復(fù)合體，脂質(zhì)體為雙層磷脂結(jié)構(gòu)，兩性霉素B滲入其中，形成兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物。殺菌機(jī)制與兩性霉素B相同，由于與脂質(zhì)體結(jié)合，增加其對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角固醇的親和力，降低對(duì)宿主細(xì)胞膜膽固醇的親和力，提高抗真菌的活性，減少對(duì)人體器官的損傷。脂酯型兩性霉素B

（liposomalamphotericinB）適應(yīng)證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染

①伴腎功能減退（血肌酐＞2.5mg/dL)②不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者③難治性深部真菌感染或經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無(wú)效者④可用于粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。常規(guī)劑量：

4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可達(dá)6周。

總計(jì)量：3000-7400mg。應(yīng)用治療肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴馬大學(xué)T.J.WALSH報(bào)告：15mg/kg/day治療真菌感染，可以被接受。

—1999年舊金山會(huì)議

氟康唑（fluconazole,大扶康）

1978（輝瑞公司）

作用機(jī)制：

抑制真菌細(xì)胞主要成分——麥角固醇的合成，抑制真菌過(guò)氧化酶，——真菌細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化物堆積，

抗菌譜廣：酵母菌病、雙相真菌、對(duì)白念珠菌和新生隱球菌最好。

對(duì)克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，對(duì)曲菌無(wú)效。

毒性低：對(duì)肝臟的毒性不大，可穿透血腦屏障，可透入眼球。

半衰期長(zhǎng)——30小時(shí)左右，每日用藥一次。80%尿中排出。

口服、靜脈用藥，效價(jià)一樣。Etest法測(cè)定200株念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性菌名株數(shù)敏感性%白色念珠菌10598.1光滑念珠菌5431.5熱帶念珠菌2792.6近平滑念珠菌875克柔念珠菌437.5其他念珠菌2100劑量：

系統(tǒng)性念珠菌?。?/p>

400mg/day嚴(yán)重者：800mg/day

隱球菌性腦膜炎：開(kāi)始800mg/day，后400mg/day。＞8周。

器官移植，粒細(xì)胞減少的血液—預(yù)防使用，50-150mg/day。

嚴(yán)重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。

治療劑量：小于400mg/day效果不好。

大劑量氟康唑：＞800mg/day1997年5月國(guó)際上報(bào)告已超過(guò)900例。最大劑量為：2400mg/day，1200—1600mg/day

使用6個(gè)月以上，800mg/day，使用14個(gè)月以上。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。Voss報(bào)告一例：使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)86個(gè)月（平均600-800mg/day

7.17年）

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174?？倓┝繛?997克StudypopulationDemography:Underlyingfactors:Diagnosis:

20patients13males,7femalesMeanage45.1years,range16-68years17hematologicmalignancy3majorabdominalsurgery12centralvenouslines13candidemias(3spesissyndrome)6disseminatedcandidiasis1invasiveesophagitisdePauw20thICC,1997High-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionHigh-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionStudyoutlineTreatment:Inclusioncriteria:ContinueandchangetooraltreatmentwhenfeasibleGoodclinicalresponse,welltoleratedMaximumdailydose1600mg/dayInitialtreatment:800mg/dayfluconazolefor3-5daysInadequateclinicalresponse,welltoleratedIncreasdailydoseby400mg/day3days3days

ProvenorhighlyprobableinvasivecandidainfectionNoresponsetofluconazole400mgdailyInformedconsentdePauw20thICC,1997High-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionOutcomebydiagnosisPatients(n)Maximumdailyfluconazoledose(mg/day)CuredFailed800 1200 1600 800 1200 160076543210CandidemiaOthersdePauw20thICC,1997High-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionOutcomebymaximumdosePatients(n)Maximumdailyfluconazoledose(mg/day)800 1200 16009876543210FailedCureddePauw20thICC,1997High-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionOutcomebyCandidaisolatesNumber CuredImprovedFailedC.albicans 11 7(64%) 0 4(36%)C.glabrata 5 1(20%) 1(20%) 3(60%)C.parapsilosis 1 1 0 0

C.kefyr 1 1 0 0C.utilis 1 1 0 0Total 19 11(58%) 1(5%) 7(37%)dePauw20thICC,1997High-DoseFluconazoleRescueforRefractoryCandidaInfectionTherapydurationandside-effectsSide-effectsTherapydurationOutcome Meantreatmentduration RangeSuccess 30days 4-155daysFailure 12days 5-37daysDailydose Numberofcases Side-effects800mg 11 1liverfunctiondisturbances 1lethargy 1tremor1200mg 5 None1600mg 4 NonedePauw20thICC,1997大劑量氟康唑可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：

精神紊亂，昏睡和惡夢(mèng)驚醒。美國(guó)FDA所推薦使用劑量

400mg/day，輝瑞公司建議劑量不高于

400mg/day。