醫(yī)學(xué)知識一妊娠期用藥汪

妊娠期用藥評價THEEVALUATION

ONTHEMEDICALTHERAPYDURINGGESTATION2024/3/101主要內(nèi)容妊娠期與用藥有關(guān)的生理變化妊娠期藥動學(xué)特點藥物在胎兒體內(nèi)的藥動學(xué)妊娠期各階段用藥特點妊娠期常用藥物及注意事項分娩期臨床用藥哺乳期臨床合理用藥2024/3/102隨著優(yōu)生優(yōu)育政策的實施、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，孕婦與胎兒的死亡率明顯降低。但是，妊娠期間某些疾病必需藥物治療或預(yù)防，勢必造成對胎兒的不良影響。例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反應(yīng)停）治療妊娠嘔吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹兒”降生，震驚世界，喚醒了人們對藥物至畸作用的高度重視，亦改變了“胎盤是胎兒的天然屏障”的假想。據(jù)國內(nèi)外報道，1971年孕婦用藥率為97%，而我國孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá)85%，所以如何合理用藥并保證母嬰安全至關(guān)重要。2024/3/103

很多畸形與遺傳因素有關(guān)，有10%與染色體異常有關(guān)。3％到5％由子宮內(nèi)感染造成，而另外有3％到5％則可能是由母體的一些基礎(chǔ)性疾病，如糖尿病引起的。僅有很小的一部分，大約占總數(shù)的1％到2％，被認(rèn)為與妊娠期間的藥物使用有關(guān)。50年代已經(jīng)有鏈霉素導(dǎo)致新生兒聽神經(jīng)損害，抗甲狀腺藥物可以導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫的報告但未引起充分注意。60年代發(fā)現(xiàn)當(dāng)時服己烯雌酚的孕婦所生的女兒有的竟在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌。2024/3/104妊娠前3個月是藥物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的藥物此時應(yīng)禁用。從妊娠第14周到胎兒出生后4周，有些藥物如四環(huán)素、氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類、安定和鎮(zhèn)痛藥對胎兒和新生兒可能發(fā)生不良反應(yīng)，亦應(yīng)禁用或慎用。2024/3/105新藥的上市新藥的上市致死實驗LD50致畸實驗致突變實驗染色體改變2024/3/106妊娠期影響藥動學(xué)的母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度

下降30%胃腸張力/運動

下降30%腎小球濾過率 增加50%2024/3/107妊娠期婦女用藥的特殊性

妊娠期藥物應(yīng)用的二重性

胎盤屏障的特殊性

孕婦用藥的規(guī)律和趨勢

制定特殊治療方案的必要性2024/3/108妊娠期藥物應(yīng)用的二重性隨著藥物的應(yīng)用，孕婦死亡率明顯下降用藥不當(dāng)，給母體和胎兒帶來嚴(yán)重危害

藥物的種類增加，用藥機(jī)會增多，對母體和胎兒的影響明顯增加2024/3/109胎盤屏障的特殊性胎盤屏障胎盤的絨毛上皮將母血與胎兒血分開，形成即有分隔、有相互聯(lián)系的組織結(jié)構(gòu)胎盤屏障具有與其他生物膜相似的對藥物選擇性通透功能，對絕大多數(shù)藥物不具“屏障”作用2024/3/1010孕婦用藥的規(guī)律和趨勢由于藥物對胎兒的毒副作用，孕婦對用藥極其慎重，甚至恐懼孕婦用藥率從1971年的86％下降為1987年的46％；英國僅為35％；我國孕婦用藥率偏高，為85％2024/3/1011制定特殊治療方案的必要性孕婦作為特殊群體，在生理、生化功能等方面表現(xiàn)出藥物作用的特殊性，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，導(dǎo)致藥動學(xué)參數(shù)的差異按常規(guī)用藥時，可能達(dá)不到最低有效濃度，或大于最低中毒濃度2024/3/1012妊娠期藥代動力學(xué)特點

藥物吸收經(jīng)口給藥的吸收早、中期胃酸分泌減少，晚期增多；胃腸蠕動和排空能力減弱造成藥物吸收延緩，Tmax（血濃度達(dá)峰時間）延長，Cmax（峰濃度）偏低。吸入給藥的吸收由于心輸出量增加導(dǎo)致肺血流量增加；潮氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量增加2024/3/1013

藥物分布表觀分布容積

妊娠期婦女血容量增加35～50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，引起血液稀釋（生理性貧血），心輸出量增加，體液總量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般說來孕婦的血藥濃度低于非妊娠期婦女。2024/3/1014藥物與血漿蛋白的結(jié)合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表現(xiàn)為生理性血漿蛋白低下；未與血漿蛋白結(jié)合（游離型）的藥物極易轉(zhuǎn)運至各房室，表觀分布容積增大；同時，在妊娠期許多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素類物質(zhì)占據(jù)，使妊娠期藥物蛋白結(jié)合率進(jìn)一步降低，故游離部分比例增高，藥效增強(qiáng)，非結(jié)合型藥物增加，可經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛爾、地塞米松、水楊酸、磺胺類2024/3/1015

藥物代謝由于雌激素水平增高，導(dǎo)致膽汁郁積，多數(shù)藥物排出速度減慢；

藥物排泄心輸出量和腎血流量增加，經(jīng)腎排瀉的藥物排出加快妊娠晚期，仰臥位時腎血流量減少，藥物排出緩慢2024/3/1016三、胎盤藥物動力學(xué)

在妊娠過程中：母體—胎盤—胎兒形成一個生物學(xué)和藥動學(xué)的單位。胎盤對藥物起重要傳送作用。

1．胎盤的結(jié)構(gòu)特點與功能

胎兒與母血不直接流通，由胎盤絨毛膜板相隔，有轉(zhuǎn)運、代謝和內(nèi)分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多藥物可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的運輸部位是血管合體膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），隨妊娠期的延長，膜厚度減小，到后期僅為妊娠產(chǎn)早期的10%。有些藥物如巴比妥、阿托品、抗生素、維生素等經(jīng)1-8分鐘即可到達(dá)胎兒體內(nèi)，并可與母體血運達(dá)平衡，如：阿托品1mg經(jīng)6min可使胎兒心跳加快。2024/3/10172024/3/1018

2．胎盤的運輸方式

(1)擴(kuò)散作用：脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通過胎盤。

(2)主動轉(zhuǎn)運：如氨基酸、水溶性維生素、鈣、鎂等，此時胎兒血中的藥物濃度高于母血。

(3)胞飲作用：藥物通過合體細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胎體，如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等。

(4)通過膜孔或細(xì)胞裂隙：是少見的轉(zhuǎn)運方式。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障小孔相似。凡分子量小于100的藥物可以通過。2024/3/1019

3．影響藥物通過胎盤的因素

(1)藥物脂溶性和解離度脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎兒血循環(huán)。如安替比林、硫噴妥鈉能很快地以擴(kuò)散形式通過胎盤。反之，較則慢，如肝素等。

(2)藥物分子量大小小分子藥物比大分子藥物擴(kuò)散速度快。分子量200～500的藥物易通過胎盤，分子量700～1000的如多肽及蛋白質(zhì)等則穿過較慢。

2024/3/1020

(3)血漿蛋白結(jié)合力既藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過胎盤。

(4)胎盤血流量胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運有明顯的影響，妊娠期婦女患感染性疾病、合并糖尿病、心臟病，妊娠高血壓等，可破壞胎盤屏障，使胎盤的滲透及轉(zhuǎn)運發(fā)生變化，可使一些原本不易通過胎盤屏障的藥物變得易通過。2024/3/1021胎盤對藥物的生物轉(zhuǎn)化胎盤具有氧化、還原、水解和結(jié)合等代謝形式氫化可的松、潑尼松可被代謝失活地塞米松不經(jīng)代謝直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)2024/3/1022胎兒藥物動力學(xué)藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)的途徑

藥物通過胎盤的血管合體膜(VSM)進(jìn)入胎兒體內(nèi)；妊娠后期多數(shù)藥物可經(jīng)VSM進(jìn)入胎兒體內(nèi)

胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)臍帶靜脈進(jìn)入胎兒體內(nèi)的血液約80％流入肝臟—首過效應(yīng)經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊水重吸收—羊水腸道循環(huán)2024/3/1023胎兒藥代動力學(xué)特點吸收絕大多數(shù)藥物經(jīng)胎盤直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。羊水的蛋白含量低,為母體血漿的1/20~1/10，藥物以游離型為主

胎盤吸收與羊水腸道循環(huán)2.分布血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全

2024/3/10243.代謝胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的30％~60％；導(dǎo)致某些藥物的濃度高于母體藥物濃度芳香族化合物致畸特點：將脂溶性高、極性小的藥物代謝成脂溶性小、極性大的藥物。4.排泄

胎兒腎小球濾過率甚低四環(huán)素、氯霉素、反應(yīng)停代謝后極性強(qiáng)水溶性高的藥物較難通過胎盤屏障地西泮、反應(yīng)停等屬此類2024/3/1025胎兒的首關(guān)效應(yīng)

臍靜脈血經(jīng)肝臟、下腔靜脈回到右心房是主要通道，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的首關(guān)效應(yīng)

另一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)肝臟代謝量減少，活性藥物直接到達(dá)心和中樞神經(jīng)系統(tǒng)2024/3/1026胎兒藥物治療學(xué)

近年來臨床已證實有效的治療藥物如治療胎兒心律不齊的藥物，又如，對估計要早產(chǎn)的孕婦，妊娠期用腎上腺皮質(zhì)類固醇促使胎兒肺提前成熟。用藥治療時，應(yīng)選用經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運，但不經(jīng)胎盤代謝、能保持藥效的藥物，如腎上腺皮質(zhì)類固醇時宜選地塞米松。2024/3/1027妊娠期各階段用藥特點妊娠母體對藥物的敏感性是相對穩(wěn)定；生長迅速的器官容易受到影響抗腫瘤藥物、巴比妥類、沙利度胺胎兒隨胚胎周齡的增長，對藥物的敏感性是不同的2024/3/1028用藥與致畸關(guān)系

畸形主要發(fā)生在器官形成初期即12周內(nèi)，妊娠12個周后胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物的致畸敏感性降低，但此時尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受損。神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，藥物對它的影響一直存在。除此之外，有些藥物的致畸作用，可能不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。例如，孕婦因孕期服用乙烯雌酚致女嬰生殖器畸形即陰道癌，在青春期表現(xiàn)出來；孕早期乙醇日用量超過2g/Kg時先天性畸形發(fā)生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、青霉胺、四環(huán)素、氯霉素、苯妥英鈉、華法林、丙戊酸鈉等被列為孕早期禁用藥。2024/3/1029妊娠前期受精卵著床于子宮內(nèi)膜前稱為著床前期，此期雖對藥物高度敏感，若受藥物損害嚴(yán)重，可致早期流產(chǎn)，如受到部分損害，可有補(bǔ)償作用，不易有后遺作用，如曾短期服用少量藥物則不必?fù)?dān)憂。而受孕后3～12周（妊娠早期）是胚胎、和各器官處于高度分化、迅速發(fā)育的階段，藥物?？芍履承┫到y(tǒng)和器官畸形，可以說妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時期。

2024/3/10302.妊娠早期著床前期—對藥物高度敏感、可致流產(chǎn)受孕后3~12周—胚胎發(fā)育和分化速度快，是藥物致畸的敏感時期3.妊娠中期和晚期藥物對胎兒致畸的可能性減少但此時牙齒、神經(jīng)系統(tǒng)及女性生殖器仍在繼續(xù)發(fā)育，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在這些器官（如四環(huán)素）。2024/3/1031藥物致畸性的評價致畸因素眾多，藥物致畸為其中一種在臨床常用藥物中，已明確近百種有致畸作用應(yīng)用致畸藥物導(dǎo)致畸形的可能性與用藥時間長短、劑量大小、用藥胎齡有關(guān)2024/3/1032藥物對胎兒的影響(1)藥物 對胎兒的危害乙醇 頭骨畸形、智力障礙碘劑 甲低烷化劑 多發(fā)畸形抗代謝藥 多發(fā)畸形四環(huán)素 骨骼發(fā)育障礙氯霉素 灰嬰綜合癥卡那霉素 聽力、腎損害一氧化碳 智力障礙氯喹 視網(wǎng)膜損害2024/3/1033藥物對胎兒的影響(2)藥物 對胎兒的危害可的松 腭裂甲睪酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宮頸癌丙硫氧嘧啶 甲腫地西泮、巴比妥 藥物依賴性碳酸鋰 心血管畸形苯妥英鈉 唇裂、腭裂雙香豆素類 多發(fā)畸形2024/3/1034

（二）煙酒與畸形

1.產(chǎn)生畸形的可能性與飲酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可損傷胎兒的循環(huán)系統(tǒng)，造成缺氧，損傷腦組織，其代謝產(chǎn)物—乙醛具有致畸性。胎兒酒精綜合征（alcoholsyndrome）:胎兒面容異常、嗜睡、震顫、肢體畸形，心臟畸形。2.吸煙：吸煙母親所產(chǎn)胎兒體重降低。吸煙時，母體釋放兒茶酚胺，引起子宮血管收縮，致胎兒缺氧，且CO、氰化物對胎盤有直接損傷。2024/3/1035

（三）化學(xué)物質(zhì)致畸

1.有機(jī)物質(zhì)：汽油可致胎兒大腦發(fā)育不全；生芽的土豆致無腦兒、脊柱裂胎兒。

2.金屬

3.霉菌毒素污染：黃曲霉菌毒素可致肝癌。4.遺傳因素：如G-6-PD缺乏癥2024/3/1036藥物對胎兒危害的分類1AAdequate,well-controlledstudiesinpregnantwomenhavenotshownanincreasedriskoffetalabnormalities.BAnimalstudieshaverevealednoevidenceofharmtothefetus,however,therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.OrAnimalstudieshaveanadverseeffect,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenhavefailedtodemonstratearisktothefetus.2024/3/1037藥物對胎兒危害的分類2CAnimalstudieshaveshownanadverseeffectandtherearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.DStudies,adequatewell-controlledorobservational,inpregnantwomenhavedemonstratedarisktothefetus.However,thebenefitsoftherapymayoutweighthepotentialrisk.2024/3/1038藥物對胎兒危害的分類3XStudies,adequatewell-controlledorobservational,inanimalorpregnantwomenhavedemonstratedpositiveevidenceoffetal

abnormalities.Theuseoftheproduceiscontraindicatedinwomenwhoareormaybecomepregnant.2024/3/1039藥物對胎兒危害的分類4A類：證實對胎兒無不良反應(yīng)的藥物，青霉素鈉。B類：動物實驗證明對胎畜無損害，但對人胎是否有害尚無研究報道如紅霉素、磺胺類、地高辛。C類：對動物胎畜有影響，但尚無對人類有影響的報道，如慶大霉素，氯霉素D類：對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害時可考慮應(yīng)用。如苯妥英鈉，鏈霉素X類：證實對胎兒有危害，孕婦應(yīng)禁用2024/3/1040妊娠期用藥原則提倡單劑，減少聯(lián)合用藥提倡使用老藥，避免使用新藥提倡使用小劑量，避免使用大劑量提倡使用A、B類藥物，避免使用C、D類藥物應(yīng)用對胎兒有明確毒害的藥物時，應(yīng)先終止妊娠2024/3/1041妊娠期常用藥物及注意事項抗感染藥青霉素、頭孢菌素類在妊娠期間血藥濃度低，應(yīng)增加劑量；子宮內(nèi)感染時，應(yīng)高劑量靜脈給藥妊娠期可安全使用的藥物青霉素頭孢菌素類、紅霉素(較難通過胎盤)2024/3/1042妊娠期間應(yīng)慎用的抗感染藥物制霉菌素；甲硝唑、氯喹妊娠期間禁用的抗感染藥物氨基糖苷類、四環(huán)素、氟喹諾酮類、磺胺及甲氧芐氨嘧啶、呋喃類、氯霉素；抗病毒和抗真菌藥物2024/3/1043神經(jīng)系統(tǒng)用藥阿片：抑制呼吸阿司匹林：引起出血抗癲癇藥卡馬西平(C)

苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報道苯二氮卓類(神經(jīng)發(fā)育)2024/3/1044抗高血壓藥中樞性降壓藥(C)；受體阻斷藥(C)；

受體阻斷藥(C)；血管擴(kuò)張藥(C)；鈣拮抗劑(C)；利尿藥(C,D)；ACEI(C,D)強(qiáng)心苷和抗心律失常藥物地高辛利多卡因(B,中樞抑制作用)、奎尼丁、維拉帕米、普魯卡因胺(C)、胺碘酮(D)2024/3/1045平喘藥氨茶堿(C)、沙丁胺醇急性發(fā)作時可選用腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍(B)、地塞米松(C)降糖藥胰島素(B)、磺酰脲類、苯乙雙胍(D)2024/3/1046性激素類藥因孕激素不足致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療止吐藥美克洛嗪、塞克利嗪(B)抗凝藥香豆素類為X類肝素為C類(不易通過胎盤屏障)2024/3/1047分娩期臨床用藥鎮(zhèn)痛與麻醉哌替啶：胎兒在注射后1小時內(nèi)或4小時后娩出為時宜嗎啡：不宜使用麻醉：需要麻醉時，應(yīng)為局麻或硬膜外麻醉為宜2024/3/10482.子宮收縮藥麥角堿：用于引產(chǎn)和治療子宮出血縮宮素：小劑量用于催產(chǎn)；大劑量用于子宮止血子宮收縮抑制藥硫酸鎂：抑制子宮平滑肌(控制劑量)硝苯地平：抑制子宮平滑肌(血壓和心率)沙丁胺醇：延緩早產(chǎn)(心臟病、糖尿病、甲抗忌用)2024/3/1049催產(chǎn)與止血、引產(chǎn)的用藥差異

縮宮素麥角堿臨床應(yīng)用催產(chǎn)（?。┮a(chǎn)和子宮出血子宮出血（大）子宮收縮形式節(jié)律性（小）強(qiáng)直性強(qiáng)直性（大）作用部位的選擇有無作用時程短長受雌激素影響強(qiáng)無2024/3/10503.防治子癇抽搐的藥物硫酸鎂：解除痙攣、降低血壓肌肉注射時，局部疼痛、需靜脈給藥過量時肌張力下降、腱反射減弱、心肌和呼吸肌抑制鎂中毒時，應(yīng)用10％葡萄糖酸鈣10ml靜注2024/3/1051哺乳期臨床合理用藥容易進(jìn)入乳汁的藥物特點分子量小蛋白結(jié)合率低脂溶性高弱堿性藥物特性和個體差異2024/3/1052藥物從乳汁中排泄

（一）乳汁轉(zhuǎn)運機(jī)制—被動擴(kuò)散與藥物分子量大小、脂溶性、解離度、血漿和乳汁中濃度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有關(guān)。（二）轉(zhuǎn)運到乳汁的藥物對嬰兒的影響

1.從母體血液排入乳汁中的藥量小于嬰兒當(dāng)天的治療量，故一般無影響。2.乳汁中藥物基本與母體藥物濃度一致，排藥量一般為母親用藥量的1%，一般對嬰兒無太大影響，但與嬰兒飲奶量和藥物酸堿性有關(guān)：乳汁pH=7，堿性藥物易轉(zhuǎn)運到乳汁，使其濃度高于母體幾倍，如嗎啡，故要注意成癮性藥物。2024/3/1053

從乳汁中排泄足以影響嬰兒的藥物：

①成癮性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡。②硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥及放射性碘，可致嬰兒甲低。③抗凝血藥苯茚二酮因蛋白結(jié)合率低，故易進(jìn)入乳汁，引起嬰兒嚴(yán)重的