利妥昔單抗在膜性腎病中應(yīng)用的專家共識(shí)

利妥昔單抗在膜性腎病中應(yīng)用的專家共識(shí)2022（完整版）摘要膜性腎病是一種具有不同病因的腎臟疾病病理組織學(xué)類型，典型特征為上皮下免疫復(fù)合物沉積引起的腎小球基底膜增厚，臨床主要表現(xiàn)為腎病綜合征或無(wú)癥狀蛋白尿。利妥昔單抗是一種特異性針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體。近年來，利妥昔單抗逐漸用于膜性腎病的治療中，取得了良好的療效。為規(guī)范國(guó)內(nèi)利妥昔單抗治療膜性腎病的臨床應(yīng)用，為臨床醫(yī)生提供實(shí)踐指導(dǎo)，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部腎臟病學(xué)系專家組通過檢索Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并結(jié)合我國(guó)臨床診療現(xiàn)狀，形成本共識(shí)。膜性腎?。╩embranousnephropathy，MN）是一種具有不同病因的腎臟疾病病理組織學(xué)類型，典型特征為上皮下免疫復(fù)合物沉積（主要為IgG和補(bǔ)體C3）引起的腎小球基底膜增厚［1］，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征（大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥等）和無(wú)癥狀蛋白尿等。MN為成人腎病綜合征常見的病理類型［2］，在我國(guó)的患病率呈逐年升高的趨勢(shì)，占所有腎組織穿刺活檢患者的23.4%，僅次于IgA腎?。?8.1%）［3］。MN可發(fā)生于任何年齡，以50~60歲多見［2］，男：女為2：1［4］oMN以原發(fā)性多見，約占70%，繼發(fā)性MN約占30%。40%~50%未經(jīng)治療的持續(xù)性腎病綜合征患者最終進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD）［5］。MN的治療包括非免疫抑制劑的對(duì)癥支持治療［控制血壓、降低尿蛋白水平、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）/血管緊張素II受體阻斷劑（ARBs）類藥物等］和免疫抑制劑的治療。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎小球疾病臨床實(shí)踐指南推薦，免疫抑制劑治療首選糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）聯(lián)合烷化劑（環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥）［6］,在2~3年的治療中，可使70%~93%的MN患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）［7,8,9,1］0在臨床應(yīng)用過程中，烷化劑存在明顯的毒副作用，包括骨髓抑制、感染、性腺抑制及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等［11］。首選治療方案亦包括環(huán)孢素A或他克莫司等鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑（CNIs）。經(jīng)CNIs類藥物治療6~12個(gè)月后，70%~85%的MN患者可實(shí)現(xiàn)CR或PR［12,13,14］。然而，高復(fù)發(fā)率（40%~50%）是接受此方案治療患者常困擾的問題［15］，慢性腎毒性風(fēng)險(xiǎn)亦不容小覷。對(duì)于MN的治療，傳統(tǒng)治療方案的更優(yōu)替代療法、更低復(fù)發(fā)率、更高安全性是亟待探尋與追求的目標(biāo)。近10余年來，MN的發(fā)病機(jī)制研究有了較大進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)MN患者體內(nèi)能夠檢出抗腎小球足細(xì)胞上的磷脂酶A2受體（PLA2R）的自身抗體，少數(shù)患者存在抗血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）抗體［16,17,18］，可能的機(jī)制為抗體結(jié)合足細(xì)胞表面抗原PLA2R或THSD7A，形成腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，腎小球?yàn)V過屏障受損，進(jìn)而引發(fā)蛋白尿［19］。這些重大突破表明，原發(fā)性MN是一種以足細(xì)胞為靶點(diǎn)的自身免疫病。產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞在MN中的致病作用逐漸被認(rèn)知，為利妥昔單抗（RTX）治療MN提供有力證據(jù)。RTX是一種特異性針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，CD20是一種跨膜磷酸蛋白，表達(dá)于大多數(shù)早期B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的細(xì)胞膜表面。RTX結(jié)合CD20，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)以及直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡三種方式消耗CD20+B細(xì)胞［20］。1997年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)RTX治療非霍奇金淋巴瘤，后批準(zhǔn)其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病的治療，2014年日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)其用于治療難治性腎病綜合征（頻繁復(fù)發(fā)型或激素依賴型）。近年來，RTX逐漸用于MN的治療，其治療機(jī)制可能是通過降低B細(xì)胞水平，減少循環(huán)抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止腎小球上皮下免疫沉積物的形成，減輕腎小球?yàn)V過屏障的損傷，進(jìn)而緩解MN［21］。亦有研究認(rèn)為，RTX可通過清除B細(xì)胞、抑制B細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用或消耗CD20弱表達(dá)的T細(xì)胞，間接或直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，減少CD4+T細(xì)胞、抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）反應(yīng)并恢復(fù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，進(jìn)而治療MN［22,23］。由于CD20抗原在造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其他正常組織不表達(dá)，因此RTX選擇性地減少B淋巴細(xì)胞，既可抑制自身抗體的產(chǎn)生，又不具有非特異性免疫抑制的毒性［24］。自22年后，基于以MENTOR研究［25］為代表的各項(xiàng)RTX治療MN的臨床研究及2021年KDIGO腎小球疾病臨床實(shí)踐指南（2021版）［26］推薦，相較于傳統(tǒng)治療方案，RTX治療MN無(wú)論療效抑或安全性，均獲得臨床應(yīng)用的充分肯定。為提高M(jìn)N的臨床療效，規(guī)范我國(guó)MN患者的臨床用藥，為臨床醫(yī)生提供實(shí)踐指導(dǎo)，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部腎臟病學(xué)系專家組通過檢索Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并結(jié)合我國(guó)臨床診療現(xiàn)狀，經(jīng)充分討論溝通，制定了本共識(shí)。一、RTX治療MN的推薦（一）抗PLA2R抗體陽(yáng)性或陰性的MN患者均適用推薦RTX用于初始治療的原發(fā)性MN患者。當(dāng)存在至少一項(xiàng)疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素時(shí)，對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦使用RTX，單藥或聯(lián)合CNIs，至少治療6個(gè)月。危險(xiǎn)分層（參考2021年KDIGO腎小球疾病指南中疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估［26］）:（1）低風(fēng)險(xiǎn)（符合以下任意一條）：①估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）正常，尿蛋白＜3.5g/d且血清白蛋白＞30g/L:②eGFR正常且尿蛋白＜3.5g/d或經(jīng)過6個(gè)月的ACEI/ARB治療尿蛋白下降＞50%。（2）中風(fēng)險(xiǎn)：eGFR正常，尿蛋白＞3.5g/d且經(jīng)過6個(gè)月的ACEI/ARB治療尿蛋白下降＜50%且不符合高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)。高風(fēng)險(xiǎn)(符合以下任意一條)：①eGFR＜60mlmin-11.73m-2和/或尿蛋白＞8g/d超過6個(gè)月；②eGFR正常，尿蛋白＞3.5g/d，且經(jīng)過6個(gè)月的ACEIs/ARBs治療尿蛋白下降＜50%，且符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條：血清白蛋白＜25g/L，抗PLA2R抗體＞50RU/ml，尿al-微球蛋白＞40耍/min，尿IgG＞1^g/min，尿02-微球蛋白＞250mg/d，尿IgG/尿白蛋白比值＞0.20。極高風(fēng)險(xiǎn)：危及生命的腎病綜合征或不能用除了疾病以外因素解釋的快速腎功能進(jìn)展。在治療開始后3個(gè)月和6個(gè)月對(duì)抗PLA2R抗體進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估RTX的療效，并有利于指導(dǎo)治療方案的調(diào)整；(1)如果治療6個(gè)月時(shí)抗PLA2R抗體水平無(wú)明顯變化或增加，可考慮追加使用1次RTX，或在RTX單藥治療基礎(chǔ)上增加其他免疫抑制劑，或重新評(píng)估且向本地綜合醫(yī)院的腎內(nèi)科?？漆t(yī)生咨詢后再?zèng)Q定治療方案；抗PLA2R抗體水平大幅下降可能提示臨床療效較好。(2)如果初始治療采用非RTX的治療方案，治療6個(gè)月時(shí)，如果抗PLA2R抗體增加，可在原有治療藥物的基礎(chǔ)上加用RTX繼續(xù)治療。對(duì)初始治療采用其他免疫制劑如環(huán)磷酰胺、CNIs的MN復(fù)發(fā)/難治性MN患者，推薦使用RTX治療。（二）RTX治療MN的治療方案推薦RTX靜脈注射，每次375mg/m2，1周1次，連續(xù)4周為1個(gè)療程;或RTX靜脈注射，1g/次，間隔2周使用，共計(jì)使用2次為1個(gè)療程；對(duì)上述兩種使用方法，于治療后第6個(gè)月時(shí)根據(jù)患者B細(xì)胞回升程度、抗PLA2R抗體水平、臨床緩解情況決定是否再注射1次，其后每半年左右重復(fù)評(píng)估是否再注射1次。（三）注意事項(xiàng)RTX使用前應(yīng)全面了解患者免疫狀態(tài)，如已屬免疫低下或缺陷狀態(tài)應(yīng)謹(jǐn)慎使用此藥物。目前尚無(wú)證據(jù)指導(dǎo)兒童MN的RTX治療，兒童MN應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，或在專業(yè)中心進(jìn)行咨詢治療。二、RTX在MN中的應(yīng)用建議（一）RTX用于MN的初始治療2019年，Ponticelli等［25］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（MENTOR研究），納入了130例經(jīng)3個(gè)月ACEIs/ARBs治療后尿蛋白》5g/d的MN患者，隨機(jī)分為服環(huán)孢素A組或RTX靜脈注射組，兩組均未聯(lián)合使用激素。RTX靜脈注射組與服環(huán)孢素A組比，前者第12個(gè)月（60%比52%，P=0.4）、第24個(gè)月（60%比20%，P<0.1）的緩解率均顯著高于后者，提示RTX顯著降低了MN的復(fù)發(fā)。RTX靜脈注射組的治療失敗率顯著低于服環(huán)孢素A組（40%比80%;HR=0.34，95%CI0.21~0.54）。與服環(huán)孢素A組比，RTX靜脈注射組抗PLA2R抗體陽(yáng)性者抗體水平下降更快、幅度更大、持續(xù)時(shí)間更久，并伴有尿蛋白更大幅度的下降，提示RTX誘導(dǎo)的免疫緩解可能先于臨床腎病的緩解。2021年，國(guó)際腎臟病雜志和美國(guó)腎臟病學(xué)雜志分別發(fā)表了兩項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（STARMEN研究和RI-CYCLO研究）［27］，比較了RTX和環(huán)磷酰胺治療MN的效果。STARMEN研究采用他克莫司（0.05mgkg-1d-1，目標(biāo)血藥濃度5~7ng/ml）治療6個(gè)月序貫RTX（1gx1次）的治療方案，RI-CYCLO研究采用RTX（1gx2次）的單藥治療方案，對(duì)照組均接受激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（標(biāo)準(zhǔn)意大利方案）的治療，結(jié)果顯示，在治療24個(gè)月時(shí)，STARMEN研究的RTX組患者完全緩解率和部分緩解率劣于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組（58.1%比83.7%；RR=1.44，95%CI1.08~1.92），RI-CYCLO研究［28］的RTX組患者完全緩解率和部分緩解率與對(duì)照組相當(dāng)（85%比81%；OR=1.32,95%CI0.33~5.29）。另一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（GEMRITUX研究）［29］,將75例MN患者隨機(jī)分為非免疫抑制劑組或非免疫抑制劑聯(lián)合RTX組，兩組均未聯(lián)合使用激素。第6個(gè)月時(shí)，非免疫抑制劑聯(lián)合RTX組13例和非免疫抑制劑組8例患者達(dá)到CR或PR（P=0.21）。第17個(gè)月時(shí)，非免疫抑制劑聯(lián)合RTX組患者總緩解率顯著高于非免疫抑制劑組（65%比34%，P<0.01）。由此可見，RTX治療MN在長(zhǎng)期緩解和減少?gòu)?fù)發(fā)方面有著較大的優(yōu)勢(shì)。RTX單藥治療原發(fā)性MN的療效已獲肯定，近年已有研究開始嘗試RTX聯(lián)合免疫抑制劑治療原發(fā)性MN。Waldman等［30］采用RTX聯(lián)合環(huán)孢素A治療13例ACEIs/ARBs治療無(wú)效的原發(fā)性MN患者，治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月平均尿蛋白分別下降65%和80%，第9個(gè)月時(shí)12例患者實(shí)現(xiàn)CR或PR，7例患者在治療第12個(gè)月后實(shí)現(xiàn)CR。因此，對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)的MN患者，亦可采用RTX聯(lián)合CNIs治療。（二）RTX治療MN的療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)29年發(fā)現(xiàn)了M型PLA2R可作為原發(fā)性MN的特異性抗原，存在于70%~80%的MN患者中［17,31,32,33］。Fervenza等［34］指出，抗PLA2R抗體水平在MN治療前后的降幅可用于評(píng)價(jià)免疫抑制治療的效果，RTX治療開始后6個(gè)月時(shí)，抗PLA2R抗體降幅>90%,免疫抑制劑逐漸減量，直至停藥；抗PLA2R抗體降幅介于50%~90%，繼續(xù)目前免疫抑制劑治療；抗PLA2R抗體降幅<50%，調(diào)整免疫抑制劑方案。GEMRITUX研究［29］采用多變量分析發(fā)現(xiàn)，基線抗PLA2R抗體(<275RU/ml)是唯一與MN緩解相關(guān)的因素，研究過程中監(jiān)測(cè)抗PLA2R抗體可作為RTX治療MN的早期療效標(biāo)志，先于尿蛋白緩解。其他多項(xiàng)研究亦證實(shí)，抗PLA2R抗體水平與原發(fā)性MN的狀態(tài)和活動(dòng)度相關(guān)，自發(fā)緩解或經(jīng)RTX治療后緩解的患者，血清抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰或抗體滴度下降，若抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)或滴度升高時(shí)，則疾病復(fù)發(fā)［29，35,36］。Remuzzi等［37］對(duì)132例經(jīng)RTX治療的原發(fā)性MN患者進(jìn)行了24h尿蛋白和抗PLA2R抗體的監(jiān)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗PLA2R抗體高滴度的患者實(shí)現(xiàn)CR或PR的聯(lián)合終點(diǎn)的概率較低(P=0.3)。經(jīng)RTX治療6個(gè)月后，抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰者緩解率明顯高于抗體未轉(zhuǎn)陰者(89.1%比11.1%，P<0.1)，抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰早于臨床緩解2.7個(gè)月，循環(huán)中抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)能預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)(HR=6.54，95%CI1.57~27.40，P=0.01)。由此可見，監(jiān)測(cè)抗PLA2R抗體變化有助于動(dòng)態(tài)掌握患者腎臟免疫炎癥活動(dòng)情況、評(píng)估療效，指導(dǎo)RTX臨床用藥。在治療過程中，蛋白尿緩解可能滯后于免疫活動(dòng)緩解數(shù)周至數(shù)個(gè)月，因此支持治療和免疫抑制劑治療應(yīng)持續(xù)至抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰［34,38,39］。對(duì)大部分抗PLA2R抗體陽(yáng)性的MN患者，如果抗體于免疫抑制治療后4~6個(gè)月消失，即使尿蛋白仍未完全消失，仍可考慮免疫抑制劑減量甚至停藥［37,38,39,40如果抗體水平呈下降趨勢(shì)，免疫抑制治療可持續(xù)至抗體消失；如果抗體水平未明顯變化或腎功能下降（肌酐上升超過基線30%）或蛋白尿不緩解（腎病綜合征范圍的尿蛋白或尿蛋白持續(xù)超過基線50%），應(yīng)考慮更換免疫抑制治療方案。在治療MN初期，每1~2個(gè)月檢測(cè)1次抗PLA2R抗體，有助于縮短療程及更好地預(yù)測(cè)疾病的緩解和復(fù)發(fā)。然而，約30%的抗PLA2R抗體陰性的患者，疾病活動(dòng)度無(wú)法通過抗體水平評(píng)估，仍依賴于尿蛋白和腎功能水平這些傳統(tǒng)評(píng)估方式［6］。目前并無(wú)證據(jù)提示不同免疫抑制方案在清除抗PLA2R抗體打開效果上存在差異。使用最多的3種治療方案（環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素、CNIs聯(lián)合激素、RTX）對(duì)抗PLA2R抗體水平的影響相似［34，40,41,42,43,4］4—些小規(guī)模短期的關(guān)于MN治療的表明，CNIs聯(lián)合RTX較環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素更有效地抑制抗PLA2R抗體的生成［42］，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素較霉酚酸酯更有效地抑制抗PLA2R抗體的生成［45］，他克莫司和環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素具有相似的抑制抗PLA2R抗體的效果［39］。這3種治療方案均可在3~4個(gè)月內(nèi)顯著降低大多數(shù)MN患者循環(huán)中抗PLA2R抗體水平，6~9個(gè)月內(nèi)抗PLA2R抗體消失，超過80%的MN患者在12~24個(gè)月內(nèi)蛋白尿獲得緩解［6,34，38,39,40,41,4］2（三）RTX用于復(fù)發(fā)/難治的MN22年，Remuzzi等［24,46］首次將RTX用于治療難治性MN,8例難治性原發(fā)性MN患者予RTX單藥?kù)o脈注射（375mg/m2，每周1次，連續(xù)4次），治療第4周，尿蛋白從（8.6±1.4）g/24h降至（3.8±0.8）g/24h（P<0.01），第20周尿蛋白保持在（3.7±0.9）g/24h（P<0.01），血清白蛋白升高31%。隨訪1年時(shí)，可評(píng)估的7例患者中，2例達(dá)到尿蛋白<1g/24h，3例達(dá)到尿蛋白<3.5g/24h。隨后，該研究又對(duì)21-27年收治的50例難治性原發(fā)性MN患者給予相同劑量和周期的RTX靜脈注射治療，10例患者達(dá)到CR，其中7例患者重復(fù)腎組織活檢示IgG4沉積顯著減少（P<0.01），C3沉積部分消失，免疫復(fù)合物沉積亦有減少，足突融合部分恢復(fù)，表明RTX治療可以部分逆轉(zhuǎn)MN的病理進(jìn)展［47］。另一項(xiàng)大型前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（Bergamo隊(duì)列研究）［48］對(duì)1例使用RTX治療的MN患者進(jìn)行了10年的隨訪，其中32例患者已接受過其他免疫抑制劑如烷化劑和CNIs治療，除RTX夕卜，未接受其他免疫抑制劑或激素治療。經(jīng)RTX（靜脈注射，每次375mg/m2，1周1次，連用4次）治療后，隨訪29個(gè)月，總緩解率為65%，中位緩解時(shí)間為7.1個(gè)月°RTX作為初始治療或二線治療的緩解比例相似(47/68比18/32)。表明對(duì)其他免疫抑制劑難治的MN患者，RTX仍有較好的療效。實(shí)現(xiàn)臨床緩解的65例患者中，18例于中位42個(gè)月復(fù)發(fā)，追加1個(gè)療程的治療后，11例再次實(shí)現(xiàn)CR或PR。CR組患者eGFR顯著增加(P=0.021)，PR組略有改善，未緩解組eGFR下降。該研究提示RTX在原發(fā)性MN的高?；颊咧袑?shí)現(xiàn)了疾病緩解和腎功能的穩(wěn)定或改善。Cortazar等［49］采用RTX聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和激素治療15例原發(fā)性MN患者，其中7例首次接受免疫抑制治療，8例為難治性原發(fā)性MN，在中位隨訪37個(gè)月中，15例患者在2個(gè)月達(dá)到PR，14例患者在13個(gè)月達(dá)到CR。治療1年后，中位尿白蛋白/肌酐比值從8.2g/g降至0.3g/g(P<0.1)，無(wú)患者死亡或進(jìn)展至ESRD。由此可見，對(duì)原治療未采用RTX者，可后續(xù)聯(lián)合RTX治療。RTX治療難治性MN的研究顯示，RTX療效肯定，較傳統(tǒng)免疫抑制劑，在降低復(fù)發(fā)率方面具有一定優(yōu)勢(shì)。安全性RTX治療MN及其他自身免疫病時(shí)，通常安全性良好。Cravedi等［50］對(duì)5項(xiàng)治療MN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述分析發(fā)現(xiàn)，接受RTX治療的MN患者，嚴(yán)重感染發(fā)生率(10%)與接受安慰劑治療的患者(12%)相似。RTX治療發(fā)生的常見主要不良事件［35,51,52］包括：（1）輸注相關(guān)反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、瘙癢、面色潮紅、皮疹、咽部不適、疲勞、支氣管痙攣、喘鳴、喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫等；（2）感染［50］：包括上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、尿路感染等；（3）消化系統(tǒng)：包括腹痛、腹瀉、消化不良等；（4）心血管系統(tǒng)：包括高血壓、低血壓等；（5）精神神經(jīng)系統(tǒng)：包括頭痛、頭暈、感覺異常等；（6）骨骼和肌肉系統(tǒng)：包括關(guān)節(jié)炎等；（7）血液系統(tǒng)：包括中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少等；（8）其他：脫發(fā)、血糖升高等。其他罕見不良事件如進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。?3］等。Remuzzi等［37］對(duì)經(jīng)RTX治療MN的Bergamo隊(duì)列研究［48］與接受激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后長(zhǎng)期隨訪的103例原發(fā)性MN患者的前瞻性隊(duì)列研究（Nijmegen隊(duì)列研究）［56］進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在40個(gè)月的隨訪中，所有首次不良事件累積發(fā)生率，RTX組為35.5%,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組為69.0%（P<0.1），首次致命或非致命嚴(yán)重不良事件累積發(fā)生率，RTX組亦明顯低于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組（16.4%比30.2%，P<0.01），RTX組所有首次不良事件、嚴(yán)重不良事件和非嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組低3~4倍。此外，在MENTOR研究中，RTX組與環(huán)孢素A組治療MN的總體不良事件發(fā)生率相似（71%比78%，P>0.05），但3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率RTX組顯著低于環(huán)孢素A組（17%比35%，P<0.05）。STARMEN研究和RI-CYCLO研究顯示，治療MN的整體不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，RTX組與環(huán)磷酰胺組相似。GEMRITUX研究［29］同樣報(bào)道了RTX聯(lián)合非免疫抑制劑治療MN的安全性，結(jié)果顯示，與非免疫抑制劑治療組相比，RTX聯(lián)合非免疫抑制劑并未影響治療的安全性，并明確提出RTX的2次注射并未增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。輸液相關(guān)反應(yīng)是臨床上與RTX相關(guān)最常見的不良反應(yīng)之一，各項(xiàng)研究報(bào)道RTX相關(guān)的輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率為26%~85%，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡腎炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者為14%~29%［54］。雖然在RTX治療原發(fā)性MN的研究中并未報(bào)道每次輸注后出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率，但在B細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)研究中提示，輸液相關(guān)反應(yīng)多發(fā)生于首次輸注時(shí)，并在隨后的輸注中發(fā)生率逐漸減少，在第1、4、8次輸注時(shí)，輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率分別為77%、30%、14%，嚴(yán)重反應(yīng)少見［53］。Cravedi等［50］建議，在靜脈注射RTX前使用抗組胺類藥物及激素，可有效減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。這與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在靜脈注射RTX前預(yù)先使用激素較為一致。此外，在血液腫瘤患者中還報(bào)道了乙型肝炎病毒再激活［55,56,57］、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（如中毒性表皮壞死松解癥和史蒂文斯-約翰遜綜合征［58,59］）等罕見不良事件。截至目前，未在腎病患者中觀察到。建議：（1）所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的MN患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎相關(guān)抗體；（2）不應(yīng)對(duì)處于乙型肝炎活動(dòng)期的MN患者應(yīng)用RTX；（3）若要對(duì)乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性的MN患者使用RTX，應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑和化學(xué)治療藥物前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)使用核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療；（4）若乙型肝炎DNA陰性，可每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎表面抗原，一旦乙型肝炎病毒DNA或乙型肝炎表面抗原轉(zhuǎn)陽(yáng)，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療［60］。另外，若使用中出現(xiàn)疑似與RTX有關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，應(yīng)永久停藥。RTX禁用于乙型肝炎活動(dòng)期（乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性；乙型肝炎病毒DNA定量》20U/ml；乙型肝炎e抗原陽(yáng)性或陰性；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)升高；有明顯炎癥壞死和/或纖維化［60］）患者、對(duì)藥品輔料和鼠蛋白過敏者、嚴(yán)重活動(dòng)性感染（嚴(yán)重膿毒癥，指急性全身感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)的組織器官功能障礙或組織低灌注［61,62］）或免疫應(yīng)答嚴(yán)重?fù)p害（如低Y球蛋白血癥）者、嚴(yán)重心力衰竭（美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)IV級(jí)）者、妊娠期間禁止RTX與甲氨蝶吟聯(lián)合用藥?？傊m然目前RTX治療原發(fā)性MN的相關(guān)臨床研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，無(wú)法判斷是否會(huì)存在遠(yuǎn)期潛在不良事件，尤其是惡性腫瘤可能，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的長(zhǎng)期隨訪中，RTX相較于其他免疫抑制劑治療，劑量更大，時(shí)間更長(zhǎng)，安全性可能更優(yōu)。（五）藥物可及性大量研究已證實(shí)RTX治療原發(fā)性MN的臨床療效與安全性，但藥物的成本問題限制了其在資源有限、以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)療保健系統(tǒng)中的廣泛使用，如英國(guó)的國(guó)民保健服務(wù)（NHS）oHamilton等［63］通過決策分析模型，從英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)的角度，評(píng)估RTX與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療（改良意大利治療方案）在1年、5年和終身期內(nèi)的成本效益，結(jié)果顯示，治療MN5年后，RTX相較于改良意大利治療方案費(fèi)用低，增量成本-效果比為95494.13英鎊；治療10年后，RTX治療費(fèi)用依然更低，降低了2201.37英鎊的治療費(fèi)用，相較于改良意大利治療方案的增量成本-效果比為24256.91英鎊;終身期內(nèi)RTX治療費(fèi)用仍是比較低的選擇。盡管單劑量RTX成本相對(duì)較高，但其是一種中長(zhǎng)期的經(jīng)濟(jì)有效的治療方法。Cravedi等［50］認(rèn)為，平均體重為70kg的MN患者，若注射RTX375mg/m2，完成6個(gè)月內(nèi)的治療所需費(fèi)用為31歐元（4130美元）。6個(gè)月內(nèi)，采用推薦劑量的激素和環(huán)磷酰胺交替治療，大約費(fèi)用為450歐元（6美元）。雖然，RTX本身產(chǎn)生的費(fèi)用較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺高，但后者的相關(guān)不良事件要多于RTX。治療不良事件，在非ICU住院1d的費(fèi)用為3~5歐元（4~666美元），因此，激素和環(huán)磷酰胺的治療總費(fèi)用可能超過RTX。若使用環(huán)孢素A或嗎替麥考酚酯治療，6個(gè)月的治療總費(fèi)用可能會(huì)較RTX更高。日本一項(xiàng)對(duì)30例激素依賴型或頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征患者接受RTX治療前后進(jìn)行了研究［64］，復(fù)發(fā)率和總醫(yī)療費(fèi)用分別作為治療效果和治療費(fèi)用的主要研究終點(diǎn)，