醫(yī)學(xué)知識(shí)一GIST診治現(xiàn)狀

GIST的綜合治療

第一頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST

Gastrointestinalstromaltumors

胃腸道間質(zhì)瘤第二頁(yè)，共五十三頁(yè)。胃腸間質(zhì)瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)：是一組來(lái)自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤,與消化道上皮性腫瘤相比,間質(zhì)腫瘤占比例很少,但在消化道間葉性腫瘤中,GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，鏡下為梭形細(xì)胞或類上皮細(xì)胞，并且大局部〔90-95％〕表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶〔CD117〕全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬(wàn)人，患病率129例/100萬(wàn)人胃腸間質(zhì)瘤第三頁(yè)，共五十三頁(yè)。臨床特點(diǎn)發(fā)病年齡:平均約40-80歲病癥:非特異性腹痛(20－50%)消化道出血(20－50%)消化道梗阻(10%)許多間質(zhì)瘤是沒有病癥的(20%)小腸GIST的惡性度超過(guò)胃GIST第四頁(yè)，共五十三頁(yè)。原發(fā)部位食道 <5%胃: 65%小腸:25%大腸: 5-15%網(wǎng)膜,腸系膜: <5%

其他（腸系膜，腹膜后）8%食管2%結(jié)/直腸5%小腸25%胃65%第五頁(yè)，共五十三頁(yè)。轉(zhuǎn)移部位肝: 54-65%腹膜: 20-21%肺、骨: 2-6%淋巴結(jié): 罕見第六頁(yè)，共五十三頁(yè)。原發(fā)GIST中度高度風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)GIST的大體病理學(xué)特征腫瘤胃粘膜ImagereprintedwithpermissionofC.Corless,MD,PhD.第七頁(yè)，共五十三頁(yè)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST位于腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST〔術(shù)中〕ImagereproducedwithpermissionofC.Corless.MD.PhD.第八頁(yè)，共五十三頁(yè)。發(fā)生于胃的GIST第九頁(yè)，共五十三頁(yè)。發(fā)生于小腸的GIST第十頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的發(fā)病機(jī)制原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA〔血小板源性生長(zhǎng)因子受體〕的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對(duì)伊馬替尼臨床治療反響的最佳答案預(yù)測(cè)指標(biāo)第十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的臨床表現(xiàn)通常無(wú)病癥，偶然發(fā)現(xiàn)體征/病癥與腫瘤的位置和大小相關(guān)可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.NowainAetal.JGastroenterolHepatol.2005;20:818-824.第十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的診斷1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI、PET-CT等2、確診：GIST確實(shí)診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)。組織學(xué)上構(gòu)成GIST細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。GIST最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物,其陽(yáng)性率可達(dá)98%~100%，其次還有CD34等。第十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn)腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細(xì)胞特征。CD117(＋).以上三項(xiàng)均符合者可確診。

第十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的惡性程度評(píng)價(jià)GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確惡性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的GIST原發(fā)局限性GIST術(shù)后，常以惡性危險(xiǎn)度去評(píng)價(jià)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。2022年改進(jìn)的NIH危險(xiǎn)度評(píng)估危險(xiǎn)度分級(jí)腫瘤大小（CM）核分裂數(shù)/50HPF原發(fā)腫瘤部位極低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意腫瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃第十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的治療策略第十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的治療情況GIST是近十年診治進(jìn)展最快的實(shí)體瘤之一治療上經(jīng)歷了單純手術(shù)治療靶向藥物治療綜合治療個(gè)體化治療第十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的治療策略手術(shù)放化療？放化療分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療第十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。外科切除被認(rèn)為是治療GIST的最主要手段,適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因?yàn)槟[瘤起源于間質(zhì),所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似,以局部浸潤(rùn)和血行轉(zhuǎn)移為主,血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺,而淋巴轉(zhuǎn)移不常見,除非確實(shí)有證據(jù)說(shuō)明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否那么沒有必要進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。第二十頁(yè)，共五十三頁(yè)。首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵,完整與否直接與預(yù)后相關(guān)?！巴暾暤母拍?一般認(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上,單純剜出或局部切除是不夠的,如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除,5年生存率可達(dá)65.2%。GIST的外科治療第二十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的治療策略手術(shù)？放、化療分子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無(wú)效或RR＜10%，未延長(zhǎng)OS.第二十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術(shù)切除是關(guān)鍵，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無(wú)效或RR＜10%，未延長(zhǎng)OS.支持治療不能控制病情進(jìn)展。第二十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST的治療策略手術(shù)？放化療？分子靶向治療GIST治療第二十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。伊馬替尼——格列衛(wèi)

第一個(gè)治療GIST的有效藥物分子靶向，人類突破第二十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機(jī)理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長(zhǎng)因子受體)，GIST有

PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治療血藥濃度。

第二十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。PPPPATP表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊馬替尼抑制KIT信號(hào)通路KIT激酶的ATP結(jié)合口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和信號(hào)通路被抑制伴隨著信號(hào)抑制，增殖和存活被阻斷1.SavageDGetal.

NEnglJMed.2002;346:683-693.2.ScheijenBetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.第二十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。伊馬替尼術(shù)前治療適應(yīng)證：不能手術(shù)切除的局限性GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高估計(jì)術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能〔如人造肛門等〕第二十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。IM術(shù)前治療的手術(shù)時(shí)機(jī)伊馬替尼最大反響時(shí)進(jìn)行手術(shù)，通常這一時(shí)間是6個(gè)月左右治療期間密切的影像學(xué)監(jiān)測(cè)十分重要，在治療最大效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤術(shù)前停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復(fù)術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復(fù)伊馬替尼治療第二十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST患者原發(fā)腫瘤切除〔尤其是高危GIST患者〕后復(fù)發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIST中證實(shí)其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GIST切除≥3cm：ACOSOGZ9001III期研究3高?；颊撸篈COSOGZ9000II期研究SSGXVIII/AIOIII期研究〔IM輔助治療1年vs3年〕EORTC62024III期研究〔IM輔助治療0年vs2年〕正在進(jìn)行的研究：PERSIST-5II期研究〔單組，IM輔助治療5年〕ACOSOG，美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1.EisenbergBLetal.AnnSurgOncol.2004;11:465–475.2.EisenbergBLetal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:869–874.3.DeMatteoRPetal.Lancet.2022;373:1097–1104.伊馬替尼輔助治療理論依據(jù)第三十頁(yè)，共五十三頁(yè)。伊馬替尼用法伊馬替尼治療反響中位時(shí)間為12~15周,400mg/d。假設(shè)無(wú)毒副反響,增加至600mg/d,不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥;不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療;進(jìn)展期患者應(yīng)連續(xù)服用,無(wú)時(shí)限限制。可能的毒副反響為:水腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。第三十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。面臨的問(wèn)題盡管GIST患者對(duì)伊馬替尼有較高的反響率及良好耐受性，但仍有20%的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因?；颊邔?duì)伊馬替尼耐藥比例也不斷提高,成為臨床治療GIST一個(gè)棘手的問(wèn)題。第三十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。舒尼替尼舒尼替尼〔Sunitinib〕的問(wèn)世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑,可以通過(guò)抑制KIT、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、集落刺激因子1受體等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑到達(dá)抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。第三十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。舒尼替尼的臨床研究

在隨機(jī)對(duì)照雙盲研究NCT00075218中評(píng)價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者療效,結(jié)果顯示,接受舒尼替尼治療的GIST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組,顯示舒尼替尼可作為對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST患者的二線治療用藥。第三十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的

治療原那么第三十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原那么原發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病未轉(zhuǎn)移手術(shù)？手術(shù)后伊馬替尼〔輔助〕轉(zhuǎn)移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進(jìn)展手術(shù)？？Sunitinib或手術(shù)或其他療法臨床試驗(yàn)：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412臨床試驗(yàn)：

NilotinibAdaptedfromvanderZwanSMetal.Cancer.2005;104:1781-1788NationalComprehensiveCancerNetwork.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.Softtissuesarcoma.V.2.2007.第三十六頁(yè)，共五十三頁(yè)?？傮w有67%的GIST患者會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移20-30％在初次診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，5年生存率大約50%CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59第三十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。所有GIST都表現(xiàn)為惡性行為，只有<1cm的GIST，根據(jù)臨床病理特征，可以定為良性。MiettinenM,El-RifaiWE,LeslieHS,etal.Evaluationofmalignancyandprognosisofgastrointestinalstromaltumors:areview.HumPathol.2002;33:478–483.第三十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。小腸GIST的惡性度超過(guò)胃GIST第三十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST大多數(shù)都在3-5年內(nèi)復(fù)發(fā)，所以這段時(shí)間對(duì)患者要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)〔定期CT檢查〕，尤其是中高危患者GIST中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19-25個(gè)月〔1年半到2年〕第四十頁(yè)，共五十三頁(yè)。復(fù)發(fā)患者涉及肝臟的大約65%〔必須輔助治療〕當(dāng)患者轉(zhuǎn)移到肝臟，傾向于多灶，分散，不易切除。肝臟即使能夠局部切除，全部會(huì)復(fù)發(fā)，如果不用格列衛(wèi)，5年生存率大約只有30%DeMatteoRP,ShahA,FongY,etal.Resultsofhepaticresectionforsarcomametastatictoliver.AnnSurg.2001;234:540–547;discussion547–548.CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59.第四十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。GIST術(shù)后復(fù)發(fā)GIST術(shù)后復(fù)發(fā)很常見1-5大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者都會(huì)復(fù)發(fā)中位復(fù)發(fā)時(shí)間為2年延長(zhǎng)隨訪后只有10%的患者仍保持無(wú)疾病狀態(tài)4,5無(wú)病生存率在第一年時(shí)為80%，第二年為67%，第5年為45%2,4,5復(fù)發(fā)疾病應(yīng)按照轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)行治療6DFS,disease-freesurvival無(wú)病生存1.DeMatteoRPetal.HumPathol.2002;33:466-477.2.PierieJPetal.ArchSurg.2001;136:383-389.3.RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.4.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58.5.NgEHetal.Cancer.1992;69:1334-1341.

第四十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。84%的患者臨床獲益中位生存時(shí)間57個(gè)月SD患者與OR患者的生存相似BlankeCDetal.JClinOncol.2022

;26

:626-632伊馬替尼治療晚期GIST伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的一線治療第四十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST治療期間，應(yīng)評(píng)估患者的依從性患者依從性問(wèn)題被首次納入NCCN中(2022V2)影響患者依從性的因素有(患者情緒)抑郁,疾病無(wú)病癥,藥物副作用,隨訪次數(shù)少,治療的復(fù)雜和藥物價(jià)格問(wèn)題等注意有無(wú)其他合并用藥，與IM或SU相互作用第四十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。二線治療：舒尼替尼(索坦,SU)用于IM耐藥或不耐受的GIST患者總體有效率：－65％Demetrietal.Lancet,2006;368:1329-38第四十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用第四十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用NCCN2022V2首次總結(jié)了GIST的手術(shù)原那么，包括原發(fā)局限的GIST和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的切除問(wèn)題僅建議系統(tǒng)治療下局限性進(jìn)展的病例以及局限進(jìn)展期患者經(jīng)過(guò)術(shù)前IM治療降期后的病例適用手術(shù)第四十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用晚期GIST靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶向治療，目前仍未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持然而，在基于以下推測(cè)，手術(shù)在晚期GIST的作用應(yīng)該得到重視靶向治療有效或穩(wěn)定后，適時(shí)手術(shù)切除病灶到達(dá)減瘤，可能對(duì)患者有益靶向治療下大局部病灶被控制良好，僅孤立病灶的進(jìn)展，手術(shù)可能延緩伊馬替尼的耐藥時(shí)間，延長(zhǎng)PFS在某些緊急狀況下