2024動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病新興的治療方案

2024動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病新興的治療方案動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡率的主要原因[1-2],自20世紀(jì)90年代低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被確認(rèn)為ASCVD的治療靶點(diǎn)以來(lái)高收入國(guó)家的心血管疾病死亡率顯著下降[3]。積極治療傳統(tǒng)的可改變ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素，包括LDL-C、高血壓、糖尿病示促發(fā)ASCVD的機(jī)制除了血脂、血壓和血糖以外，可能還有炎癥途徑、背后的現(xiàn)有證據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注最新的治療進(jìn)展、其機(jī)制、療效和安全性。有大量的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，炎癥途徑與ASCVD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種炎癥生物標(biāo)志物，它獨(dú)立預(yù)測(cè)未來(lái)的ASCVD事件，并改善心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，并且獨(dú)立于LDL-C水平險(xiǎn)[7]。該研究將近期心肌梗死(MI)的參與者隨機(jī)分組接受卡那單抗 (MACE)降低了15%[7]?？菃慰沟氖褂脤?dǎo)致hs-CRP和IL-6降低了35~40%。正如預(yù)期的那樣，通過(guò)抑制先天宿主防御機(jī)制，卡那單抗治療甲氨蝶呤(Methotrexate)是另一種抗炎藥，已在臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估，以確定其是否能降低MACE。CIRT試驗(yàn)評(píng)估了低劑量甲氨蝶呤(目標(biāo)劑量為每周15~20mg)作為高危人群動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的二在預(yù)防ASCVD的可用治療方法中，累積的數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)針對(duì)這兩種途徑的策略相比,具有抗炎和LDL-C聯(lián)合作用的策略可以提高心血管益處。JUPITER試驗(yàn)評(píng)估了17000名LDL-C<3.4mmol/L和hs-CRP水hs-CRP<2mg/L的個(gè)體的MACE降低了65%,而同時(shí)達(dá)到這兩個(gè)目標(biāo)的個(gè)體的MAC降低了36%[9]。貝培多酸(Bempedo腺苷-檸檬酸裂解酶和膽固醇生物合成的抑制劑，也是另一種同時(shí)降低線hsCRP≥2mg/L的患者中，40%的患者在貝培多酸的作用下達(dá)到Ts-LoDoCo2和COLCOT試驗(yàn)共有10000多名參與者血相關(guān)再血管化的風(fēng)險(xiǎn)降低20~30%[11-12]。同樣，IL-6是促炎性IL-1對(duì)非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)2克隆性造血(CHIP)年0.5~1%)[15]。HSC的克隆性生長(zhǎng)，稱為不確定潛能的克隆性造血(CHIP),在普通人群中相對(duì)頻繁，在70歲以上的人群中，約有10%攜血性卒中不良后果的有力決定因素，與傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，與序分析確定了患有TET2或DNMT3ACHIP的個(gè)體沒(méi)有發(fā)生的ASCVD[20]。研究人員表明，CHIP與發(fā)而，那些具有破壞IL-6信號(hào)傳導(dǎo)的變異基因的人，作為托西珠單抗腸道微生物群、飲食和宿主之間的相互作用可能在ASCVD的發(fā)病機(jī)3.2三甲胺N-氧化物(TMAO)后被腸道微生物轉(zhuǎn)化為三甲胺(TMA)然后被宿主肝臟氧化為T(mén)MAO[27]。主要人類臨床研究的薈萃分析強(qiáng)調(diào)了血漿TMAO及其前體水平升高與TMAO的預(yù)測(cè)值即使在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素后仍然顯著[24,28-29]?？崭寡獫{TMAO水平為形成的可能性[30-31]。最近的實(shí)驗(yàn)工作集中在開(kāi)發(fā)腸道微生物靶向的TMA產(chǎn)生的非致命小分子抑制劑的水平上，其前提是有效的治療不能導(dǎo)(fluoromethylcholine)一種靶向編碼的一對(duì)基因(CutC和CutD)的強(qiáng)效抑制劑，已被證明在單次給藥后3天4.1CRISPR-Cas9基因編輯聚集的規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列(CRISPR)堿基編輯療法的體內(nèi)基免日常服藥或間歇性注射的負(fù)擔(dān)。CRISPR及其相關(guān)蛋白(Cas9)是原核生物通過(guò)識(shí)別和降解外源遺傳元件來(lái)保護(hù)自己免受病毒入侵的一種適應(yīng)方法滅活PCSK9的肝臟蛋白產(chǎn)生，從而持久降低LDL-CVERVE-101是一種通過(guò)這種機(jī)制工作的研究性CRISPR堿基編輯器，并在動(dòng)物研究中顯示，它可將血清PCKS9蛋白水平降低83%,將血漿LDL-C降低69%,單次給藥后476天持續(xù)有效[35]。在接受治療的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的精子樣本和接受治療的雌性小鼠的后代中都沒(méi)有檢測(cè)到PCSK9中進(jìn)行的一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究指出，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒遞送機(jī)制給予VERVE-201可有效且持續(xù)地將血漿ANGPTL3蛋白降低96%,直至616了VERVE-201的一種非人靈長(zhǎng)類同源物，該同源物使用GalNAc靶向配體避免了LDL受體介導(dǎo)的肝臟攝取。該同源物導(dǎo)致血漿ANGPTL3水平在給藥后90天分別持久抑制89%和88%[36]。VERVE-101在雜合子家族次遞增劑量試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心贾?該研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年底公布。臨床和臨床前數(shù)據(jù)為細(xì)胞和體液適應(yīng)性免疫反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化病原體發(fā)生中的作用提供了證據(jù)[37-38]。60多年前，研究表明，兔子皮下氧化低密度脂蛋白質(zhì)(ox-LDL)、ApoB、PCSK9和熱休克蛋白的免疫顯苗(L-IFPTA+)的制備產(chǎn)生了針對(duì)PCKS9的持久體液免疫反應(yīng)，并且在患有嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠中，免疫后LDL-C降低超過(guò)16周[40]。在試驗(yàn)中，在24名受試者中評(píng)估了另一種AFFITOPE?肽疫苗(AT04A),并在第20周和第70周顯示LDL-C較基線分別降低了11%和13%,沒(méi)有嚴(yán)重的副作用[42]。為了推進(jìn)抗動(dòng)脈粥樣硬化位驅(qū)動(dòng)因素，人類耐受誘導(dǎo)的理想佐劑是什么,以及動(dòng)物模型研究的可翻的LILACS試驗(yàn)表明，低劑量IL-2給藥后，Tregs在穩(wěn)定型缺血性心病和旨在進(jìn)一步證明低劑量IL-2在ACS后高炎癥風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列中的免疫調(diào)節(jié)作用，目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2024年得出