2024乳腺癌癥從生物學(xué)到臨床

2024乳腺癌癥從生物學(xué)到臨床摘要乳腺癌仍然是女性癌癥相關(guān)死亡率的主要原因，也反映出乳腺癌患者存在的巨大異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移性和治療耐藥率。在過(guò)去的十年里，基因組和轉(zhuǎn)錄基因組數(shù)據(jù)正在通過(guò)前所未有的規(guī)模進(jìn)行整合，并揭示了不同的腫瘤亞型、關(guān)鍵分子驅(qū)動(dòng)因素、克隆進(jìn)化軌跡以及預(yù)后特征。另外，高分辨率單細(xì)胞多維技術(shù)和空間技術(shù)揭示了整個(gè)乳腺癌癥生態(tài)系統(tǒng)的大量新的靶向療法，現(xiàn)在正迅速被納入常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)中。然而，對(duì)現(xiàn)有治療手段的耐藥性，仍然是乳腺癌治療領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。癌癥是一個(gè)全球性問(wèn)題：乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥，據(jù)估計(jì)，2020年新增230萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)68.5萬(wàn)。盡管在過(guò)去二十年中，存活率顯著提高，但乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)繼續(xù)上升。乳腺癌治療結(jié)果的改善在很大程度上歸因于乳房X光檢查和輔助治療；然而，針對(duì)晚期乳腺癌患者的高效系統(tǒng)療法正在產(chǎn)生重要影響。遺傳和非遺傳因素共同影響乳腺癌發(fā)病率。非遺傳因素包括年齡、生殖風(fēng)險(xiǎn)因素(如初潮早期和絕經(jīng)晚期)、外源性女性激素、生活方式因素(如絕經(jīng)后肥胖和飲酒)、輻射暴露、高乳腺X線攝影密度，以及組織學(xué)病變(如非典型增生)的存在，盡管其中一些因素也可能受到遺傳易感性的影響。癌癥由多個(gè)生物實(shí)體組成，其特征是病理、基因組改變、基因表達(dá)和腫瘤微環(huán)境(TME)的異質(zhì)性，共同影響臨床行為和治療淋巴結(jié)受累和標(biāo)志物表達(dá)等經(jīng)典參數(shù)并不完善，尤其是在晚期癌癥的者對(duì)治療的反應(yīng)，并需要改進(jìn)優(yōu)化治療的選擇。在過(guò)去的十年中，乳腺癌癥的固有分子亞型和預(yù)測(cè)特征得到了進(jìn)一步完善，而基因組學(xué)革命使大量乳腺腫瘤的測(cè)序以前所未有的速度和分辨率得以實(shí)現(xiàn)。深入的基因組分析也為疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進(jìn)化提供了實(shí)質(zhì)性的見(jiàn)解。此外，越來(lái)越清楚的是，在解剖乳腺癌癥生物學(xué)和改進(jìn)治療策略時(shí)，必須考慮整個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。在這篇綜述中，研究者重點(diǎn)關(guān)注人類疾病，并強(qiáng)調(diào)近期在乳腺腫瘤的異質(zhì)性、遺傳驅(qū)動(dòng)因素和整個(gè)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞復(fù)雜性方面的研究進(jìn)展，其中大部分成果是通過(guò)新的多模式平臺(tái)推動(dòng)的。人類乳腺癌是根據(jù)多維度進(jìn)行分層的，包含組織病理學(xué)分類、臨床特征和分子分析。在診斷時(shí)，根據(jù)惡性細(xì)胞從乳腺小葉或?qū)Ч軘U(kuò)散到周圍基質(zhì)的情況，根據(jù)組織學(xué)將腫瘤大致分為原位癌或浸潤(rùn)癌(圖1)(參見(jiàn)世界衛(wèi)生組織腫瘤分類)。除了形態(tài)學(xué)分類外，乳腺腫瘤在臨床上根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類上受體2(HER2/ERBB2)的表達(dá)將其分為三大臨床組：ER+、HER2+和三陰性乳腺癌癥(TNBC)(圖1)。ADMedullary圖1.乳腺癌的乳腺結(jié)構(gòu)和組織病理學(xué)分類人類乳房的示意圖，描繪了末端導(dǎo)管小葉單元(TDLU),這是大多數(shù)腫瘤發(fā)生的乳房功能單元，以及分支上皮導(dǎo)管樹(shù)的橫截面圖。乳腺導(dǎo)管由管腔和肌上皮細(xì)胞的雙層上皮組成，周圍是免疫、成纖維細(xì)胞和富含脂肪細(xì)胞的基質(zhì)，影響正常的乳腺生理和致癌作用。乳腺癌癥發(fā)病機(jī)制的簡(jiǎn)化模型。導(dǎo)管或小葉上皮的異常細(xì)胞增殖可導(dǎo)致浸潤(rùn)前病變，稱為原位癌。一旦腫瘤細(xì)胞突破基底膜并浸潤(rùn)周圍基質(zhì)，癌癥就類型”(NST)占乳腺腫瘤的絕大多數(shù)。大約15%-25%的浸潤(rùn)性癌癥具有獨(dú)特的生長(zhǎng)模式和細(xì)胞學(xué)特征。主要基于雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)和增殖標(biāo)記物Ki67的組織學(xué)特征和免疫組織化學(xué)表達(dá)，對(duì)癌癥的主要臨床亞型進(jìn)行比較。ER+癌癥約占所有乳腺癌的70%,其中ER+被定義為≥1%ER陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞(盡管≥10%的表達(dá)被認(rèn)為具有更大的臨床相關(guān)性),而HER2+腫瘤可以進(jìn)一步細(xì)分為免疫組化，并通過(guò)顯色或熒光原位雜交(分別為CISH和FISH)進(jìn)一步評(píng)估，以確定基因擴(kuò)增狀態(tài)。HER2+腫瘤(定義為>10%細(xì)胞中的環(huán)向3+染色或HER2/ERBB2擴(kuò)增)約占15%的乳腺癌，并表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)異質(zhì)性。HER2低表達(dá)乳腺癌受到越來(lái)越多的關(guān)注，通過(guò)免疫組化可以檢測(cè)到低(1+)到中等(2+)HER2表達(dá)，但ERBB2達(dá)。TNBC很容易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦，在癌癥死亡率中所占比例過(guò)高。總的來(lái)說(shuō)，這些臨床病理變量，盡管不是決定性的生物學(xué)變量參數(shù)，在考慮預(yù)后、治療選擇和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面繼續(xù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。乳腺癌的內(nèi)在分子亞型過(guò)去二十年來(lái)，基于RNA的分子分析的出現(xiàn)深刻影響了我們對(duì)乳腺癌癥異質(zhì)性的理解，并影響了患者分層和治療選擇。ABXBP!DBasalCoprogenitorlumimalC00圖2.利用分子圖譜鑒定癌癥的固有亞型描述乳腺癌癥固有亞型的頻率和預(yù)后的圖表。每種亞型的預(yù)后結(jié)果顯與乳腺癌癥固有亞型相關(guān)的關(guān)鍵基因的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。根據(jù)所選基因的4種主要內(nèi)在亞型，對(duì)來(lái)自TCGA的乳腺腫瘤樣本(n=792)進(jìn)行排序。黃色，高于基因表達(dá)中位數(shù)；黑色，中位數(shù)；藍(lán)色，低于中位數(shù)。經(jīng)Hoadley等人許可復(fù)制(2014)。通過(guò)組織病理學(xué)和分子分析定義的乳腺癌癥亞型分布示意圖。描述正常乳腺分化層次結(jié)構(gòu)和固有亞型之間關(guān)系的示意圖模型?？寺∵M(jìn)化的標(biāo)點(diǎn)模型。在腫瘤發(fā)展的早期，通過(guò)短暫的進(jìn)化，伴隨著優(yōu)勢(shì)克隆的穩(wěn)定擴(kuò)展，發(fā)生了大量的基因改變。圖3.癌癥異常信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)總結(jié)乳腺癌癥的主要信號(hào)通路，強(qiáng)調(diào)通路串?dāng)_和關(guān)鍵信號(hào)通路上常見(jiàn)基因改變的交叉節(jié)點(diǎn)。顯示了每個(gè)腫瘤亞型中20個(gè)顯著突變基因的個(gè)腫瘤)的分析。TCAF-S3markers(LumA)Tumor-infiltratinglymphocytespro-tumaral圖4.乳腺腫瘤微環(huán)境的解剖乳腺腫瘤微環(huán)境(TME)內(nèi)復(fù)雜性和多樣性的示意圖，通過(guò)整合先進(jìn)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、高分辨率成像平臺(tái)和臨床前模型。下面的面板突出了在乳腺腫瘤的免疫和基質(zhì)室中確定的關(guān)鍵亞群，每個(gè)亞群都與不同的細(xì)胞功能、腫瘤亞型和臨床結(jié)果有關(guān)。成纖維細(xì)胞標(biāo)志物aSMA、FAP、和CD29的表達(dá)定義了四個(gè)不同的CAF亞群AF-S1成纖維細(xì)胞通過(guò)CD4+FOXP3+Tregs刺激免疫抑制，并可進(jìn)一步細(xì)化為八個(gè)亞組，這些亞組被廣泛表征為肌助性T細(xì)胞、免疫抑制性FOXP3+CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和CD19+B細(xì)胞。另外兩種T細(xì)胞亞群，組織駐留記憶T細(xì)胞(TRM)和表達(dá)Vδ1的yδT細(xì)胞與TNBC的陽(yáng)性臨床結(jié)果相關(guān)。乳腺TME內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，主要?dú)w因于免疫檢查點(diǎn)受體和抑制性細(xì)胞因子，損害抗腫瘤T細(xì)胞免疫。SystemicstagingMutationalAdjuvanttherapy圖5.乳腺癌癥的臨床管理和當(dāng)前治療描述臨床中或臨床試驗(yàn)中部署的治療途徑的示意圖治療選擇和全面的臨床病理評(píng)估至關(guān)重要?；蚪M研究可以包括RNA圖譜、種系和體細(xì)胞腫瘤測(cè)序。對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)疾病進(jìn)行前期手術(shù)，而新輔助化療通常用于TNBC和HER2+腫瘤，目的是實(shí)現(xiàn)病理完全緩解 (pCR)或降低殘余癌癥負(fù)擔(dān)(RCB)評(píng)分，并降低腫瘤分期?？梢允褂没颊邅?lái)源的異種移植物(PDX)或腫瘤類器官進(jìn)行ctDNA評(píng)估和臨床前建模。輔助治療是根據(jù)腫瘤表型、基因型和手術(shù)選擇的。復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)通常僅限于臨床檢查和乳腺成像，但在研究環(huán)境中，可以包括系列成像和ctDNA檢測(cè)。如果復(fù)發(fā)，重新記錄和評(píng)估腫瘤的組織病理學(xué)和突變特征是很重要的。功能分析(PDX和類器官)可能會(huì)指基因表達(dá)特征；NGS,下一代測(cè)序；HRD,同源重組缺陷；循環(huán)腫瘤圖6.針對(duì)乳腺癌癥的關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)，以及當(dāng)前和新興療法的示例抗HER2單克隆抗體(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和瑪格妥昔單抗);ADC、T-DM1和T-DXd,Tr針對(duì)PD-L1的單克隆免疫檢查點(diǎn)抑制劑(atezolizumab、durvalumab和avelumab)或免疫細(xì)胞上的同源配體，如PD1號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于ER+乳腺癌癥，選擇性ER調(diào)節(jié)劑(SE選擇性ER降解劑氟維司群和新興的