兒童高膽紅素血癥

2022兒童高膽紅素血癥（全文）摘要兒童高膽紅素血癥常表現(xiàn)為黃疸，是兒童特別是嬰幼兒普遍存在的一種癥狀，各種病理生理學(xué)、解剖學(xué)、感染性、自身免疫性疾病及遺傳代謝性因素及疾病均可引起黃疸。不同的原因?qū)е碌狞S疸其嚴(yán)重程度及預(yù)后不同，并且有不同的時間敏感性和不同的治療計劃。早期診斷和評估、并給予個性化的優(yōu)化治療至關(guān)重要。隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，二代測序技術(shù)使臨床醫(yī)生能夠快速有效的對臨床實(shí)踐中無法通過常規(guī)血液檢查直接診斷的疾病進(jìn)行分子學(xué)診斷，進(jìn)而精準(zhǔn)治療。文章主要介紹兒童高膽紅素血癥常見病因及其診治策略。關(guān)鍵詞兒童；高膽紅素血癥；膽汁淤積黃疸也稱為高膽紅素血癥，因過多的膽紅素在體內(nèi)累積而致皮膚、黏膜及其他組織被染成黃色，當(dāng)血清中總膽紅素濃度超過34.2pmol/L時，可以觀察到鞏膜及皮膚的黃染，稱為黃疸?？偰懠t素為直接膽紅素和間接膽紅素之和，其中直接膽紅素包括了結(jié)合膽紅素與6膽紅素（長期黃疸患者的結(jié)合膽紅素與白蛋白結(jié)合形成6膽紅素）當(dāng)直接膽紅素或者結(jié)合膽紅素升高超過一定比例，又稱為膽汁淤積癥，其定義為：總膽紅素＜85unol/L時，結(jié)合膽紅素＞17.1unol/L，或者總膽紅素＞85jumol/L時，結(jié)合膽紅素＞20%［1］。嬰幼兒及兒童黃疸原因多種多樣，各種病理生理學(xué)、解剖學(xué)、感染性、自身免疫性疾病和代謝性因素及疾病均可導(dǎo)致黃疸，嚴(yán)重程度不同，從表現(xiàn)為自限性的母乳性黃疸到膽道閉鎖和肝衰竭等危及生命的黃疸疾病。雖然一些疾病的臨床癥狀顯而易見，但有些疾病的癥狀輕微或者不典型，需要及早予以診斷。兒童黃疸的原因與成人不同，本文重點(diǎn)介紹幾種嬰幼兒及兒童黃疸常見的病因及其診治策略。1母乳性黃疸(breastmilkjaundiceBMJ)BMJ是一種因母乳喂養(yǎng)而發(fā)生在新生兒時期的黃疸，為一種良性高未結(jié)合膽紅素血癥，通常發(fā)生在生后的第1周或第2周，可持續(xù)至8?12周，自行消退［2］。其病因尚不清楚。多數(shù)研究表明［3］與母乳喂養(yǎng)有關(guān)：母乳會增加胃腸道對膽紅素的攝入，從而增加腸肝循環(huán)和血清非結(jié)合膽紅素水平，同時母乳中的孕烷二醇、表皮生長因子、價葡萄糖醛酸酶等通過各種機(jī)制最終減少膽紅素的排泄［4］，增加腸肝循環(huán)從而增加血清膽紅素水平。另外，研究也發(fā)現(xiàn)，新生兒潛在的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronlytansferase1A1，UGT1A1)基因變異可增加患母乳黃疸的風(fēng)險，UGT1A1*6等位基因在其對母乳誘導(dǎo)的新生兒高膽紅素血癥發(fā)病中的作用強(qiáng)于其他多態(tài)性，UGT1A1*6是東亞嬰兒母乳性黃疸的主要原因，且黃疸持續(xù)時間更長［5］。在診斷母乳性黃疸之前，對高膽紅素血癥患者的評估必須包括排除高膽紅素血癥的其他病理性原因。BMJ雖然呈良性經(jīng)過，但也存在著引起膽紅素腦病的偶然風(fēng)險。國內(nèi)目前的應(yīng)對指南是：血清總膽紅素＜257moI/L(15mg/dL),不需要中斷母乳喂養(yǎng)；血清總膽紅素〉257皿ol/L(15mg/dL)，可暫停母乳喂養(yǎng)3d,換人工喂養(yǎng)；血清總膽紅素超過〉340muoI/L(20mg/dL)時，需要光療［6］。對于身體健康狀態(tài)良好的BMJ患兒，可按免疫程序接種疫苗，即便病理性黃疸患兒生命體征平穩(wěn)，可正常接種乙肝疫苗，以免遭受疫苗可預(yù)防疾病的侵襲［7］。2感染病毒、細(xì)菌及寄生蟲感染均可導(dǎo)致膽汁淤積，在不同的研究中，感染所導(dǎo)致膽汁淤積的占比差異很大，這可能取決于研究人群［8-10］。常見的先天性感染包括巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirusinfection，CMV)感染、弓形蟲、風(fēng)疹、皰疹和梅毒；某些生后獲得性細(xì)菌感染也可導(dǎo)致黃疸，如在大腸埃希菌引起的嬰兒泌尿系感染患者中，黃疸可能是其惟一的起病體征。病原微生物引起黃疸可涉及多種機(jī)制：可影響紅細(xì)胞膜而致溶血，可直接破壞肝細(xì)胞，感染時炎癥所致膽管上皮細(xì)胞腫脹和小膽管阻塞，還可以繼發(fā)肝內(nèi)膽管樹結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失綜合征［11］。CMV在人群中感染率很高，成人約為95%，嬰兒先天性CMV感染為0.4%?1.3%，絕大多數(shù)在母親妊娠期感染CMV的新生兒是無癥狀的；然而，10%的患者在出生時表現(xiàn)出輕重不等的多器官疾病的臨床癥狀；肝臟受累可表現(xiàn)為新生兒肝炎或膽汁淤積。先天性CMV感染最初可能累及肝臟，但在其他健康的宿主中很少導(dǎo)致長期肝病。在遺傳性肝病的患兒中，合并CMV感染發(fā)生率更大，更容易發(fā)生不良預(yù)后［12］。所以對于發(fā)現(xiàn)有膽汁淤積和遺傳性肝病的患者時，篩查CMV感染是至關(guān)重要的，當(dāng)這些患者出現(xiàn)肝功能急性惡化時，應(yīng)懷疑CMV重新激活。在治療上，纈更昔洛韋是一種對癥狀性CMV先天感染治療有效且耐受性良好的藥物［12］。3先天性非溶血性黃疸先天性非溶血性黃疸是指肝細(xì)胞對膽紅素代謝(攝取、儲存、結(jié)合及排泄)有先天缺陷所致的黃疸。根據(jù)其潴留膽紅素的性質(zhì)可分為兩類：未結(jié)合膽紅素增高型和結(jié)合膽紅素增高型。3.1遺傳性高未結(jié)合膽紅素血癥常由UGT1A1基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，該基因位于2q37.1，有6個外顯子，編碼533個氨基酸。UGT1A1基因突變導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素不能轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素，使患兒肝細(xì)胞內(nèi)大量未結(jié)合膽紅素堆積而導(dǎo)致黃疸［13］。依據(jù)血清膽紅素水平分和UGT1A1酶活性分為：Crigler-Najjar綜合征I型(Crigler-NajjarsyndrometypeI，CNS-I)，Crigler-Najjar綜合征11型(Crigler-NajjarsyndrometypeII，CNS-II)和Gilbert綜合征(Gilbertsyndrome，GS)。CNS-I由于UGT1A1基因突變導(dǎo)致葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶沒有活性或者活性極低，生后出現(xiàn)重度高未結(jié)合膽紅素血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷，該病需要早期診斷并在生后1?2周開始每日進(jìn)行光療，必要時進(jìn)行血漿置換，盡早進(jìn)行肝移植。該病預(yù)后差，多于2歲內(nèi)死于核黃疸［14］。CNS-n的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性在正常人的10%以下，黃疸較cns-I輕，一般沒有神經(jīng)系統(tǒng)損傷，不需要常規(guī)光療及藥物治療。與Crigler-Najjar綜合征相比，Gilbert綜合征葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性為正常人的25%?50%以下，臨床癥狀輕微，以良性、慢性、反復(fù)發(fā)作性輕度黃疸為特點(diǎn)，無需特異性治療［13，15］。Lucey-Driscoll綜合征（又稱暫時性家族性新生兒高膽紅素血癥）是一種罕見的、發(fā)病機(jī)制不清的家族性疾病［16］。目前認(rèn)為患該病新生兒及其母親的血清中含有一種UGT1A1活性抑制劑，抑制肝臟UGT1A1的活性，使患兒在新生兒早期出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，可導(dǎo)致核黃疸和死亡，在新生兒期存活的新生兒其黃疸在1個月內(nèi)可消退，后期沒有高膽紅素血癥復(fù)發(fā)［3］。治療上需密切監(jiān)測膽紅素，可積極光療或換血治療避免膽紅素腦病。3.2遺傳性高結(jié)合膽紅素血癥（1）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cMOAT）基因（ABCC2/MRP2超家族）缺陷所致的Dubin-Johnson綜合征，其肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素和其他非膽汁酸有機(jī)陰離子向毛細(xì)膽管排泄受到阻礙，導(dǎo)致血清結(jié)合膽紅素升高［17］；（2）SLCO1B1基因和SLCO1B3基因同時發(fā)生純合致病突變稱為Rotor綜合征，其引起結(jié)合膽紅素的攝取不足和結(jié)合膽紅素在血液中積累引起血清膽紅素升高［13］；Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征臨床常表現(xiàn)為黃疸，體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查大多正常，一般不需要治療［15］。4遺傳代謝性肝病遺傳代謝性肝病是由于基因異常導(dǎo)致機(jī)體代謝所需的酶、受體、載體等功能缺陷所致的肝臟疾病。一些遺傳代謝性肝病可通過不同的機(jī)制影響膽汁中結(jié)合膽紅素的清除，導(dǎo)致膽汁淤積。不同基因異常以及相同基因的不同位點(diǎn)異常導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積癥其輕重程度不一，如希特林蛋白缺乏所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥為SLC25A13基因突變所致，常在新生兒及嬰兒期出現(xiàn)膽汁淤積癥，伴有肝功能損害、低血糖、凝血功能異常和（或）生長發(fā)育遲緩等癥狀。若能早期診斷，大多數(shù)患兒通過去乳糖強(qiáng)化中鏈甘油三酯配方喂養(yǎng)、補(bǔ)充脂溶性維生素即可得到緩解［18］；若診斷或治療延遲，則會出現(xiàn)死亡或需要肝移植等不良預(yù)后［19］。對于疑似新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥病例或?qū)ΤＲ?guī)治療無反應(yīng)的膽汁淤積患兒，在其遺傳代謝檢查結(jié)果或基因結(jié)果出來之前，應(yīng)去乳糖強(qiáng)化中鏈甘油三酯配方喂養(yǎng)［20］。PFIC是一組罕見的以慢性肝內(nèi)膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳病，通常在嬰兒期發(fā)病，隨著病情的進(jìn)展，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化和肝功能衰竭，目前根據(jù)其致病基因不同可分為6型（PFIC1~6）。目前藥物治療是首選，但隨著病情進(jìn)展，大部分患者最終需要手術(shù)治療甚至肝移植［21-22］。故對于遺傳性代謝性肝病，需要行基因檢測予以明確診斷，得以進(jìn)行精準(zhǔn)治療。5Alagille綜合征與膽管閉鎖Alagille綜合征和膽管閉鎖均可在新生兒期和嬰兒期表現(xiàn)為膽汁淤積癥，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示GGT、總膽汁酸明顯升高，超聲顯示膽囊缺失或膽囊小等［23］，二者難以鑒別。但兩者的發(fā)病機(jī)制、治療方法和治療時間不同，若不能明確診斷及針對性治療，可能會發(fā)展成肝硬化、門靜脈高壓及終末期肝病。Alagill綜合征是由JAG1或NOTCH2基因中的致病性變異引起的常染色體顯性遺傳病，常伴有其他器官系統(tǒng)異常，包括肝臟、心臟、血管、腎臟、骨骼、顱面和眼部，并伴有不同的表型外顯率。其肝膽系統(tǒng)表現(xiàn)與膽管閉鎖不同，肝活檢顯示肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如。其藥物治療是支持性的，側(cè)重于疾病的臨床表現(xiàn)，肝移植適用于嚴(yán)重瘙癢、肝臟合成功能障礙、門靜脈高壓、骨折和（或）生長衰竭。肝病表現(xiàn)是該病患兒就診的主要原因，但其預(yù)后及病死率與受累器官多少、心血管疾病、腎臟受累的嚴(yán)重程度相關(guān)［24-25］。膽管閉鎖是一種肝內(nèi)和（或）肝外膽管阻塞性膽管病，具體病因不明，一般認(rèn)為是遺傳和后天因素綜合作用的結(jié)果［26］。其在新生兒時期表現(xiàn)為持續(xù)膽汁淤積性黃疸、陶土樣便和肝大，晚期可出現(xiàn)肝硬化、門靜脈高壓和肝衰竭，膽管閉鎖首選治療方式為Kasai手術(shù)，若肝硬化程度很高，或者Kasai手術(shù)失敗可行肝移植，其臨床轉(zhuǎn)歸與手術(shù)日齡密切