多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者XG病毒疫苗接種中國專家共識

2022多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者XG病毒疫苗接種中國專家共識（全文）新型冠狀病毒肺炎已構(gòu)成重大世界性公共衛(wèi)生事件。目前，國內(nèi)外正積極推動新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）接種，以盡早建立群體免疫屏障。本共識就多發(fā)性硬化（MS）及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）患者接種新冠疫苗的安全性和有效性問題作出共識性指導(dǎo)意見?？偟膩碚f，MS或NMOSD患者感染新型冠狀病毒的風(fēng)險并不高于普通人群?，F(xiàn)有的新冠疫苗對于接受任何免疫干預(yù)治療的患者不會造成疫苗源性感染，但在某些情況（如使用鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑、B細(xì)胞耗竭劑）下，疫苗的有效性可能有所下降。尚無充分證據(jù)表明新冠疫苗會加重MS或NMOSD，或直接導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，在知情同意的前提下，經(jīng)接種風(fēng)險預(yù)評估后，應(yīng)建議病情控制穩(wěn)定的MS和NMOSD患者接種新冠疫苗。新型冠狀病毒肺炎（coronavirusdisease2019，COVID-19）是由2019新型冠狀病毒（2019novelcoronavirus，2019-nCoV）所致。2019-nCoV是有包膜的單股正鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科，正冠狀病毒亞科，0冠狀病毒屬［1］。COVID-19自2019年底開始局部傳播，發(fā)展至今已構(gòu)成全球“大流行”［2］。COVID-19的治療措施主要為抑制病毒復(fù)制、抑制炎性因子風(fēng)暴和對癥支持，尚無特效藥問世；僅部分藥物可能降低COVID-19的持續(xù)時間或病死率［3］。因此，疫苗接種是阻止2019-nCoV傳播最有效的方法。隨著全球新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）密集地開發(fā)和獲批，國內(nèi)外正積極推動疫苗接種，以盡早建立群體免疫屏障［4］。與此同時，多發(fā)性硬化（multiplesclerosisMS）及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）患者接種新冠疫苗的安全性和有效性，逐漸引起關(guān)注。主要問題集中在：（1）MS和NMOSD患者感染2019-nCoV的風(fēng)險是否升高；（2）MS和NMOSD患者接種新冠疫苗是否使疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險升高；（3）疾病修正治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）、傳統(tǒng)免疫抑制劑或生物靶向藥物是否影響疫苗的有效性。MS和NMOSD均屬罕見病，按現(xiàn)有患病率推斷，疫苗相關(guān)臨床試驗納入的患者數(shù)量可能非常有限。目前暫無數(shù)據(jù)說明已接種新冠疫苗的MS和NMOSD患者的具體數(shù)量。因此，本共識的指導(dǎo)意見是基于現(xiàn)有新冠疫苗臨床試驗中一般人群的數(shù)據(jù)、既往MS或NMOSD患者接種其他疫苗的數(shù)據(jù)、COVID-19疫情中MS或NMOSD相關(guān)臨床研究報道以及免疫抑制或DMT藥物的作用機(jī)制而得出。本指導(dǎo)意見具有鮮明時效性，需根據(jù)新的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行更新。一、現(xiàn)有新冠疫苗不會帶來疫苗源性的感染在5種常用的疫苗生產(chǎn)技術(shù)路線（滅活疫苗、非復(fù)制型病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗、mRNA疫苗以及減毒活疫苗）中，除減毒活疫苗以外，均有對應(yīng)的新冠疫苗在不同國家和地區(qū)獲批［4］。目前，我國已有5種新冠疫苗供使用，分別屬于滅活疫苗（國藥中生北京所、國藥中生武漢所、北京科興中維）、非復(fù)制型腺病毒載體疫苗（康希諾）以及重組亞單位疫苗（智飛龍科馬）［5］。上述疫苗均不含具有感染性及復(fù)制能力的致病性病毒顆粒，即使對免疫系統(tǒng)有缺陷或接受免疫抑制治療的患者，也不會帶來疫苗源性的感染風(fēng)險。二、MS與新冠疫苗接種（一）MS疾病本身并不增加2019-nCoV的感染風(fēng)險現(xiàn)有國內(nèi)外數(shù)據(jù)一致表明，MS患者總體感染2019-nCoV的風(fēng)險較普通人群無顯著升高［6,7,8,9,10,］11MS患者感染2019-nCoV后，總體預(yù)后良好［9,12,13,14,15；總體發(fā)生癥狀性感染、重癥肺炎或死亡的概率與普通人群相似［8，16,17,1］。（二）MS患者感染2019-nCoV后轉(zhuǎn)化為重癥的危險因素雖然MS疾病本身并不增加2019-nCoV的感染風(fēng)險，但具有下述特征的MS患者感染后轉(zhuǎn)化為重癥的風(fēng)險較高：男性、高齡（>60歲）、進(jìn)展型MS、較高的殘疾程度［例如：擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表（ExpandedDisabilityStatusScal（EDSS）評分>6分］、肥胖（體重指數(shù)>30）、合并糖尿病、合并心肺疾病、接受某些特定治療（如利妥昔單抗、奧瑞珠單抗）或近期（1個月內(nèi)）接受過糖皮質(zhì)激素治療［10，16,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33J34,35了解上述因素，有利于識別易受2019-nCoV威脅的高危MS患者，這類患者可能從疫苗接種中獲得更多益處。（三）在知情同意的原則下，應(yīng)建議病情穩(wěn)定的MS患者接種新冠疫苗MS患者接種流行性感冒（簡稱流感）疫苗的安全性及有效性與健康受試者相比無顯著差異［36］。大多數(shù)國家的MS指南推薦定期接種流感疫苗。相似地，大部分MS患者接種新冠疫苗被認(rèn)為是安全的。雖有接種新冠疫苗后出現(xiàn)MS發(fā)作的個案報道［9,37,38,39,40,但尚無充分的證據(jù)表明新冠疫苗會加重MS，直接引起MS復(fù)發(fā)或影響DMT藥物的療效［41］。目前，多個國際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或組織均建議MS患者接種新冠疫苗。推薦意見：對于經(jīng)治療病情控制穩(wěn)定、無近期（6個月內(nèi)）疾病活動或復(fù)發(fā)的MS患者，在充分知情同意的原則下，應(yīng)建議接種。對于從事2019-nCoV暴露高危職業(yè)或有2019-nCoV重癥感染高危因素的MS患者，更應(yīng)及時接種?；颊咄瓿山臃N后，神經(jīng)科?？漆t(yī)生應(yīng)通過面診或遠(yuǎn)程診療方式，密切隨訪患者情況，以便及時識別可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)狀況，及時干預(yù)處理。對于近期（6個月內(nèi)）有疾病復(fù)發(fā)或殘疾加重的MS患者，應(yīng)暫緩接種，待病情穩(wěn)定至少6個月后再考慮接種。當(dāng)MS合并其他疫苗接種的禁忌情況，如對疫苗的成分過敏、既往接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏、既往發(fā)生過嚴(yán)重的疫苗過敏反應(yīng)、患有未控制的癲癇、正在發(fā)熱、患其他急性疾病、患其他慢性疾病處于急性發(fā)作期、患其他未控制的嚴(yán)重慢性病以及妊娠時，不宜接種［5］。MS患者不存在疫苗選擇傾向：滅活疫苗、非復(fù)制型病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗或mRNA疫苗均適用。不建議MS患者接種減毒活疫苗，目前也無該類型的新冠疫苗上市［23,42,43］。（四）制訂MS患者新冠疫苗接種計劃時需考慮的因素MS的疫苗接種計劃應(yīng)綜合考慮患者因素、疫苗因素和DMT治療因素3個方面，個體化制訂（表1）。表1制訂此型蹣病毒疲苗擂種計切時主考慮的>.裊Table1Factorstobeconsideredwhenplanningcororbaivirusdisease2019vaccinationforpatientewithrnuftlplescl&rosls制HTmf主音制嘵國餓病癥值苫I虹鼠蒞苗、li科訐制時蜀土市的園事否元五運(yùn)有里做型3爵磨翩跋置意因養(yǎng)的陽事者應(yīng)盡快"慈徊加凝于剖唬注明.iu曜（m月內(nèi)J有明痙病酒能立哲里w輯吊5全事推寶巨伊弟呂信閂：不巨將忡'右金玄至宅斧在地時】19-nSY迎黑JE.尊EttM.M彥志盡快慚T四號點三壩壬吏.巨光夏冷危云本.電?：、外竟或查行豐奇忘壬H念瓦鞋芥矛H.亡蜃莊痘旬a(chǎn)南箜塑:目前電弟M寶至皿為可明恒不Mi叫?卻產(chǎn)來可祕可配K事荒廈巨晅苜可廈蘭:拜芝魁宦堅近.也建歸誓豆至河云佐股治廳刮S反可蛙由omMEr的作片tfJL.學(xué)券頸三洗剖1忘，言HS羌該1忌；1,以德五邳痘茁耕乞習(xí)向.柬j京住妥可原視5集注：mssujfes-i；Mi^noyv:2019野aiaw病玉-dmt:度劇s正洎行:a^ii?ii2（n9--H：oL；=^^3swaesp^?i:st.=s&（責(zé)圈j.三52；ms皿球更怛夏｛生：［擴(kuò)荔孑殖矣狀壬兵**芻0盼?，.哉i；!.姮總smafl）.尊槌0?朝?國南港ISgE號定的7iSJW友m—ir.豆米圣蘭虻:?W&flC1個頭：SSHSRffiSfliHf?［MM，現(xiàn)四隊耳耳互耽，mM,珥田21,科2.眸35］：頓肉度Hffi翩拄僦墉SH>Rj娠即燦毗僦碰莖生泣3*^至二e盅匠.至甘末參j五丘底正e=^-.豆皂?也急性寫靠.王其世弟疾桓還于定性爰怛a.s=<M??=-j3irysfe^.t5J（五）不同DMT治療與2019-nCoV易患性、新冠疫苗接種的關(guān)系不同機(jī)制的DMT藥物對2019-nCoV易患性、病程和結(jié)局的影響，仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)證明。一項中國的研究結(jié)果表明，不論MS患者接受何種DMT治療，其感染2019-nCoV的風(fēng)險均未增加［6］。這可能與國內(nèi)采取了嚴(yán)格的防控措施，使2019-nCoV的感染率明顯低于國外有關(guān)。一些DMT藥物可能增加COVID-19并發(fā)癥的風(fēng)險，但該風(fēng)險需要與停止或延遲DMT治療的風(fēng)險平衡。此外，不同DMT藥物對接種后抗體應(yīng)答和保護(hù)效能的影響也不盡相同。推薦意見：目前接受DMT治療的MS患者應(yīng)繼續(xù)治療，不應(yīng)因疫情而推遲、中斷或打亂已有的DMT治療［21,44,45,46］。以下對國內(nèi)可以獲得或即將獲批的DMT藥物對2019-nCoV易患性及新冠疫苗有效性的影響，逐一闡述。P-干擾素：價干擾素作用機(jī)制多樣。主要促使T細(xì)胞平衡向Th2方向轉(zhuǎn)化及抑制T細(xì)胞遷移。干擾素通路誘導(dǎo)的基因表達(dá)，能抑制病毒蛋白的合成，小樣本研究結(jié)果顯示其可改善COVID-19的預(yù)后［47,48,49,50。價干擾素不增加MS感染2019-nCoV的風(fēng)險，也不會使已感染者的病情惡化［26,27,51,52,53］。研究結(jié)果表明，以價干擾素治療的MS患者感染2019-nCoV的風(fēng)險呈降低趨勢［20，31］。價干擾素治療不會降低疫苗的有效性。分干擾素治療的MS患者與健康人在體液免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時間上無明顯差異，且細(xì)胞免疫應(yīng)答的程度也相似［54］。以流感疫苗為例，在分干擾素治療者和健康受試者之間，流感病毒的中和抗體滴度及其持續(xù)時間相當(dāng)［55］。接受價干擾素治療的MS患者對各種疫苗均可發(fā)生充分的免疫應(yīng)答［19］。推薦意見：無需因新冠疫苗接種推遲阮干擾素的啟動時間、中斷分干擾素的治療或調(diào)整分干擾素的治療方案［56］。特立氟胺：特立氟胺通過特異性抑制增殖的淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的雙氫乳清酸脫氫酶，干擾嘧啶從頭合成發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用。體外研究證實，特立氟胺通過干擾嘧啶合成，發(fā)揮廣譜的抗RNA病毒作用，包括抑制2019-nCoV復(fù)制［57］。Maghzi等［58］報道了5例接受特立氟胺治療的MS患者，這些患者在感染2019-nCoV期間繼續(xù)用藥，最終所有病例的感染均呈自限性，且沒有MS復(fù)發(fā)事件發(fā)生。在已報道的接受特立氟胺治療并感染2019-nCoV的79例患者中，均未觀察到重癥病例［58,59,60］。特立氟胺雖可能輕度降低疫苗的免疫應(yīng)答率，但似乎并不影響血清保護(hù)性抗體水平。已有研究表明，特立氟胺治療的患者對流感和狂犬病疫苗亦可產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答［36，61］。理論上，特立氟胺不會影響新冠疫苗的有效性。推薦意見：無需因新冠疫苗接種而推遲特立氟胺的啟動時間、中斷特立氟胺治療或調(diào)整特立氟胺的治療方案［56，62］。富馬酸二甲酯：目前認(rèn)為富馬酸二甲酯主要通過激活核因子E2相關(guān)因子2(erythroidnucleartranscriptionfactoi;-久rf2)通路，產(chǎn)生抗氧化、抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用。在流感病毒感染過程中，Nrf2通路的活化可降低巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡損傷，并誘導(dǎo)抗氧化基因的表達(dá)［63］。研究結(jié)果表明，富馬酸二甲酯可抑制2019-nCoV復(fù)制和相關(guān)炎性基因的表達(dá)［64］。理論上，富馬酸二甲酯對2019-nCoV感染可能發(fā)揮有益的抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用。此外，兩項小樣本病例回顧研究結(jié)果表明，對淋巴細(xì)胞計數(shù)正常且同時發(fā)生輕度2019-nCoV感染的MS患者，繼續(xù)使用富馬酸二甲酯是安全的［65,66］。接受富馬酸二甲酯和P-干擾素治療的兩組MS患者，對破傷風(fēng)白喉類毒素、肺炎球菌多價疫苗、腦膜炎球菌寡糖CRM197結(jié)合物產(chǎn)生的疫苗應(yīng)答水平相當(dāng)［67］。基于已有研究結(jié)果并考慮藥物的作用機(jī)制，推測富馬酸二甲酯不會影響新冠疫苗的有效性。推薦意見：無需因新冠疫苗接種推遲富馬酸二甲酯的啟動時間、中斷富馬酸二甲酯的治療或調(diào)整富馬酸二甲酯的治療方案［56］。鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑：包括芬戈莫德、西尼莫德等，均作用于淋巴細(xì)胞上的鞘氨醇-1-磷酸受體。它們僅阻斷淋巴結(jié)中的中央型記憶T細(xì)胞的遷移，不影響外周血效應(yīng)型記憶T細(xì)胞功能，因此理論上不影響機(jī)體對外來感染的抵御能力。臨床前數(shù)據(jù)還顯示，鞘氨醇T-磷酸受體調(diào)節(jié)劑能抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，減輕流感病毒所致的肺炎性浸潤，限制免疫病理損傷，同時保留宿主對病毒復(fù)制的抑制能力［68］。目前尚無證據(jù)表明芬戈莫德和西尼莫德可增加患者對2019-nCoV的易患性［13，69,70］。一項觀察流感疫苗和破傷風(fēng)類毒素免疫應(yīng)答的盲態(tài)、隨機(jī)、多中心、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，芬戈莫德治療組達(dá)到血清保護(hù)性抗體滴度的比例明顯低于健康受試者［71］。進(jìn)一步前瞻性研究結(jié)果顯示，芬戈莫德治療期間流感疫苗的應(yīng)答減弱［72］。在服用西尼莫德的健康受試者中，亦發(fā)現(xiàn)流感疫苗的保護(hù)性抗體滴度降低［73］。有報道26例接受芬戈莫德治療的MS患者接種新冠疫苗后，僅3.8%產(chǎn)生保護(hù)性體液免疫應(yīng)答；其中大多數(shù)芬戈莫德治療的患者淋巴細(xì)胞計數(shù)非常低，且未能產(chǎn)生2019-nCoVIgG抗體［74］。相反，一項納入16例芬戈莫德治療患者的真實世界研究結(jié)果顯示，其中10例（62.5%）在接種新冠疫苗后出現(xiàn)陽性血清反應(yīng)［75］。推薦意見：新冠疫苗接種應(yīng)考慮在開始使用芬戈莫德或西尼莫德前至少2~4周完成。如果患者已經(jīng)在服用這類藥物，應(yīng)繼續(xù)服用且在可獲得新冠疫苗時盡快接種［56,76］?？笴D20單克隆抗體：國內(nèi)主要有利妥昔單抗及其生物仿制藥、奧法妥木單抗?？笴D20單抗特異性靶向表達(dá)CD20的B細(xì)胞和一部分T細(xì)胞，使其裂解［77］。因此，對B細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答均有影響。由于抗CD20單抗會導(dǎo)致不充分的體液免疫應(yīng)答和低免疫球蛋白血癥，因此可能增加2019-nCoV感染和再感染的風(fēng)險［10,20,31，78,79］。一項利用美國醫(yī)療保健網(wǎng)絡(luò)IBMExplorys數(shù)據(jù)庫，對30478例DMT治療下MS患者的調(diào)查顯示，抗CD20單抗較富馬酸類藥物可顯著增加2019-nCoV感染的風(fēng)險，而使用價干擾素和醋酸格拉替雷者感染的相對風(fēng)險最小［20］。抗CD20單抗治療還可能是COVID-19發(fā)展為重癥的危險因素［27］。接受利妥昔單抗治療的患者因COVID-19而住院的風(fēng)險增加，這可能與抗CD20單抗使用的累積時間、感染距離末次單抗治療時間及末次治療劑量相關(guān)［25,80］。與富馬酸二甲酯相比，使用抗CD20單抗者病死率、接受重癥監(jiān)護(hù)率和（或）住院率升高［29］。相反，有學(xué)者對47例確診為COVID-19且接受奧瑞珠單抗治療的MS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大部分癥狀輕微的患者無需住院，僅2例病情危重［81］。也有報道稱，在奧瑞珠單抗治療的MS患者中，COVID-19在嚴(yán)重程度上與一般人群和一般MS數(shù)據(jù)庫報告的一致，主要為輕度至中度，大多數(shù)無需住院治療［82］。一項研究評估了奧瑞珠單抗對疫苗免疫應(yīng)答的影響，結(jié)果顯示：奧瑞珠單抗治療的MS患者對滅活疫苗產(chǎn)生的體液免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱［83］。另一納入44例接受奧瑞珠單抗治療的MS患者的研究結(jié)果顯示，接種新冠疫苗后，僅22.7%的患者出現(xiàn)疫苗IgG反應(yīng)［74］。在抗CD20單抗治療的患者中，新冠疫苗接種后血清保護(hù)性抗體陰性亞組的接種距末次單抗給藥的時間間隔和外周血B細(xì)胞百分率均顯著少于保護(hù)性抗體陽性亞組［84］。推薦意見：為改善疫苗的有效性，接種時機(jī)應(yīng)考慮外周血B細(xì)胞重建的時間曲線［85］。初治患者應(yīng)考慮在開始抗CD20單抗治療前至少2~4周完成疫苗接種［56,76］。如果已經(jīng)在使用抗CD20單抗，應(yīng)該考慮在最近1次輸注后至少12周再接種疫苗［56］。如果可能，在接種疫苗后4周或更長時間之后恢復(fù)抗CD20單抗的治療［56］。應(yīng)指出：協(xié)調(diào)接種疫苗和抗CD20單抗治療的時間并不總是可行，有時立刻接種疫苗可能更為重要，而不是單純按照DMT藥物的特點強(qiáng)求疫苗的最佳接種時間。此外，在COVID-19大流行期間，穩(wěn)定期MS患者或許可以考慮延長抗CD20單抗的給藥時間間隔或減少單次給藥劑量［84，86］。奧法妥木單抗為每月皮下注射的抗CD20單抗°ASCLEPIOSI/II及其擴(kuò)展期研究通過3.5年的觀察，未發(fā)現(xiàn)治療組血清IgG水平較基線下降［87］。但我們?nèi)越ㄗh：在開始奧法妥木單抗治療前至少2~4周完成疫苗接種［56］。如果已經(jīng)在使用奧法妥木單抗，應(yīng)在能夠獲得疫苗時盡快接種，在疫苗接種完成后至少2~4周再恢復(fù)治療［56］。需指出，新冠疫苗也可能激活T細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，而保護(hù)性抗體的檢測并不能體現(xiàn)T細(xì)胞應(yīng)答的情況［88］。因此，即使采用B細(xì)胞耗竭劑治療的患者獲得的疫苗體液免疫保護(hù)較低，仍應(yīng)建議其接種。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，抗CD20單抗仍應(yīng)被視為COVID-19大流行期間MS的治療選擇之一。正在使用這類藥物的患者應(yīng)特別注意個人防護(hù)，以降低感染風(fēng)險。強(qiáng)烈建議患者不要擅自停止抗CD20單抗的治療。（六）疫情期間啟動新的DMT或改變現(xiàn)有DMT治療應(yīng)考慮的因素在啟動新的DMT或改變現(xiàn)有DMT治療之前，MS患者應(yīng)與醫(yī)生討論哪種DMT是當(dāng)下的最佳選擇。疫情期間，該決定應(yīng)考慮以下因素（表三、NMOSD與新冠疫苗接種（一）無證據(jù)表明NMOSD疾病本身增加2019-nCoV易患性NMOSD是罕見的自身免疫性疾病，很難獲得數(shù)據(jù)以確定其2019-nCoV易患性和感染后發(fā)展為重癥的危險因素。由于中國疫情防控的成功，可用于分析的國內(nèi)數(shù)據(jù)更為有限。對中國3060例NMOSD的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅2例患者確診COVID-19，治療后均痊愈，未出現(xiàn)感染相關(guān)的NMOSD發(fā)作［6］。一項法國的單中心回顧性研究結(jié)果顯示，75例NMOSD中有5例（6.7%）確診為COVID-19，與法國總體人群的病毒血清陽性率估計值相似［89］?？傊?，目前沒有證據(jù)說明NMOSD疾病本身導(dǎo)致2019-nCoV感染風(fēng)險的增加［90,91,92,93。年齡較大、EDSS評分較高及患病時間較長，可能與NMOSD患者感染2019-nCoV后住院或接受重癥監(jiān)護(hù)的比例增高有關(guān)［34］。（二）在知情同意的原則下，應(yīng)建議疾病控制穩(wěn)定的NMOSD患者接種新冠疫苗雖有新冠疫苗接種后被確診為水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體陽性NMOSD的個案報道［94］，但推測AQP4抗體在接種前已經(jīng)形成。目前仍無充分證據(jù)表明新冠疫苗會直接導(dǎo)致NMOSD發(fā)病、復(fù)發(fā)或加重。推薦意見：經(jīng)治療后病情控制穩(wěn)定的NMOSD患者，在充分知情同意的原則下應(yīng)建議其接種新冠疫苗［95］。目前我國所有獲批使用的新冠疫苗均可用于接受常規(guī)治療的緩解期NMOSD患者。同樣，接種完成后神經(jīng)科?？漆t(yī)生應(yīng)對患者進(jìn)行密切跟蹤隨訪。對于近期（6個月內(nèi)）有疾病復(fù)發(fā)或加重的NMOSD患者，應(yīng)暫緩接種，待疾病穩(wěn)定至少6個月后再接種。當(dāng)NMOSD患者合并其他疫苗接種禁忌情況，如對疫苗的成分過敏、既往接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏、既往發(fā)生過嚴(yán)重的疫苗過敏反應(yīng)、患有未控制的癲癇、正在發(fā)熱、患其他急性疾病、患其他慢性疾病處于急性發(fā)作期、患其他未控制的嚴(yán)重慢性病以及妊娠時，不宜接種［5］。（三）NMOSD維持治療與新冠疫苗接種的關(guān)系用于預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的維持治療可能對疫苗的有效性產(chǎn)生不同的影響。因此可以采取一些策略來獲得最佳的疫苗效應(yīng)。使用不同維持治療時接種疫苗的原則總結(jié)如下。1.補(bǔ)體C5抑制劑（依庫珠單抗）：靶向補(bǔ)體C5的單抗，不影響抗體產(chǎn)生。接受C5單抗治療者應(yīng)在能夠獲得疫苗時盡早接種，接種時間點無需根據(jù)治療方案進(jìn)行特殊調(diào)整。2.B細(xì)胞耗竭劑（利妥昔單抗，伊奈利珠單抗）：如前所述，接受抗CD20單抗治療的MS患者感染2019-nCoV及感染后演變?yōu)橹匕Y的風(fēng)險可能升高。但在NMOSD患者中還缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)。可參考MS的推薦方案，在開始使用這類藥物至少2~4周之前完成疫苗接種；如果已經(jīng)在使用抗CD20單抗，可在某劑輸注后的至少12周后接種疫苗，在完成疫苗接種后至少4周再開始下一輪的單抗治療。如果NMOSD病情亟需抗CD20單抗治療，或疫情緊迫/疫苗供應(yīng)緊俏時，則無需考慮上述協(xié)調(diào)，直接治療或接種。關(guān)于抗CD19單抗（伊奈利珠單抗）與2019-nCoV易患性和接種的關(guān)系暫無數(shù)據(jù)，可參照抗CD20單抗。3.IL-6受體拮抗劑（薩特利珠單抗，托珠單抗）：此類藥物不會顯著抑制經(jīng)典的疫苗免疫原性［96,97］，對于新冠疫苗也可能如此，但缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。在21例重度/危重度呼吸道受累的COVID-19患者中進(jìn)行的一項小型、非對照隊列研究中，托珠單抗與顯著的臨床改善相關(guān)［98］?？蓞⒖济绹L(fēng)濕病學(xué)會指南，原本使用IL-6受體拮抗劑的NMOSD患者，不論有無2019-nCoV暴露或感染，