顱內(nèi)靜脈血栓形成CVT指南(第二部分)

2022顱內(nèi)靜脈血栓形成CVT實(shí)用指南（第二部分）神經(jīng)科醫(yī)生都應(yīng)能夠識(shí)別和治療腦靜脈血栓形成（CVT）。由于其相對(duì)罕見、臨床表現(xiàn)多樣，不同于“常規(guī)”卒中，且經(jīng)常模擬其他急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而增加了診斷難度。合理、及時(shí)地獲得和解讀腦部影像往往具有挑戰(zhàn)性。雖然CVT可導(dǎo)致死亡或永久殘疾，但如果早期診斷和治療，通常預(yù)后良好。本綜述總結(jié)了成人CVT的危險(xiǎn)因素、診斷、治療和預(yù)后的最新知識(shí)，旨在為神經(jīng)科醫(yī)生、卒中醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、急診醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生提供對(duì)于CVT患者的診斷和治療建議。本指南管理建議部分基于美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）指南，以及最近的歐洲卒中組織和歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（ESO-EAN）指南。在數(shù)據(jù)有限的情況下，根據(jù)專家意見或臨床經(jīng)驗(yàn)提出了建議。CTV診斷疑似有CVT的患者需要緊急行神經(jīng)影像學(xué)檢查以確認(rèn)診斷，CT或MR可直接顯示血栓和/或靜脈血流。任何實(shí)驗(yàn)室檢查都不能排除CVT（表4）。表4CVT的神經(jīng)影像特征aD-二聚體水平可以正常，尤其是在輕癥或慢性病例中，但對(duì)于孤立性頭痛患者，D-二聚體正常對(duì)于排除CVT具有很高的預(yù)測價(jià)值，因此建議將其與正常的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和頭部CT掃描一起作為影像檢查前的一個(gè)組成部分，以避免不必要的神經(jīng)影像檢查。常規(guī)血液檢查（如紅細(xì)胞沉降率、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化、凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間）最好在開始抗凝治療前進(jìn)行，在臨床緊急情況下，在這些結(jié)果出來前即開始抗凝治療，依賴于對(duì)出血素質(zhì)或腎臟或肝臟疾病證據(jù)的初步臨床評(píng)估。神經(jīng)影像學(xué)頭部非增強(qiáng)CT掃描是一種有價(jià)值的首次檢查（也是許多醫(yī)院對(duì)疑似中風(fēng)或急性頭痛的首次檢查）：大約1/3的患者顯示出特定征象，如靜脈竇或深靜脈高密度征（圖4C），有時(shí)被稱為致密三角形征（矢狀竇或大腦深靜脈呈三角形的高衰減）或條索征（由于橫竇中的血栓導(dǎo)致的高衰減）。CT還可以檢測缺血灶（通常不符合動(dòng)脈邊界，多伴有少量出血性轉(zhuǎn)化）、實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血或水腫體征（圖3）。然而，30%的患者CT掃描都是正常的，即使異常也無特異性。因此，所有疑似CVT的患者都需要在CT平掃之外行進(jìn)一步影像檢查。ESO指南建議采用MR靜脈造影或CT靜脈造影來確診。我們更喜歡將CT靜脈造影作為“基于腔管”而非“基于血流”的方法：與數(shù)字減影血管造影（DSA）的金標(biāo)準(zhǔn)相比，它具有非常好的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度為95%，特異性為91%）。CT靜脈造影可以顯示血栓形成的靜脈或靜脈竇中血流信號(hào)缺失，以及血栓形成的靜脈竇的周圍部分強(qiáng)化（如6空征；圖5）。但正常竇發(fā)育不良或蛛網(wǎng)膜顆?？梢猿霈F(xiàn)假陽性。利用時(shí)間飛躍序列的磁共振靜脈造影也可以評(píng)估竇內(nèi)血栓形成（圖2A），不需要造影劑，但假陽性風(fēng)險(xiǎn)較高（多見于發(fā)育不良側(cè)橫竇）。圖5空6征MRI是證明血栓物質(zhì)存在最敏感的技術(shù)，使用T2*加權(quán)梯度回波或磁敏感加權(quán)成像（SWI）（圖2D，圖4D）;血栓在不同MRI序列上的表現(xiàn)因年齡而異，因此也有助于確定CVT的發(fā)病日期（表4）。MRI也是全面評(píng)估腦實(shí)質(zhì)受累（缺血、出血、水腫、腫脹）的最佳技術(shù)。此外，據(jù)報(bào)道，血栓在DWI為高信號(hào)的竇再通率低。只有當(dāng)CT靜脈造影或MR靜脈造影不能確定或懷疑有硬腦膜動(dòng)靜脈瘦時(shí)，才應(yīng)使用DSA來確認(rèn)診斷。硬腦膜動(dòng)靜脈瘦和CVT的關(guān)系復(fù)雜。硬腦膜動(dòng)靜脈瘦很少會(huì)使CVT復(fù)雜化，這種現(xiàn)象可能是由于在閉塞或再通過程中竇壁動(dòng)靜脈通路開放所致。相反，在動(dòng)靜脈瘦的形成過程中可能發(fā)生CVT。無論二者關(guān)系如何，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到這些病理可以共存，并且需要特殊的治療。孤立的皮質(zhì)靜脈血栓通常在磁敏感加權(quán)序列上很容易看到，但診斷可能具有挑戰(zhàn)性，偶爾也需要?jiǎng)用}DSA來確診。治療CVT一旦確診就應(yīng)立即治療，包括快速抗凝治療、病因治療（如脫水、敗血癥、停止易栓藥物）、控制癲癇發(fā)作和管理顱內(nèi)高壓（必要時(shí)）。1.抗凝治療支持CVT抗凝治療的證據(jù)被廣泛接受并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。然而，這些證據(jù)較弱，數(shù)據(jù)來自于四項(xiàng)具有方法學(xué)缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在柏林進(jìn)行的第一項(xiàng)靜脈注射肝素治療CVT的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（平均給藥較晚，約4周）在中期分析顯示，安慰劑組死亡率增加后提前停止。另一項(xiàng)試驗(yàn)（在荷蘭和英國多個(gè)中心進(jìn)行）在60例受試者中進(jìn)行，受試者被隨機(jī)分配至那屈肝素（低分子量肝素［LMWH］）或安慰劑組（但不包括因顱內(nèi)壓升高而需要腰椎穿刺的受試者），發(fā)現(xiàn)LMWH功能結(jié)局良好的受試者比例無顯著改善。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的Cochrane綜述（n=79）發(fā)現(xiàn)，普通肝素或LMWH治療與死亡或依賴性的非顯著減少相關(guān)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.46,95%CI0.16-1.31）。僅3例患者出現(xiàn)了新的顱內(nèi)出血，均分配至安慰劑組。1例隨機(jī)接受LMWH的患者發(fā)生顱外大出血。來自印度的另外兩項(xiàng)試驗(yàn)（n=97）僅使用非增強(qiáng)CT進(jìn)行診斷，并且僅作為摘要發(fā)表（因此不能納入薈萃分析），但也表明肝素的獲益°LMWH是CVT的首選抗凝治療，也是基于有限的試驗(yàn)證據(jù)。一項(xiàng)包括66例CVT患者的開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)論，全抗凝劑量的LMWH比普通肝素更有效，且大出血或死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。雖然沒有大型、高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)，但ESO指南中推薦使用LMWH，這也是我們的標(biāo)準(zhǔn)做法;我們通常分劑量給藥（即每24小時(shí)分兩次給藥），以將出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。ESO指南建議腎功能不全患者或需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝治療的患者（如即將進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)），應(yīng)使用普通肝素。但LMWH的產(chǎn)品說明書并未將嚴(yán)重腎功能損害作為禁忌癥。因此，對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害患者，我們會(huì)減少LMWH劑量，并聽取血液學(xué)專家關(guān)于劑量和抗Xa水平監(jiān)測的建議。我們很少使用普通肝素，因?yàn)楹茈y監(jiān)測和確保治療效果。出血性靜脈梗死、顱內(nèi)出血或孤立性蛛網(wǎng)膜下腔出血不是CVT抗凝治療的禁忌癥。盡管沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，皮質(zhì)靜脈血栓形成通常也建議抗凝劑治療。在一個(gè)116名患者的系列中，80%的患者接受了抗凝治療，結(jié)果良好（6%的住院死亡率）。2.防止進(jìn)一步靜脈血栓形成事件LMWH初始抗凝治療之后進(jìn)行長期抗凝，以預(yù)防進(jìn)一步的靜脈血栓形成事件；CVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約為每年2%7%，其他靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)約為每年4%7%。目前指南建議在3-12個(gè)月內(nèi)使用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度（目標(biāo)INR2.5，范圍2.03.0）的服維生素K拮抗劑（華法林）。由于缺乏隨機(jī)試驗(yàn)或前瞻性研究，CVT的最佳抗凝持續(xù)時(shí)間不確定，CVT的最佳抗凝時(shí)間是根據(jù)復(fù)發(fā)和出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素決定的。以下建議（見圖6）得到了專家意見和指南的支持：有一次CVT發(fā)作和短暫風(fēng)險(xiǎn)因素（脫水、藥物［如服避孕藥］、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)干預(yù)）的患者應(yīng)接受3-6個(gè)月的抗凝治療；有一次不明原因CVT發(fā)作的患者應(yīng)抗凝治療6-12個(gè)月；有兩次或以上CVT（或一次發(fā)作和嚴(yán)重血栓前狀態(tài)，血栓風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增高）的患者，通常建議終身抗凝。這些決定有時(shí)很困難，應(yīng)該包括血液學(xué)的討論。一項(xiàng)比較CVT（急性腦靜脈血栓形成后延長服抗凝治療）后短期（3-6個(gè)月）與長期（12個(gè)月）抗凝治療的有效性和安全性研究正在進(jìn)行中。Considerendovascular

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treatmentOralanticaagulatlQni：- 1episodeatCVT+trarsienL祜攻tacbirsc3-6months- 1辱pis^wT舊pFCVT*unknown6?12Egnthg2ormor釁信阿odespfCWTor1epi￡adeandsevereprdlhrOinlbaCiferudition:Efcldng亍Midlineshift-Hernlati-On?PCAterritory

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dla&n湖Clinicalsu^pjciDnofCVTCVTaanfirmed?圖6CVT管理建議直接服抗凝劑（DOACs）是維生素K拮抗劑的一種有效、安全和方便的替代藥物，改變了房顫和靜脈血栓栓塞的管理。此外，與維生素K拮抗劑相比，DOAC不需要INR監(jiān)測或劑量調(diào)整，與其他藥物的相互作用或飲食限制需求更少，顱內(nèi)出血率更低。然而，由于現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量有限，目前的指南不建議CVT患者使用DOACs。最近的一項(xiàng)探索性、開放臨床試驗(yàn)將120例CVT患者隨機(jī)分配接受達(dá)比加群與華法林治療6個(gè)月（Re-SPECTCVT）；兩個(gè)治療組均無靜脈血栓栓塞事件復(fù)發(fā)，但達(dá)比加群組的1名患者和華法林組的2名患者出現(xiàn)大出血。作者得出結(jié)論，劑量調(diào)整的華法林和達(dá)比加群在CVT后任何靜脈血栓栓塞事件的二級(jí)預(yù)防中均安全有效。針對(duì)DOACS治療CVT的進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。目前，我們不在CVT后常規(guī)使用DOACs，但在使用華法林后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中考慮使用。然而，根據(jù)正在進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果，包括長期隨訪，DOACs可能成為未來CVT的治療標(biāo)準(zhǔn)。3.血管內(nèi)治療抗凝治療的目的是防止血栓進(jìn)展，改變血栓形成和溶解的平衡，而血管內(nèi)治療的目的是通過局部應(yīng)用纖維蛋白溶解劑或機(jī)械取栓來快速減少血栓負(fù)荷。小型非隨機(jī)研究、病例系列和病例報(bào)告顯示再通率為70%-90%，但顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為10%。最近發(fā)表的腦靜脈血栓溶解或抗凝試驗(yàn)（一項(xiàng)旨在確定血管內(nèi)治療療效的隨機(jī)盲態(tài)試驗(yàn)）因無效而提前終止：在1年隨訪中，干預(yù)組22例患者（67%）的改良Rankin量表評(píng)分為0-1,對(duì)照組23例患者（68%）為0-1（RR0.99，95%CI0.71-1.38）。死亡率或癥狀性顱內(nèi)出血在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異。因此，我們很少考慮管在抗凝治療后仍未改善或惡化的嚴(yán)重CVT病例中進(jìn)行血管內(nèi)治療；它可能僅對(duì)急性血栓形成最有效，而不是所有的血栓形成。在考慮血管內(nèi)治療之前，我們建議對(duì)復(fù)雜病例進(jìn)行全面的多學(xué)科討論（神經(jīng)科、神經(jīng)放射科，有時(shí)也包括神經(jīng)外科）。ESO指南建議，僅在治療前風(fēng)險(xiǎn)較高且預(yù)后較差的患者中考慮血管內(nèi)治療。4.顱內(nèi)壓升高的治療在CVT急性期，顱內(nèi)壓升高（由于占位性腦水腫、梗塞、顱內(nèi)出血所致）和腦疝可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷和死亡。理想情況下，判定為顱內(nèi)壓升高或顱內(nèi)壓升高風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行管理，并能迅速聯(lián)系到血管內(nèi)和神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)。顱內(nèi)壓升高的藥物治療包括滲透治療（如甘露醇）、過度換氣（PCO230-35mmHg）和抬高床頭。治療性腰椎穿刺術(shù)可降低CVT和孤立性顱內(nèi)高壓患者的顱內(nèi)壓，但是急性CVT的數(shù)據(jù)沒有定論。腰椎穿刺對(duì)頭部CT掃描無病變的患者是安全的，但對(duì)有腦疝風(fēng)險(xiǎn)的患者是禁忌。同樣，無可靠的證據(jù)支持碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，盡管它們對(duì)嚴(yán)重頭痛或視力受到威脅的患者是有用的。除非存在潛在的炎癥性疾病（如Behcet’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡），否則不建議使用皮質(zhì)類固醇。如果出現(xiàn)腦疝或中線移位（“惡性CVT”），單純藥物治療效果不佳，可行去骨瓣減壓術(shù)降低顱內(nèi)壓并有利于CVT的側(cè)支靜脈引流。由于尚未進(jìn)行隨機(jī)研究，因此證據(jù)僅限于單中心小型隊(duì)列研究、病例系列和病例報(bào)告。觀察數(shù)據(jù)表明，減壓手術(shù)可以挽救生命；50%以上的患者中有良好結(jié)果，死亡率為15%18%。盡管現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量較低，但ESO-EAN強(qiáng)烈建議在其他情況良好的實(shí)質(zhì)性病變和即將發(fā)生腦疝的患者中進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)?？紤]顱骨切除術(shù)的神經(jīng)影像特征包括顳葉溝回疝、中線移位(>5mm)和腦疝引起的大腦后動(dòng)脈區(qū)域缺血(易受局部占位效應(yīng)和顱內(nèi)壓升高的影響)。顱內(nèi)壓持續(xù)〉20cmH2O也是手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。偏側(cè)顱骨切除術(shù)后抗凝的最佳時(shí)機(jī)尚不明確，據(jù)報(bào)告為24小時(shí)至8天。骨瓣通常在3-6個(gè)月后腦腫脹消退時(shí)修補(bǔ)?？紤]到CVT偏側(cè)顱骨切除術(shù)后幸存者功能不佳的概率大，在干預(yù)前與患者及其家屬進(jìn)行充分溝通至關(guān)重要。腦室分流似乎不能防止死亡或腦疝，因此不推薦用于治療CVT中的顱內(nèi)壓升高。5.癲癇發(fā)作關(guān)于CVT癲癇發(fā)作的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的證據(jù)有限。對(duì)于既有癥狀性癲癇發(fā)作又有梗死或出血所致實(shí)質(zhì)性損傷的患者，抗癲癇藥物治療是合適的。有癲癇發(fā)作但無幕上腦損傷的患者或者有幕上損害但無癲癇發(fā)作的患者是否需要治療，指南尚不一致。我們的做法通常是只治療那些有癲癇發(fā)作臨床證據(jù)的患者。治療癲癇發(fā)作時(shí)，避免抗癲癇藥物與抗凝治療相互作用非常重要。沒有證據(jù)表明治療的最佳持續(xù)時(shí)間。我們的實(shí)踐基于當(dāng)前數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明