顱內(nèi)靜脈血栓形成CVT指南(第二部分)

2022顱內(nèi)靜脈血栓形成CVT實用指南（第二部分）神經(jīng)科醫(yī)生都應能夠識別和治療腦靜脈血栓形成（CVT）。由于其相對罕見、臨床表現(xiàn)多樣，不同于“常規(guī)”卒中，且經(jīng)常模擬其他急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而增加了診斷難度。合理、及時地獲得和解讀腦部影像往往具有挑戰(zhàn)性。雖然CVT可導致死亡或永久殘疾，但如果早期診斷和治療，通常預后良好。本綜述總結(jié)了成人CVT的危險因素、診斷、治療和預后的最新知識，旨在為神經(jīng)科醫(yī)生、卒中醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、急診醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生提供對于CVT患者的診斷和治療建議。本指南管理建議部分基于美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）指南，以及最近的歐洲卒中組織和歐洲神經(jīng)病學學會（ESO-EAN）指南。在數(shù)據(jù)有限的情況下，根據(jù)專家意見或臨床經(jīng)驗提出了建議。CTV診斷疑似有CVT的患者需要緊急行神經(jīng)影像學檢查以確認診斷，CT或MR可直接顯示血栓和/或靜脈血流。任何實驗室檢查都不能排除CVT（表4）。表4CVT的神經(jīng)影像特征aD-二聚體水平可以正常，尤其是在輕癥或慢性病例中，但對于孤立性頭痛患者，D-二聚體正常對于排除CVT具有很高的預測價值，因此建議將其與正常的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和頭部CT掃描一起作為影像檢查前的一個組成部分，以避免不必要的神經(jīng)影像檢查。常規(guī)血液檢查（如紅細胞沉降率、血細胞計數(shù)、生化、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間）最好在開始抗凝治療前進行，在臨床緊急情況下，在這些結(jié)果出來前即開始抗凝治療，依賴于對出血素質(zhì)或腎臟或肝臟疾病證據(jù)的初步臨床評估。神經(jīng)影像學頭部非增強CT掃描是一種有價值的首次檢查（也是許多醫(yī)院對疑似中風或急性頭痛的首次檢查）：大約1/3的患者顯示出特定征象，如靜脈竇或深靜脈高密度征（圖4C），有時被稱為致密三角形征（矢狀竇或大腦深靜脈呈三角形的高衰減）或條索征（由于橫竇中的血栓導致的高衰減）。CT還可以檢測缺血灶（通常不符合動脈邊界，多伴有少量出血性轉(zhuǎn)化）、實質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血或水腫體征（圖3）。然而，30%的患者CT掃描都是正常的，即使異常也無特異性。因此，所有疑似CVT的患者都需要在CT平掃之外行進一步影像檢查。ESO指南建議采用MR靜脈造影或CT靜脈造影來確診。我們更喜歡將CT靜脈造影作為“基于腔管”而非“基于血流”的方法：與數(shù)字減影血管造影（DSA）的金標準相比，它具有非常好的診斷準確性（靈敏度為95%，特異性為91%）。CT靜脈造影可以顯示血栓形成的靜脈或靜脈竇中血流信號缺失，以及血栓形成的靜脈竇的周圍部分強化（如6空征；圖5）。但正常竇發(fā)育不良或蛛網(wǎng)膜顆?？梢猿霈F(xiàn)假陽性。利用時間飛躍序列的磁共振靜脈造影也可以評估竇內(nèi)血栓形成（圖2A），不需要造影劑，但假陽性風險較高（多見于發(fā)育不良側(cè)橫竇）。圖5空6征MRI是證明血栓物質(zhì)存在最敏感的技術(shù)，使用T2*加權(quán)梯度回波或磁敏感加權(quán)成像（SWI）（圖2D，圖4D）;血栓在不同MRI序列上的表現(xiàn)因年齡而異，因此也有助于確定CVT的發(fā)病日期（表4）。MRI也是全面評估腦實質(zhì)受累（缺血、出血、水腫、腫脹）的最佳技術(shù)。此外，據(jù)報道，血栓在DWI為高信號的竇再通率低。只有當CT靜脈造影或MR靜脈造影不能確定或懷疑有硬腦膜動靜脈瘦時，才應使用DSA來確認診斷。硬腦膜動靜脈瘦和CVT的關(guān)系復雜。硬腦膜動靜脈瘦很少會使CVT復雜化，這種現(xiàn)象可能是由于在閉塞或再通過程中竇壁動靜脈通路開放所致。相反，在動靜脈瘦的形成過程中可能發(fā)生CVT。無論二者關(guān)系如何，臨床醫(yī)生需要意識到這些病理可以共存，并且需要特殊的治療。孤立的皮質(zhì)靜脈血栓通常在磁敏感加權(quán)序列上很容易看到，但診斷可能具有挑戰(zhàn)性，偶爾也需要動脈DSA來確診。治療CVT一旦確診就應立即治療，包括快速抗凝治療、病因治療（如脫水、敗血癥、停止易栓藥物）、控制癲癇發(fā)作和管理顱內(nèi)高壓（必要時）。1.抗凝治療支持CVT抗凝治療的證據(jù)被廣泛接受并指導臨床實踐。然而，這些證據(jù)較弱，數(shù)據(jù)來自于四項具有方法學缺陷的隨機對照試驗。在柏林進行的第一項靜脈注射肝素治療CVT的安慰劑對照試驗（平均給藥較晚，約4周）在中期分析顯示，安慰劑組死亡率增加后提前停止。另一項試驗（在荷蘭和英國多個中心進行）在60例受試者中進行，受試者被隨機分配至那屈肝素（低分子量肝素［LMWH］）或安慰劑組（但不包括因顱內(nèi)壓升高而需要腰椎穿刺的受試者），發(fā)現(xiàn)LMWH功能結(jié)局良好的受試者比例無顯著改善。這兩項試驗的Cochrane綜述（n=79）發(fā)現(xiàn)，普通肝素或LMWH治療與死亡或依賴性的非顯著減少相關(guān)（相對風險0.46,95%CI0.16-1.31）。僅3例患者出現(xiàn)了新的顱內(nèi)出血，均分配至安慰劑組。1例隨機接受LMWH的患者發(fā)生顱外大出血。來自印度的另外兩項試驗（n=97）僅使用非增強CT進行診斷，并且僅作為摘要發(fā)表（因此不能納入薈萃分析），但也表明肝素的獲益°LMWH是CVT的首選抗凝治療，也是基于有限的試驗證據(jù)。一項包括66例CVT患者的開放標簽隨機對照試驗得出結(jié)論，全抗凝劑量的LMWH比普通肝素更有效，且大出血或死亡風險更低。雖然沒有大型、高質(zhì)量的隨機試驗，但ESO指南中推薦使用LMWH，這也是我們的標準做法;我們通常分劑量給藥（即每24小時分兩次給藥），以將出血并發(fā)癥的風險降至最低。ESO指南建議腎功能不全患者或需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝治療的患者（如即將進行神經(jīng)外科手術(shù)干預），應使用普通肝素。但LMWH的產(chǎn)品說明書并未將嚴重腎功能損害作為禁忌癥。因此，對于嚴重腎功能損害患者，我們會減少LMWH劑量，并聽取血液學專家關(guān)于劑量和抗Xa水平監(jiān)測的建議。我們很少使用普通肝素，因為很難監(jiān)測和確保治療效果。出血性靜脈梗死、顱內(nèi)出血或孤立性蛛網(wǎng)膜下腔出血不是CVT抗凝治療的禁忌癥。盡管沒有隨機對照試驗，皮質(zhì)靜脈血栓形成通常也建議抗凝劑治療。在一個116名患者的系列中，80%的患者接受了抗凝治療，結(jié)果良好（6%的住院死亡率）。2.防止進一步靜脈血栓形成事件LMWH初始抗凝治療之后進行長期抗凝，以預防進一步的靜脈血栓形成事件；CVT復發(fā)的風險約為每年2%7%，其他靜脈血栓形成的風險約為每年4%7%。目前指南建議在3-12個月內(nèi)使用標準強度（目標INR2.5，范圍2.03.0）的服維生素K拮抗劑（華法林）。由于缺乏隨機試驗或前瞻性研究，CVT的最佳抗凝持續(xù)時間不確定，CVT的最佳抗凝時間是根據(jù)復發(fā)和出血的潛在風險因素決定的。以下建議（見圖6）得到了專家意見和指南的支持：有一次CVT發(fā)作和短暫風險因素（脫水、藥物［如服避孕藥］、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)干預）的患者應接受3-6個月的抗凝治療；有一次不明原因CVT發(fā)作的患者應抗凝治療6-12個月；有兩次或以上CVT（或一次發(fā)作和嚴重血栓前狀態(tài)，血栓風險持續(xù)增高）的患者，通常建議終身抗凝。這些決定有時很困難，應該包括血液學的討論。一項比較CVT（急性腦靜脈血栓形成后延長服抗凝治療）后短期（3-6個月）與長期（12個月）抗凝治療的有效性和安全性研究正在進行中。Considerendovascular

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dla&n湖Clinicalsu^pjciDnofCVTCVTaanfirmed?圖6CVT管理建議直接服抗凝劑（DOACs）是維生素K拮抗劑的一種有效、安全和方便的替代藥物，改變了房顫和靜脈血栓栓塞的管理。此外，與維生素K拮抗劑相比，DOAC不需要INR監(jiān)測或劑量調(diào)整，與其他藥物的相互作用或飲食限制需求更少，顱內(nèi)出血率更低。然而，由于現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量有限，目前的指南不建議CVT患者使用DOACs。最近的一項探索性、開放臨床試驗將120例CVT患者隨機分配接受達比加群與華法林治療6個月（Re-SPECTCVT）；兩個治療組均無靜脈血栓栓塞事件復發(fā)，但達比加群組的1名患者和華法林組的2名患者出現(xiàn)大出血。作者得出結(jié)論，劑量調(diào)整的華法林和達比加群在CVT后任何靜脈血栓栓塞事件的二級預防中均安全有效。針對DOACS治療CVT的進一步隨機對照研究正在進行中。目前，我們不在CVT后常規(guī)使用DOACs，但在使用華法林后顱內(nèi)出血風險高的患者中考慮使用。然而，根據(jù)正在進行的試驗結(jié)果，包括長期隨訪，DOACs可能成為未來CVT的治療標準。3.血管內(nèi)治療抗凝治療的目的是防止血栓進展，改變血栓形成和溶解的平衡，而血管內(nèi)治療的目的是通過局部應用纖維蛋白溶解劑或機械取栓來快速減少血栓負荷。小型非隨機研究、病例系列和病例報告顯示再通率為70%-90%，但顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為10%。最近發(fā)表的腦靜脈血栓溶解或抗凝試驗（一項旨在確定血管內(nèi)治療療效的隨機盲態(tài)試驗）因無效而提前終止：在1年隨訪中，干預組22例患者（67%）的改良Rankin量表評分為0-1,對照組23例患者（68%）為0-1（RR0.99，95%CI0.71-1.38）。死亡率或癥狀性顱內(nèi)出血在統(tǒng)計學上無顯著性差異。因此，我們很少考慮管在抗凝治療后仍未改善或惡化的嚴重CVT病例中進行血管內(nèi)治療；它可能僅對急性血栓形成最有效，而不是所有的血栓形成。在考慮血管內(nèi)治療之前，我們建議對復雜病例進行全面的多學科討論（神經(jīng)科、神經(jīng)放射科，有時也包括神經(jīng)外科）。ESO指南建議，僅在治療前風險較高且預后較差的患者中考慮血管內(nèi)治療。4.顱內(nèi)壓升高的治療在CVT急性期，顱內(nèi)壓升高（由于占位性腦水腫、梗塞、顱內(nèi)出血所致）和腦疝可迅速導致嚴重的腦損傷和死亡。理想情況下，判定為顱內(nèi)壓升高或顱內(nèi)壓升高風險較高的患者，應在神經(jīng)重癥監(jiān)護室進行管理，并能迅速聯(lián)系到血管內(nèi)和神經(jīng)外科團隊。顱內(nèi)壓升高的藥物治療包括滲透治療（如甘露醇）、過度換氣（PCO230-35mmHg）和抬高床頭。治療性腰椎穿刺術(shù)可降低CVT和孤立性顱內(nèi)高壓患者的顱內(nèi)壓，但是急性CVT的數(shù)據(jù)沒有定論。腰椎穿刺對頭部CT掃描無病變的患者是安全的，但對有腦疝風險的患者是禁忌。同樣，無可靠的證據(jù)支持碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，盡管它們對嚴重頭痛或視力受到威脅的患者是有用的。除非存在潛在的炎癥性疾病（如Behcet’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡），否則不建議使用皮質(zhì)類固醇。如果出現(xiàn)腦疝或中線移位（“惡性CVT”），單純藥物治療效果不佳，可行去骨瓣減壓術(shù)降低顱內(nèi)壓并有利于CVT的側(cè)支靜脈引流。由于尚未進行隨機研究，因此證據(jù)僅限于單中心小型隊列研究、病例系列和病例報告。觀察數(shù)據(jù)表明，減壓手術(shù)可以挽救生命；50%以上的患者中有良好結(jié)果，死亡率為15%18%。盡管現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量較低，但ESO-EAN強烈建議在其他情況良好的實質(zhì)性病變和即將發(fā)生腦疝的患者中進行去骨瓣減壓術(shù)?？紤]顱骨切除術(shù)的神經(jīng)影像特征包括顳葉溝回疝、中線移位(>5mm)和腦疝引起的大腦后動脈區(qū)域缺血(易受局部占位效應和顱內(nèi)壓升高的影響)。顱內(nèi)壓持續(xù)〉20cmH2O也是手術(shù)的標準。偏側(cè)顱骨切除術(shù)后抗凝的最佳時機尚不明確，據(jù)報告為24小時至8天。骨瓣通常在3-6個月后腦腫脹消退時修補?？紤]到CVT偏側(cè)顱骨切除術(shù)后幸存者功能不佳的概率大，在干預前與患者及其家屬進行充分溝通至關(guān)重要。腦室分流似乎不能防止死亡或腦疝，因此不推薦用于治療CVT中的顱內(nèi)壓升高。5.癲癇發(fā)作關(guān)于CVT癲癇發(fā)作的一級或二級預防的證據(jù)有限。對于既有癥狀性癲癇發(fā)作又有梗死或出血所致實質(zhì)性損傷的患者，抗癲癇藥物治療是合適的。有癲癇發(fā)作但無幕上腦損傷的患者或者有幕上損害但無癲癇發(fā)作的患者是否需要治療，指南尚不一致。我們的做法通常是只治療那些有癲癇發(fā)作臨床證據(jù)的患者。治療癲癇發(fā)作時，避免抗癲癇藥物與抗凝治療相互作用非常重要。沒有證據(jù)表明治療的最佳持續(xù)時間。我們的實踐基于當前數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明