哮喘急性期開啟抗白三烯治療

從哮喘急性期開啟抗白三烯治療07-2016-RESP-1119559-0003主要內(nèi)容白三烯在多個層面參與哮喘炎癥反應(yīng)白三烯的生物合成白三烯是強(qiáng)效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用哮喘急性期發(fā)作期白三烯水平明顯增加相關(guān)臨床研究氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因感冒病毒運(yùn)動變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)常見哮喘癥狀1：喘息氣促咳嗽胸悶癥狀氣道炎癥1.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2014.Availablefrom:/2.PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.觸發(fā)哮喘炎癥中的細(xì)胞與介質(zhì)炎癥細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞Th2細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞血小板上皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞神經(jīng)炎癥介質(zhì)組胺白三烯前列腺素血小板活化因子激肽腺苷血管內(nèi)皮素一氧化氮(NO)細(xì)胞因子趨化因子生長因子支氣管痙攣血漿滲出粘液分泌氣道高反應(yīng)性(AHR)氣道重塑3.BarnesPJ.EurRespirMon.2003;23:84-113.效應(yīng)白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì)GINA2014指出4：半胱氨酰白三烯哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)4.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2014:OnlineAppendix.Availablefrom:白三烯的生物合成胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素血栓素

PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶*LTC4被特異的跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細(xì)胞外，再被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯5.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.刺激物L(fēng)TA4LTB4LTC4合成酶LTC4LTA4

水解酶5-LOFLAPLTD4LTE4*白三烯的生物合成6花生四烯酸FLAPLTA41988年克隆111990年發(fā)現(xiàn)121981年合成7-10LTD4LTE4LTC4LTB41999年克隆13CysLT1

受體LTA4水解酶LTC4合成酶6.ShirasakiH.ExpertOpinTherTargets2008;12(4):415-423.7.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair?),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch88.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2759-2762.9.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2763-2766.10.RokachJ,etal,TetrahedronLett1981;22:979-982.11.DixonRA,etal.ProcNatlAcadSciUSA1988;85(2):416-420.12.DixonRA,etal.Nature1990;343(6255):282-284.13.LynchKR,etal.Nature1999;399(6738):789-793.5-LO=5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP=5-脂氧合酶激活蛋白多種炎癥細(xì)胞合成白三烯炎癥細(xì)胞合成白三烯的能力LTB4LTC4、LTD4、LTE4中性粒細(xì)胞+++-巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞++++嗜酸性粒細(xì)胞-+++嗜堿性粒細(xì)胞-+++肥大細(xì)胞++++B淋巴細(xì)胞--CD4T淋巴細(xì)胞--CD8T淋巴細(xì)胞--14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.白三烯在多個層面參與哮喘炎癥反應(yīng)LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受體支氣管收縮、粘液分泌炎癥反應(yīng)Th2免疫反應(yīng)氣道重塑/組織纖維化白三烯直接引起支氣管痙攣以及粘液分泌增加16.陳強(qiáng)等.實(shí)用兒科臨床雜志2008,23(16):1284-1286.17.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.減少粘液運(yùn)輸→氣道上皮細(xì)胞增加粘液分泌陽離子蛋白(上皮細(xì)胞損傷)增加速激肽釋放感覺神經(jīng)C纖維平滑肌支氣管收縮和增殖血管水腫白三烯嗜酸性粒細(xì)胞聚集炎癥細(xì)胞(如肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞)作用于呼吸道黏膜上皮，使粘液分泌增加，破壞纖毛削弱其活動，使粘液的轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，加上壞死脫落的上皮細(xì)胞，形成活栓，部分或完全堵塞管腔，導(dǎo)致肺氣腫、肺不張、呼吸道阻力增加和通氣、灌注血流比例失調(diào)15作用于血管，使血漿成分外滲而引起黏膜水腫15作用于支氣管平滑肌，引起支氣管痙攣15白三烯的支氣管收縮效應(yīng)比組胺強(qiáng)1000倍*18.DahlénSE,etal.ProcNatlAcadSciUSA1983;80(6):1712-1716.LTC4LTD4LTE4組胺一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示18：*以摩爾為單位。研究設(shè)計：一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，研究人員從實(shí)驗(yàn)室或供應(yīng)商獲得白三烯等炎癥介質(zhì)，從2名因支氣管癌而接受手術(shù)的哮喘患者中獲得肺組織（濕重約200g），這2名哮喘患者過敏性哮喘至少10年內(nèi)，并對白樺花粉過敏。研究旨在確定哮喘患者的肺部是否可以產(chǎn)生白三烯，并確定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）對過敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮的作用。半胱氨酰白三烯與炎癥介質(zhì)相互作用19.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.半胱氨酰白三烯IL-6IL-8IL-10IL-12MIP-1αMIP-1βPAI-1MMP-1組胺EDN趨化因子EosProtXRANTESECPNF-κBEGFMac-1β整合素P選擇素IL-16NGFMCP-1C5aTGFβIL-3IL-4IL-5IL-13GMCSFIL-1IFN-γTNF-α內(nèi)皮素NOPAFPAI-1氧化劑ICAM-1abc半胱氨酰白三烯可調(diào)控這些炎癥介質(zhì)這些炎癥介質(zhì)可調(diào)控半胱氨酰白三烯a研究證實(shí)，白三烯與這些炎癥介質(zhì)可相互調(diào)節(jié)活性；b白三烯可調(diào)節(jié)這些炎癥介質(zhì)的活性；c這些炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)白三烯的活性。IL=白介素，GMCSF=粒性細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落剌激因子，IFN=干擾素，TNF=腫瘤壞死因子，PAF=血小板活化因子，PAI=纖溶酶原激活物抑制劑，ICAM=細(xì)胞間粘附分子，MIP=巨噬細(xì)胞炎性蛋白，MMP=基質(zhì)金屬蛋白酶，EDN=嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素，EosProtX=嗜酸性粒細(xì)胞蛋白X，RANTES=調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子，ECP=嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白，NF-κB=核轉(zhuǎn)錄因子-κB，EGF=上皮生長因子，Mac=巨噬細(xì)胞分化抗原CysLT1受體在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞多能造血干細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B淋巴細(xì)胞M-CSF、GM-CSF、IL-3LTC4、LTD4、LTE4肥大細(xì)胞LTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE414.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.20.FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163(1):226-233.代表CysLT1受體CD4+CD8+T細(xì)胞白三烯增加嗜酸性粒細(xì)胞的移行、黏附、存活和活化組織活化血液半胱氨酰白三烯可激發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞的多種功能存活移行嗜酸性粒細(xì)胞黏附21.RothenbergME.NEnglJMed1998;338(22):1592-1600.Ref8,P1594,Fig1白三烯與Th2應(yīng)答相互作用-放大炎癥反應(yīng)Th2細(xì)胞釋放的白介素(IL)-13上調(diào)LTD4的合成與CysLT1受體表達(dá)LTD4上調(diào)IL-13的合成及其受體的表達(dá)，并通過CysLT1受體信號傳導(dǎo)，影響免疫反應(yīng)的啟動LTD4嗜酸性粒細(xì)胞IL-13受體IL-13CysLT1受體Th2細(xì)胞平滑肌細(xì)胞14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.白三烯是哮喘氣道炎癥的重要介質(zhì)，

參與哮喘發(fā)生發(fā)展的全過程22收縮氣道平滑肌、增加血管通透性、促進(jìn)粘液分泌16促進(jìn)炎性細(xì)胞的募集，引起炎癥反應(yīng)16；與其他炎癥介質(zhì)相互作用，導(dǎo)致炎癥的持續(xù)存在和繼續(xù)發(fā)展23影響免疫反應(yīng)15引起氣道重塑，加重哮喘病理改變2215.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.16.陳強(qiáng)等.實(shí)用兒科臨床雜志2008,23(16):1284-1286.22.韋歡,歐維琳.醫(yī)藥前沿2012,2(17):341-343.23.Peters-GoldenM,SampsonAP.JAllergyClinImmunol2003;111(1Suppl):S37-S42.激素是否能夠有效抑制白三烯的形成？胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素LTA4LTC4合成酶

PGE2PGD2PGF2PGI2LTA4

水解酶5-LOFLAP5.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.糖皮質(zhì)激素?血栓素血栓合成酶刺激物L(fēng)TB4LTC4LTD4LTE4**LTC4被特異的跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細(xì)胞外，再被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯口服激素治療難以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治療前支氣管肺泡灌洗液中含量(pg/ml)24.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.一項(xiàng)納入14名過敏性哮喘患者的研究顯示24：研究設(shè)計：一項(xiàng)研究共納入14名過敏性哮喘患者，患者在入組前2個月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時使用β受體激動劑?；颊呓邮苓^敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強(qiáng)的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強(qiáng)的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個肺的支氣管肺泡灌洗液，過敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評估激素對花生四烯酸通路的影響。強(qiáng)的松治療后治療前強(qiáng)的松治療后強(qiáng)的松的劑量為20-60mg/日口服激素治療難以有效抑制哮喘患者尿白三烯過敏原灌注前

過敏原灌注后對照組

強(qiáng)的松(20-60mg/日)組*與過敏原灌注前相比，P<0.0524.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.尿LTE4

(ng/mg肌酐)0.300.250.200.150.100.050(n=9)**一項(xiàng)納入14名過敏性哮喘患者的研究顯示24：ICS治療難以有效抑制哮喘患者尿白三烯水平18.7P=NS一項(xiàng)納入11名過敏性哮喘患者的研究顯示25：25.O‘ShaughnessyKM,etal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.ICS=吸入性糖皮質(zhì)激素研究設(shè)計：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，共納入11名輕度過敏性哮喘患者，研究由2個為期14天的治療期組成，2個治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個治療期中，患者隨機(jī)接受每日2次，每次2噴ICS或安慰劑治療14天，在服用完最后一劑藥物后1小時，進(jìn)行支氣管過敏原激發(fā)。4小時后收集尿液以測定LTE4含量，第1次過敏原激發(fā)后6小時進(jìn)行第2次激發(fā)。研究主要評估吸入性糖皮質(zhì)激素對變應(yīng)原誘發(fā)的支氣管狹窄、氣道高反應(yīng)性和尿LTE4的影響。氟替卡松1000μg/日安慰劑尿LTE4

(ng/mg肌酐)201612840(n=11)18.401020304050607080呼出氣冷凝液中白三烯含量(pg/ml)ICS治療難以有效抑制哮喘兒童的白三烯水平不使用ICS

(n=11)不使用ICS(n=11)低劑量ICS(n=13)高劑量ICS(n=13)正常哮喘輕度間歇輕度持續(xù)中重度持續(xù)P<0.05P<0.01P=0.0126.CsomaZ,etal.AmJRespirCritCareMed.2002;166(10):1345-1349.低劑量ICS：布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日；高劑量ICS：布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日。研究設(shè)計：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，旨在探討通過哮喘患兒的呼出氣冷凝液檢測白三烯的可能性和激素對白三烯的作用。研究共納入48名7-14歲的兒童，包括11名健康兒童、11名輕度間歇性哮喘患兒、13名輕度持續(xù)性哮喘患兒和13名中至重度持續(xù)性哮喘患兒。輕度間歇性哮喘患兒的癥狀少于每周1次，僅在需要時使用β2受體激動劑；輕度持續(xù)性哮喘患兒接受ICS（布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日）治療；中至重度持續(xù)性哮喘患兒接受高劑量ICS（布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日），部分患者的激素劑量≥布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日?；颊邲]有接受白三烯受體拮抗劑治療。測量參數(shù)包括肺功能、呼出氣中NO水平、呼出氣冷凝液中白三烯水平。一項(xiàng)納入11名過敏性哮喘患者的研究顯示26：急性發(fā)作期：尿白三烯水平顯著增加27.GreenSA,etal.Thorax.2004;59(2):100-104.P<0.001一項(xiàng)在184名15-54歲出現(xiàn)中至重度哮喘急性發(fā)作的患者中開展的研究顯示27：研究設(shè)計：一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，旨在分析患者在急救時和14天隨訪期間的白三烯活性，并探討氣流受限程度與氣道內(nèi)白三烯活性的關(guān)系。研究共納入184名15-54歲的患者，這些患者因出現(xiàn)中至重度哮喘急性發(fā)作而被送往醫(yī)院急救，在到達(dá)醫(yī)院后的60分鐘內(nèi)和住院期間的規(guī)定時間測量第一秒用力呼氣量(FEV1)。研究人員在患者入院時和/或出院前采集LTE4尿液樣本。2周后患者進(jìn)入隨訪，在此期間重復(fù)測量FEV1并繼續(xù)采集LTE4尿液樣本。(n=146)病毒誘發(fā)性哮喘患者的急性期尿白三烯水平增高研究結(jié)果：病毒誘發(fā)性哮喘患者控制期的尿LTE4水平與對照組無顯著差異，而急性發(fā)作期顯著高于控制期和對照組(P<0.05)；口服激素治療后又恢復(fù)到與對照組相似的水平。研究設(shè)計：一項(xiàng)對照研究，共納入30例在2000年4月至2004年3月期間感冒并發(fā)生哮喘急性發(fā)作的患者和30名健康志愿者。哮喘發(fā)作前，患者狀態(tài)穩(wěn)定，接受二丙酸倍氯米松200-400μg/日和長效支氣管擴(kuò)張劑治療。病毒檢測于入院時和口服激素治療21天后（癥狀明顯改善）進(jìn)行。研究旨在探索上呼吸道感染誘發(fā)性哮喘患者中，氣道狹窄和外周靜脈血和尿中炎癥以及支氣管痙攣因素的關(guān)系。LT=白三烯；NS=差異沒有顯著性尿LTE4(pg/mg肌酐)支氣管哮喘(n=30)病毒誘發(fā)性哮喘患者急性發(fā)作期尿LTE4水平明顯升高對照組(n=30)28.YasudaH,etal.TohokuJExpMed.2005;207:109-118.一項(xiàng)在30名病毒誘發(fā)性哮喘患者和30名健康志愿者中開展的研究顯示28：控制急性發(fā)作康復(fù)急性發(fā)作期口服孟魯司特2012年BTS英國哮喘管理指南指出，哮喘輕度急性發(fā)作后，早期口服孟魯司特可以有效緩解哮喘癥狀，并降低后續(xù)醫(yī)療需求。29.BritishThoracicSocietyandScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork(SIGN).Britishguidelineonthemanagementofasthma.Anationalclinicalguideline.(SIGNpublicationno.101).(accessed10Sep2012).不可以將孟魯司特作為急救藥物。BTS=英國胸科協(xié)會哮喘急性發(fā)作后，SABA基礎(chǔ)上加用孟魯司特

可以更好緩解癥狀，減輕哮喘嚴(yán)重程度*與安慰劑相比，P<0.0530.HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.一項(xiàng)在51名2-5歲間歇性哮喘患兒中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示30：研究設(shè)計：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，在2-5歲出現(xiàn)輕至中度哮喘急性發(fā)作的兒童中，探索在短效β2受體激動劑基礎(chǔ)上加用孟魯司特4mg咀嚼片作為初始治療的安全性和有效性。研究共納入51名2-5歲的間歇性哮喘患兒，這些患兒僅按需使用短效β2受體激動劑。在患者到達(dá)醫(yī)療中心后，臨床醫(yī)師對其進(jìn)行檢查并評估肺指數(shù)(PI)評分。基線時PI評分≤6且出現(xiàn)輕至中度哮喘急性發(fā)作（按照GINA指南標(biāo)準(zhǔn)）的患者允許進(jìn)入研究?；颊咴诘?次沙丁氨醇（0.15mg/kg）霧化治療后，隨機(jī)接受孟魯司特4mg咀嚼片（n=25）或安慰劑（n=26）治療。1名接受孟魯司特治療的患者因用藥15分鐘后出現(xiàn)嘔吐而退出研究。在第1個小時內(nèi)每隔20分鐘和180分鐘時，沙丁氨醇霧化吸入再加2倍劑量。第1個小時后研究人員評估患者的口服激素需求，如果PI評分≥4分，則給予患者口服強(qiáng)的松（1mg/kg）。哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)重程度通過PI評分評估，于20、40、60、90、120、180和240分鐘時測量。在240分鐘時患者決定是否需要住院。口服孟魯司特起效迅速而明顯，用藥后90分鐘起效并持續(xù)有效孟魯司特更顯著改善喘息癥狀31.BacharierLB,etal;CARENetwork.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.AIMSP=0.09P=0.022P=NSP=0.049n=58n=54n=30n=94n=96n=47主要終點(diǎn)結(jié)果：布地奈德混懸液或孟魯司特與安慰劑相比，均沒有顯著影響12個月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)（P=0.66）。研究設(shè)計：一項(xiàng)為期12個月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在間歇性喘息的學(xué)齡前兒童中，檢驗(yàn)ICS和白三烯受體拮抗劑間斷使用的有效性。研究共納入238名12至59月齡的中至重度間歇性喘息兒童，在沙丁胺醇基礎(chǔ)上，接受為期7天的布地奈的混懸液1mgbid（n=96）、孟魯司特4mgqd（n=95）或安慰劑（n=47）治療，12個月內(nèi)若出現(xiàn)呼吸道疾病相關(guān)癥狀即重復(fù)同樣的治療。主要終點(diǎn)為12個月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)。次要終點(diǎn)包括下呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度（治療后的14天內(nèi)癥狀評分的曲線下面積）、第一次需口服激素的時間、口服激素的療程數(shù)、喘息次數(shù)、家長誤工天數(shù)、家長生活質(zhì)量、急性喘息發(fā)作的非計劃就醫(yī)次數(shù)和線性生長率等。一項(xiàng)為期12個月在238名12-59月齡間歇性喘息患兒中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示31：總結(jié)白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)4哮喘急性發(fā)作期患者尿白三烯水平明顯增加(P<0.001)27臨床研究顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上早期口服孟魯司特可為急性期患者帶來臨床益處90分鐘起效，并持續(xù)緩解癥狀，減輕哮喘嚴(yán)重程度30顯著改善喘息癥狀(P=0.022)314.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2014:OnlineAppendix.Availablefrom:27.GreenSA,etal.Thorax.2004;59(2):100-104.30.HarmanciK,et