術(shù)后意外的小細(xì)胞肺癌生存分析

2022術(shù)后意外的小細(xì)胞肺癌生存分析（全文）前言小細(xì)胞肺癌惡性程度高、進展快、預(yù)后差，診斷時常伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌以往被認(rèn)為是系統(tǒng)性疾病，標(biāo)準(zhǔn)治療以化療和放療為主，手術(shù)非常規(guī)推薦［1,2。隨著胸部CT查體的普及，越來越多的肺癌可以早期發(fā)現(xiàn)。術(shù)后病理證實為小細(xì)胞肺癌被稱為術(shù)后意外的小細(xì)胞肺癌。術(shù)后意外的小細(xì)胞肺癌手術(shù)效果及預(yù)后情況尚未明確。本研究中，我們回顧性分析了術(shù)前無病理診斷、術(shù)后病理證實為小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理資料，總結(jié)了其臨床病理特征、影像學(xué)表現(xiàn)，并分析了其生存情況及預(yù)后影響因素，為小細(xì)胞肺癌的術(shù)前鑒別診斷和外科治療提供參考。資料與方法臨床資料：選取20年1月至2020年10月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心經(jīng)手術(shù)治療且術(shù)后病理證實為意外的小細(xì)胞肺癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前病理證實為小細(xì)胞肺癌；（2）行新輔助化療。手術(shù)后病理證實為肺癌7285例，其中非小細(xì)胞肺癌7177例，小細(xì)胞肺癌108例，占比為1.5%。108例小細(xì)胞肺癌患者中，4例行新輔助化療，本研究共納入意外的小細(xì)胞肺癌患者104例，收集其臨床病理資料及生存情況等信息。術(shù)前檢查:患者術(shù)前常規(guī)行顱腦磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)或CT平掃、胸部CT平掃+增強、全身骨掃描、肝膽胰脾+腎上腺超聲、頸部及鎖骨上淋巴結(jié)超聲排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，42例患者行支氣管鏡檢查。29例患者行全身正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)檢查。全組患者均行包括癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角質(zhì)素片段19、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原等的腫瘤標(biāo)志物檢測。治療方法：全組104例患者均接受手術(shù)治療，包括后外側(cè)開胸及胸腔鏡入路手術(shù)。手術(shù)方式包括肺楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺葉或雙肺葉切除術(shù)、袖式肺葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)，除肺楔形切除術(shù)行縱隔淋巴結(jié)采樣外，其余術(shù)式均行肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)第7版TNM分期。全組患者術(shù)后均接受全身化療，常用化療方案為EP方案(依托泊苷+順鉑)、EC方案(依托泊苷+卡鉑)和IP方案鹽酸伊立替康+順鉑)。42例患者行術(shù)后放療，15例行預(yù)防性全腦放療，5例行化療+免疫治療。隨訪：隨訪方式為門診復(fù)查和電話隨訪?；颊咝g(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，2年后每6個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括顱腦MRI或CT平掃、胸部CT平掃、全身骨掃描、肝膽胰脾+腎上腺超聲、頸部及鎖骨上淋巴結(jié)超聲、腫瘤標(biāo)志物?？偵鏁r間(overallsurvival,OS)定義為自手術(shù)日開始至任何原因死亡的日期或末次隨訪日期。隨訪截至2020年12月6日，隨訪2~152個月，中位隨訪時間為51個月。全組104例患者中，19例失訪，失訪率為18.3%。統(tǒng)計學(xué)方法：采用Stata15.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料的比較采用為檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗水準(zhǔn)a=0.05。結(jié)果臨床病理特征：104例患者中，男81例，女23例，年齡范圍為35~80歲，年齡為(59.85±9.25)歲。就診時有呼吸道癥狀(咳嗽、痰中帶血等)44例，無癥狀60例查體時偶然發(fā)現(xiàn)肺占位)。吸煙67例[重度吸煙51例吸煙指數(shù)＞6年支)],無吸煙史37例。肺鱗癌病史1例，甲狀腺癌病史2例，肺癌家族史15例。胸部CT表現(xiàn)為中央型占位27例，周圍型占位77例。104例患者中僅1例表現(xiàn)為非實性結(jié)節(jié)，同側(cè)肺內(nèi)有伴隨結(jié)節(jié)6例。CT示肺結(jié)節(jié)邊緣光滑42例，邊緣模糊62例；伴有空泡征3例。伴有縱隔淋巴結(jié)腫大39例，無明顯淋巴結(jié)腫大65例。29例行全身PET-CT檢查，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standarduptakevalue,SUV)為8.8±4.1。手術(shù)及病理分期:全組患者中，開胸手術(shù)及胸腔鏡手術(shù)分別為52例。肺葉切除81例，全肺切除5例，雙肺葉切除6例，亞肺葉切除12例。達(dá)到R0切除101例，R1切除3例。無圍手術(shù)期死亡病例。病理結(jié)果顯示，單純小細(xì)胞癌96例，混合型小細(xì)胞癌8例，其中3例合并大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌比例分別為10%、50%和80%），5例合并鱗癌鱗癌比例分別為10%、20%、50%、90%和90%）。腫瘤長徑范圍為0.8~12.0cm，長徑為（3.6±2.0）cm。胸膜侵犯27例，伴腫瘤氣管腔內(nèi)播散2例，伴脈管內(nèi)癌栓18例。病理分期方面，IA期23例，IB期9例，IIA期11例，IIB期22例，IIIA期34例，IIIB期3例，IV期2例。IV期患者中，2例均為術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸膜結(jié)節(jié)，術(shù)中冰凍病理證實為轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果顯示，Ki-67為（75.5±13.2）%。輔助治療：全組104例患者術(shù)后均進行了2~13個周期的輔助化療，42例行放療（I期9例，11期6例，111期27例），15例行預(yù)防性全腦放療，5例行化療+程序性死亡受體1抗體的免疫治療。36例患者接受了二線治療。預(yù)后情況：全組患者中，48例存活，中位OS為34.3個月，5年生存率為45.8%。I期、II期和III期患者的5年生存率分別為52.1%、45.4%和27.8%（圖1）。2)?fe^.2)?fe^.Ell不同TNM廿明術(shù)后窟外的小!3胞.胱密患者的生辱曲線影響因素分析：年齡、手術(shù)入路、手術(shù)方式、N分期、TNM分期及脈管癌栓與總生存有關(guān)均P<0.05；表1，圖2）。N分期與總生存有關(guān)（P<0.05，表2）。*1津斥船gL5童僚此場fi與串矢果甲皿仔』*印年岷玲<0.1<?4+H39J<m3女2JH由0.1l?元fib啊丑融CB史qg9，初67MMU.K?7TM』中的27mQ.g|523M用術(shù)后意外的小旺修福暗胃鬼生有阪響02匡杭g毋囚眉營掃分析軍果癇淺特征9S*CI用國型1中央出1.2?MH李術(shù)方瓦其他予木LWWSD.5B3U2^L1G&.125昭期1N1稍134LJONLEttM21.45UO5?2-fl2MM0 122436186072 0 122436186072 96108120132141156生存時間（月）S2肺葉切除（包括職肺葉切琮）與具他成式術(shù)后黑處的小坦胞肺曜者的生存曲些肺葉切除組J—其他術(shù)式蛆討論小細(xì)胞肺癌惡性程度高，疾病進展較快，中位生存時間為17個月，局限期患者5年生存率僅為10%［3］。目前，小細(xì)胞肺癌的治療主要是以化療為主的綜合治療，手術(shù)在小細(xì)胞肺癌治療中的地位一直存在爭議。前瞻性研究結(jié)果顯示，小細(xì)胞肺癌未從手術(shù)治療中獲益［1,2,手術(shù)在小細(xì)胞肺癌治療中不被常規(guī)推薦。近10余年來，多個基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance,epidemiology,andendresults,SEI|R）據(jù)庫和美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫回顧性分析數(shù)據(jù)顯示，I期和II期小細(xì)胞肺癌能從手術(shù)中獲益，這也是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)小細(xì)胞肺癌指南推薦T1和T2N0期患者選擇手術(shù)的理論依據(jù)［4,5,6,7,8,。9］早期小細(xì)胞癌治療首選手術(shù)的模式改變可能得益于PET-CT的普及使術(shù)前分期更加準(zhǔn)確［10］。本研究結(jié)果顯示，早期小細(xì)胞肺癌通過手術(shù)治療取得了較好的5年生存率（45.8%）。小細(xì)胞肺癌在臨床表現(xiàn)上與非小細(xì)胞肺癌無差別，本研究中60例患者為查體時偶然發(fā)現(xiàn)肺占位。胸部CT影像學(xué)上，周圍型小細(xì)胞肺癌結(jié)節(jié)邊緣光滑的比例明顯高于非小細(xì)胞肺癌，可能與腫瘤細(xì)胞生長較快、間質(zhì)細(xì)胞較少有關(guān)［1,11,12。因此，臨床中查體發(fā)現(xiàn)邊緣比較光滑的孤立性肺結(jié)節(jié)時，需警惕小細(xì)胞肺癌的可能，需與硬化性血管瘤、炎性假瘤等鑒別診斷。小細(xì)胞肺癌增生活躍，本研究中，28例患者行PET-CT檢查示，腫瘤平均SUV為8.8，高于肺惡性腫瘤平均SUV［13］。本研究中，全組患者中位OS為34.3個月，5年生存率為45.8%，與既往國內(nèi)外回顧性研究結(jié)果［14,15］相似。肺葉切除仍是早期小細(xì)胞肺癌的首選手術(shù)術(shù)式，肺葉切除組較亞肺葉切除及全肺切除組患者的OS之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這也與既往研究結(jié)果［7,16相似。雖然小細(xì)胞肺癌的縱隔淋巴結(jié)受累幾率高，本研究中，R0切除率仍高達(dá)97.1%(101/104)，這與嚴(yán)格的術(shù)前評估有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)方式外、年齡、手術(shù)入路、N分期和脈管癌栓與總生存有關(guān)，淋巴結(jié)受累為總生存的獨立危險因素。所以對于術(shù)前影像學(xué)評估懷疑有縱隔淋巴結(jié)受累情況時應(yīng)爭取術(shù)前淋巴結(jié)活檢。所有術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的小細(xì)胞肺癌在手術(shù)后均應(yīng)接受系統(tǒng)的輔助治療［17］。淋巴結(jié)受累患者除接受化療外，建議行縱隔放療［18,19］，本研究中術(shù)后放療未見生存獲益，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。既往基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析顯示，術(shù)后單獨放療或化療及胸腔放療未獲得生存獲益［16］，可能的原因為患者的選擇性偏倚，我們期待前瞻性研究或者大型回顧性研究加以驗證。本研究有局限性。本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，時間跨度較大，患者特征、術(shù)后治療差異較大；本研究未設(shè)計將同期未行手術(shù)的早期小細(xì)胞肺癌做