子宮內(nèi)膜研究進展主要內(nèi)容

最新子宮內(nèi)膜研究進展主要內(nèi)容歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會（ESHRE）年會是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、最具影響力的年度國際學(xué)術(shù)會議之一。鑒于新冠病毒仍在世界上的很多地方肆虐，2021年第37屆ESHRE年會于6月26日至7月1日采用虛擬的線上會議形式舉行。本屆年會為期6天，圍繞生殖領(lǐng)域內(nèi)的最新研究成果、爭議及未來發(fā)展方向設(shè)置了2多場學(xué)術(shù)講座，為全世界同行提供了解領(lǐng)域內(nèi)前沿研究和互動交流的平臺。1、近年來，生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域快速發(fā)展，各種新進展、新理念和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。在剛剛結(jié)束的ESHRE2021年會上，來自世界各地的專家學(xué)者報告了生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大量的最新研究成果，引發(fā)廣大醫(yī)生的熱烈討論。我們知道，您一直在關(guān)注ESHRE年會的一些前沿進展，特別是與生殖醫(yī)學(xué)密切相關(guān)的子宮內(nèi)膜的最新觀點。下面請您為大家介紹子宮內(nèi)膜細胞學(xué)方面的一些新進展。子宮內(nèi)膜“頑皮”細胞的不良行為女性子宮內(nèi)膜是一種高度可再生的組織，在婦女的生殖健康中發(fā)揮核心作用。而子宮內(nèi)膜中一些細胞的不良行為，在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥等婦科疾病中發(fā)揮著重要作用。干細胞/祖細胞是子宮內(nèi)膜的“頑皮（naughty）”細胞。Naughty有很多含義，如調(diào)皮、不聽話、不守紀律、任性等等，都代表著不成熟，用來形容長期隱藏在子宮內(nèi)膜中的罕見干細胞/祖細胞群。盡管這些“不成熟”的細胞十分罕見，但它們有能力生長并分化成為子宮內(nèi)膜的功能細胞。例如子宮內(nèi)膜中的上皮祖細胞（eEPC）和間充質(zhì)干細胞（eMSC），他們通過自身復(fù)制不斷增殖。澳大利亞莫納什大學(xué)Gargett教授團隊為了標記定位這些細胞的位置而進行了相關(guān)研究。他們采用基因分析法來尋找表面標記物，利用其特異性標記物來發(fā)現(xiàn)未成熟的子宮內(nèi)膜上皮祖細胞。N-cadherin是一種上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標記物，而增殖的eEPC大多顯示N-cadherin+。基因分析發(fā)現(xiàn)，它們隱藏在子宮內(nèi)膜基底腺體的底部。類似地，基底上皮祖細胞還會從成熟的中性粒細胞和分化的人類多能干細胞中獲取SSEA-1標記物。這些基底上皮祖細胞通常位于N-cadherin細胞的近端，Gargett教授團隊利用這一特點構(gòu)建了可能的上皮細胞分布體系。eMSCs的特性也可通過特異性標記物而明確，但eMSCs在子宮內(nèi)膜中的角色仍不固定，有時表現(xiàn)為周細胞（CD140b和CD146雙陽性細胞），有時表現(xiàn)為血管周圍細胞（SUSD2+），有時表現(xiàn)為血管外膜細胞（CD34+）。成熟的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞后代也很“頑皮”，其表現(xiàn)常與eMSC相似，特別是當子宮內(nèi)膜脫落到經(jīng)血中時，十分容易混淆，難以區(qū)分。此外，它們還具有與eMSC相同的表面標記物，雖然eMSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，但這些成熟后代也同樣具有這樣的特性。然而，由于eMSC是克隆形成的，具有體內(nèi)重組基質(zhì)，因此具有表達CD146和SUSD2的特點。除此之外，它們還具有促血管生成、抗炎癥的特性和自成一體的基因譜系。那么，這些“頑皮細胞”的不良行為會引起什么問題？Garget教授介紹了其團隊的研究。通過對CFU、SUSD2、N-cadherin等相關(guān)標記物的檢測，發(fā)現(xiàn)干細胞/祖細胞能夠逃離子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥。它們還能夠侵入子宮肌層，形成子宮腺肌癥。部分上皮祖細胞甚至能夠突變成為癌癥干細胞并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌。它們也可能因為不服從雌激素信號的調(diào)控而出現(xiàn)功能紊亂，無法增殖，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄。他們還可能消失，從而導(dǎo)致Asherman綜合征?？偠灾?，子宮內(nèi)膜干細胞/祖細胞作為行為不良的“頑皮”細胞，在婦科疾病中發(fā)揮著潛在作用。2、在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的發(fā)病機制中，除了子宮內(nèi)膜“頑皮”細胞的不良行為，子宮內(nèi)膜腺體的基因突變、三維結(jié)構(gòu)研究也取得了一定進展。請您為大家簡要介紹。子宮內(nèi)膜腺體基因突變與三維結(jié)構(gòu)子宮內(nèi)膜腺體的再生特點可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。為了明確子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的發(fā)病機制，制定有效的預(yù)防措施和治療策略，全面了解子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病之間的分子生物學(xué)聯(lián)系至關(guān)重要。子宮內(nèi)膜上皮的基因組改變，被認為是子宮內(nèi)膜異位癥的起源。對107例子宮內(nèi)膜異位癥和82例正常子宮內(nèi)膜上皮樣品進行了激光顯微分離測序。有趣的是，在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的卵巢癌中，一些基因經(jīng)常發(fā)生突變，而在子宮內(nèi)膜異位癥上皮和正常子宮內(nèi)膜腺體中也經(jīng)常發(fā)生突變。特別是，在41%的子宮內(nèi)膜上皮受試者中檢測到PIK3CA突變，但他們中沒有一個人在多個區(qū)域中觀察到相同的PIK3CA突變。子宮內(nèi)膜上皮細胞體細胞突變的等位基因頻率也明顯低于子宮內(nèi)膜異位癥上皮細胞，提示子宮內(nèi)膜基因組組成存在異質(zhì)性。為了解釋子宮內(nèi)膜的基因組異質(zhì)性，研究聚焦于子宮內(nèi)膜的最小功能單位——子宮內(nèi)膜腺體，對109個單一子宮內(nèi)膜腺體進行測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每個腺體都有不同的癌癥相關(guān)基因突變，如PIK3CA、KRAS和PTEN。較高的突變等位基因頻率，提示每個腺體都具有單克隆性。在組織學(xué)正常的子宮內(nèi)膜腺體中存在癌相關(guān)基因突變，這為子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的發(fā)病機制提供了重要的線索。然而，由于子宮內(nèi)膜形態(tài)復(fù)雜，二維評估子宮內(nèi)膜整體形態(tài)具有局限性，以往的研究無法確定癌相關(guān)基因突變的子宮內(nèi)膜擴散。因此，需要進行人體子宮內(nèi)膜的三維評估。為了構(gòu)建子宮內(nèi)膜腺體結(jié)構(gòu)的圖像，使用熒光顯微鏡對全層人體子宮內(nèi)膜組織進行了三維成像。三維免疫組化發(fā)現(xiàn)一些新的、獨特的三維形態(tài)子宮內(nèi)膜腺體，包括腺體叢網(wǎng)絡(luò)或閉塞的腺體。值得注意的是，通過三維層的計算分析，腺體叢結(jié)構(gòu)主要位于基底層，水平方向沿肌層展開，類似于所謂的“草的根莖”。雖然先前的研究顯示了小鼠子宮內(nèi)膜腺體的三維結(jié)構(gòu)，但這些腺體的底部形成了隱窩，而不是“根莖”。這可以用月經(jīng)的存在來解釋，這也是人類和小鼠子宮內(nèi)膜的關(guān)鍵區(qū)別。人體子宮內(nèi)膜腺體的“根莖”結(jié)構(gòu)在保護祖細胞/干細胞和再生方面比隱窩具有功能優(yōu)勢。此外，一些子宮內(nèi)膜腺體共享叢結(jié)構(gòu)，并沿宮腔上皮上升，提示這些腺體是同一起源。子宮內(nèi)膜的“根莖”可能是理解子宮內(nèi)膜腺體擴張的一個關(guān)鍵因素，它包含了癌相關(guān)的基因突變。對人類子宮內(nèi)膜基因改變和三維結(jié)構(gòu)進行綜合分析，將有助于更好地了解人類子宮內(nèi)膜的組織學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、生殖學(xué)和腫瘤學(xué)等各個領(lǐng)域。3、孕激素黃體支持已成為輔助生殖技術(shù)的重要環(huán)節(jié)，請您為大家簡要總結(jié)黃體支持在輔助生殖患者中應(yīng)用的臨床價值。黃體支持與輔助生殖技術(shù)近年來不孕癥的發(fā)病率呈上升趨勢，輔助生殖技術(shù)是不孕癥治療的重要手段，促排卵的治療在其中發(fā)揮重要作用。正常的女性受孕，黃體功能支持是胚胎著床和維持妊娠的最關(guān)鍵條件。黃體功能能促使子宮發(fā)育在良好狀態(tài)下為懷孕做好準備。輔助生殖技術(shù)中控制性卵巢刺激的應(yīng)用，抑制了內(nèi)源性促黃體生成素（LH）峰，大劑量的人絨毛促性腺激素（hCG）會誘發(fā)卵母細胞最終成熟，通過負反饋抑制內(nèi)源性LH分泌，可導(dǎo)致內(nèi)源性LH不足，引起黃體功不全，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不完全的現(xiàn)象出現(xiàn)，影響胚胎在子宮的種植，最終導(dǎo)致妊娠率下降，流產(chǎn)率增加，影響治療效果。因此，黃體支持已成為多數(shù)輔助生殖技術(shù)的常規(guī)步驟之一。在此階段，諸如黃體酮（孕激素）類、hCG等補充治療在各生殖醫(yī)學(xué)中心廣泛應(yīng)用，并證實能夠提高臨床妊娠率，獲得更好的妊娠結(jié)局。2015年，中國首個黃體支持共識《黃體支持與孕激素補充》在《生殖與避孕》雜志上發(fā)表。該共識指出，黃體支持及孕激素補充的適應(yīng)證包括輔助生殖系列技術(shù)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)等。目前黃體支持藥物包括黃體酮（孕激素）類、人絨毛促性腺激素（hCG）、雌激素及促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑。黃體酮是黃體支持最重要的孕激素藥物，常用給藥途徑有肌肉注射、經(jīng)陰道及服給藥。2016年，《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》發(fā)表在《中華婦產(chǎn)科雜志》。該共識指出，在常規(guī)促排卵周期指導(dǎo)同房或人工授精治療，以及體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）實施過程中，應(yīng)補充孕激素。孕激素使用起始時間為排卵日當晚至排卵后4天內(nèi)。孕激素可選擇不同的用藥途徑，如服、陰道用藥、肌內(nèi)注射。2019年，ESHRE發(fā)表了《IVF/ICSI中控制性卵巢刺激指南》。其中黃體支持部分提出關(guān)鍵性問題，“什么是黃體支持方案的有效性和安全性？”，該指南對此問題形成以下推薦意見。（1）強烈推薦體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）后使用黃體酮進行黃體期支持。（2）黃體期支持應(yīng)在取卵當晚和取卵后第3天之間的窗期開始使用黃體酮。（3）黃體酮黃體期支持應(yīng)至少持續(xù)至妊娠測試的當天。（4）地屈孕酮有理由被推薦用于黃體期支持，其有效性和安全性（卵巢過度刺激綜合征）與黃體酮相當。（5）黃體期支持可能不推薦使用雌二醇。（6）在hCG扳機的控制性卵巢刺激周期中，可能不推薦使用hCG標準劑量15IU進行黃體期支持。（7）GnRH激動劑除可用于hCG扳機周期的黃體期支持外，僅限于臨床試驗中使用。（8）黃體生成素（LH）聯(lián)合黃體酮用于黃體期支持只能在臨床試驗中使用。2021年，中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會在《中華生殖與避孕雜志》發(fā)表了《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》。該指南指出，使用黃體酮類、hCG、雌激素及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等行黃體支持已經(jīng)成為ART助孕中重要的治療手段。其中黃體酮是目前用于黃體支持的主要孕激素，對孕激素黃體支持的推薦如下。推薦意見1：在ART黃體早期需要進行黃體支持治療，可以改善妊娠結(jié)局，孕激素是有效的黃體支持藥物（1B）。推薦意見2：在新鮮胚胎移植黃體支持中，補充孕激素最佳的開始時間在取卵后當日至取卵后3天內(nèi)（1B）。推薦意見3：不同給藥途徑的孕激素在新鮮胚胎黃體支持中的有效性差異不明顯，建議根據(jù)患者實際情況，結(jié)合成本及患者偏好傾向性進行選擇（2B）。推薦意見4：自然周期凍融胚胎移植（NC-FET）使用孕激素行黃體支持治療有效（1B）。推薦意見5：應(yīng)用孕激素行替代周期凍融胚胎移植黃體支持，選擇陰道用黃體酮、服或肌內(nèi)注射黃體酮以及服地屈孕酮均可（2B）。推薦意見6：促排卵/宮腔內(nèi)人工授精（OI/IUI）患者術(shù)后進行孕激素黃體支持治療可以明顯改善患者黃體功能缺陷，改善妊娠結(jié)局，尤其是合并使用人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）促排卵治療患者，孕激素黃體支持治療尤為必要（1A）?？傊?，在輔助生殖中為女性補充黃體酮，可