肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用課件

肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用2019-1-11解放軍九七〇醫(yī)院肝膽外科1一、免疫抑制藥物的發(fā)展21914年:Murphy等發(fā)現(xiàn)苯和甲苯可抑制人抗體產(chǎn)生1951年:Medawar等發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可使兔皮膚移植物存活時(shí)間延長(zhǎng)

1959年:Schwartz等發(fā)現(xiàn)6-巰嘌呤可延緩大鼠皮膚移植物的排斥時(shí)間1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同種腎移植存活時(shí)間由7.3天，提高至23.7天。第一階段

1914—197865年

3第二階段1967--198114年1967年：Starzl將抗淋巴細(xì)胞血清用于移植臨床1981年：在美國(guó)研制出粗制OKT34第三階段

1976年－－至今1976年：Borel發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A具有選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖和激活的作1978年：Calne首先將環(huán)孢素用于臨床腎移植及骨髓移植1987年：Kino等發(fā)現(xiàn)新的免疫抑制劑FK5061989年：匹茲堡大學(xué)首次將FK506用于肝移植5第三階段第二階段第一階段直接抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞抑制全身分化細(xì)胞抑制T淋巴細(xì)胞6二.免疫抑制藥物的分類及特點(diǎn)7輔助免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素，嗎替麥考酚酯，西羅莫司，抗胸腺細(xì)胞球蛋白，巴利昔單抗，硫唑嘌呤等基礎(chǔ)免疫抑制劑CsA和FK5068甲強(qiáng)龍硫唑嘌呤霉酚酸酯西羅莫司環(huán)孢素AFK506巴利昔單抗（舒萊）抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）9FK506（普樂(lè)可復(fù)）分布：體內(nèi)分布的濃度從高至低依次為肺、肝、心、腎、胰和脾。其濃度均超過(guò)血漿濃度。排泄：代謝的主要場(chǎng)所在肝臟，只有不到1％的藥物以原型排出，主要經(jīng)膽汁和尿液排泄。半衰期為3.5～40.5小時(shí)，平均為8.7小時(shí)。10FK5061.胰島細(xì)胞損傷2.腎毒性3.神經(jīng)毒性4.感染5.肝毒性1.藥物副作用2.藥物濃度監(jiān)測(cè)1.前3個(gè)月：8-10ng/ml2.3-6個(gè)月：6-8ng/ml3.6個(gè)月后：每月1次，5-7ng/ml根據(jù)肝功逐漸調(diào)整3.藥物調(diào)整1.>20ng/ml,停用2.15-20ng/ml,減少50%3.10-15ng/ml,減少20%－40%4.<5ng/ml，計(jì)量加倍谷濃度監(jiān)測(cè)，即在服藥前半小時(shí)（或者服藥12小時(shí)后）抽血測(cè)血藥濃度11

FK506的副作用1.腎毒性：與CsA的腎毒性十分相似。2.肝毒性：較少。個(gè)別可引起原發(fā)性膽汁性肝硬化，伴血清膽紅素升高，組織病理學(xué)檢查顯示有膽管壞死和肉芽腫反應(yīng)。3.致糖尿病作用：原理尚不清楚。隨著用量的減少病情可逐漸減輕。4.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：可引起頭痛、震顫、癲癇、失眠等。5.感染12

環(huán)孢素的發(fā)現(xiàn)使器官移植的存活率提高了20-30%全球超過(guò)100萬(wàn)的各類器官移植病人靠服用環(huán)孢素。而健康的生活著,其中包括中國(guó)逾2萬(wàn)名器官移植病人。使越來(lái)越多的器官移植成為可能,使人類器官移植事業(yè)得以迅速發(fā)展。13環(huán)孢素A1.藥物代謝特點(diǎn)FK5061.強(qiáng)親脂性，回腸吸收，需膽汁輔助2.經(jīng)膽汁及糞便排泄3.免疫抑制作用是FK506的1/1001.腎損傷2.肝毒性3.神經(jīng)毒性4.骨質(zhì)減少5.多毛癥、牙齦增生、指甲易碎2.藥物副作用谷濃度監(jiān)測(cè)，即在服藥前半小時(shí)（或者服藥12小時(shí)后）抽血測(cè)血藥濃度；峰濃度的監(jiān)測(cè)，即在服藥2小時(shí)后抽血測(cè)血藥濃度14CsA在回腸部位緩慢地被吸收，吸收不完全，需膽汁乳糜使其自載體中分離出來(lái)。

CsA在以下情況吸收減少：胃排空減慢、膽汁分流、胃腸蠕動(dòng)增加或胰腺外分泌減少。CsA的生物利用度差異很大，一般為5％～90％，平均40％，平均血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為3.8小時(shí)（1～8小時(shí)）。15腎毒性：主要發(fā)生于腎移植病人中，肝移植中較為少見(jiàn)。

肝毒性：發(fā)生率為10％～50％，肝對(duì)CsA較腎更為敏感，22％

的病人在接受CsA靜滴后立即產(chǎn)生肝毒性。

內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：少數(shù)病例可導(dǎo)致高血糖，但不伴有酮癥及酮尿癥。正常劑量的CsA對(duì)胰島細(xì)胞功能不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響，因此，不會(huì)引起糖尿病。

循環(huán)系統(tǒng)的影響：少數(shù)可引起高血壓，其程度隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減弱。

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：最常見(jiàn)的是雙手震顫、手足麻木和刺痛。CsA的副作用16腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是臨床上最常用的免疫抑制劑。臨床應(yīng)用的劑型有：強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍等。可的松、強(qiáng)地松只有在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強(qiáng)地松龍方可生效。因此，肝臟功能不全的患者宜使用氫化可的松和強(qiáng)地松龍。甲基強(qiáng)的松龍也必須經(jīng)肝臟的轉(zhuǎn)化才能生效，但是，它有多種代謝產(chǎn)物具有生物活性，從而延長(zhǎng)了甲基強(qiáng)的松龍的半衰期。0.75mg地塞米松=20mg氫化可的松=5mg強(qiáng)地松=4mg甲基強(qiáng)的松龍17D0500mg術(shù)中D1240mg80,80,80D2200mg60,60,40D3160mg40,40,40,40D4120mg40,40,40D580mg40,40D640mg40D720mg(強(qiáng)的松)PO,QD甲強(qiáng)龍181.是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑，可一種鳥(niǎo)嘌呤核柑酸的經(jīng)典合成途徑；

2.代替了硫唑嘌呤的治療；

3.口服不受食物影響，不需濃度監(jiān)測(cè)；

4.無(wú)肝腎毒性，不引起高血壓和糖尿病；5.但可引起白細(xì)胞減少和腹瀉；米芙出現(xiàn)以后據(jù)說(shuō)可以減輕；6.3-6個(gè)月后可以停用，腫瘤患者可縮短使用時(shí)間。驍悉（MMF，霉酚酸酯）19西羅莫司（雷帕霉素）1.是一種鏈霉素屬絲狀菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種具有抗真菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。1977年發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制作用；

2.與他克莫司或環(huán)孢素合用能有效的預(yù)防排斥反應(yīng)，且可以減少后者的用量；

3.據(jù)報(bào)道具有抗腫瘤的作用；4.副作用：高血脂，血小板減少。20抗淋巴細(xì)胞球蛋白多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG、抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG、抗T細(xì)胞球蛋白ATG、抗胸腺細(xì)胞血清ATS。單克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：OKT321常用抗排斥藥物制劑22三臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)232425按時(shí)服藥1.一般為早6點(diǎn)，晚6點(diǎn)2.調(diào)藥過(guò)程中，每次變化時(shí)間不得超過(guò)30min3.最佳間隔時(shí)間為12H，最少不得少于8H26增量守則1.嘔吐服藥0-10min嘔吐，按正常劑量加