新版《藥品注冊管理辦法》對仿制藥技術(shù)評價要求及案例分析

新版?藥品注冊管理方法?

對仿制藥技術(shù)評價要求及案例分析李眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所整理ppt主要內(nèi)容一.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的開展概況二.對法規(guī)相關(guān)條款的解讀三.對技術(shù)評價要求的認(rèn)識四.理順仿制藥研發(fā)思路整理ppt一.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的開展概況整理ppt全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的開展機(jī)遇公共衛(wèi)生政策的影響醫(yī)改背景下，健康效勞的購置方需要以合理的資源獲得最多的健康效勞，作為開展中國家，仿制藥是公共衛(wèi)生政策的重要支撐大量專利藥專利到期IMS的數(shù)據(jù)，到2021年，將有1600億美元規(guī)模的藥品專利過期2021年全球藥品消費(fèi)量將達(dá)1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場份額跨國制藥公司開始轉(zhuǎn)向仿制藥業(yè)務(wù)整理ppt全球暢銷藥專利集中到期到2021年，治療潰瘍、降壓調(diào)脂、抗菌、抗腫瘤等全球35種暢銷藥的專利將集中到期，市場預(yù)計銷售額達(dá)820億美元?！爸匕跽◤棬曀幬锏难邪l(fā)速度遠(yuǎn)低于專利產(chǎn)品的過期速度。今后幾年是藥品專利到期的頂峰，2021-2021年預(yù)計將有770億美元銷售的專利藥到期整理ppt全球仿制藥市場的開展趨勢全球仿制藥市場開展迅速.在過去的十年中,市場增速是專利藥的兩倍以上.預(yù)計今年市場規(guī)模將超過1300億美元。IMS預(yù)測未來五年內(nèi)，仿制藥保持10-14%的增速。仿制藥在全球藥品市場的比重從2000年的7%，提高到目前的15%，預(yù)計到2021年將超過20%。整理ppt全球仿制藥市場的開展趨勢美國聯(lián)邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制藥產(chǎn)業(yè)，仿制藥占全美處方藥市場比例從2007年的63％上升到2021年年底的67％，是仿制藥消費(fèi)大國之首德國、英國的仿制藥占本國處方藥市場比例也已超過50％日本的仿制藥市場從2007年的3062億日元增至2021年的3597億日元(40．3億美元)，增加17．5%整理ppt二.對法規(guī)相關(guān)條款的解讀整理ppt?藥品注冊管理方法?國家食品藥品監(jiān)督管理局28號令2007年6月18日局務(wù)會審議通過2007年10月1日起執(zhí)行整理ppt建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊品種核查相結(jié)合的工作機(jī)制，強(qiáng)化現(xiàn)場檢查，遏制弄虛作假。標(biāo)準(zhǔn)審評要求，強(qiáng)調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要表達(dá)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與被仿制藥品一致〞。利用審評審批政策鼓勵和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊管理體系，樹立藥品審評工作新形象，開拓藥品注冊工作新局面。－－關(guān)于2021年藥品監(jiān)督管理工作的安排〔吳湞〕嚴(yán)格實施新?藥品注冊管理方法?整理ppt

過渡期品種集中審評工作方案

----國食藥監(jiān)辦[2021]128號2021年03月28日發(fā)布整理ppt

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn)

----國食藥監(jiān)注[2021]271號2021年06月03日發(fā)布整理ppt1.新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1〕標(biāo)準(zhǔn)對被仿制藥品的選擇原那么2〕增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查3〕按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料4〕強(qiáng)調(diào)了比照研究5〕強(qiáng)化了工藝驗證整理ppt

第十二條仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。－－已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請→仿制藥申請－－對象：已批準(zhǔn)上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品〔國產(chǎn)、進(jìn)口〕；－－范圍：中藥-9、化學(xué)藥品-6、生物制品－15；－－目的：規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性〞。1〕標(biāo)準(zhǔn)對被仿制藥品的選擇原那么整理ppt第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。－－根本原那么：等同性〔藥學(xué)等效、生物學(xué)等效〕可替代性擇優(yōu)性整理ppt化學(xué)藥品仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原那么:被仿制藥品選擇的原那么---首選已進(jìn)口原研發(fā)廠產(chǎn)品;其次可考慮選用研究根底較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品。原發(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，平安有效性得到確認(rèn)。進(jìn)口時對人種差異進(jìn)行了研究。整理ppt2〕增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。

樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本方法第六十三條的規(guī)定。

強(qiáng)調(diào)抽樣的動態(tài)性強(qiáng)調(diào)仿制藥批量生產(chǎn)與其實際生產(chǎn)條件的匹配性強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，其結(jié)果作為審評審批的重要依據(jù)整理ppt第八十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心依據(jù)技術(shù)審評意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果，形成綜合意見，連同相關(guān)資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，做出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號或者?藥物臨床試驗批件?；不符合規(guī)定的，發(fā)給?審批意見通知件?，并說明理由。同時強(qiáng)調(diào)：---可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝---嚴(yán)格的質(zhì)控措施二者均是仿制藥注冊的關(guān)鍵。整理ppt3〕按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料第七十三條仿制藥申請人應(yīng)當(dāng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當(dāng)與?藥品生產(chǎn)許可證?載明的生產(chǎn)范圍一致。申報前完成藥學(xué)研究工作〔包括中試放大與工藝驗證〕整理ppt化學(xué)藥品仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原那么:仿制的原料藥在申報生產(chǎn)時，除提供確定后的生產(chǎn)工藝外，還應(yīng)提供相關(guān)的工藝優(yōu)化和放大研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的根本情況。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進(jìn)行，以防止小試樣品的研究結(jié)果不能反映由于擴(kuò)大規(guī)模帶來的質(zhì)量、穩(wěn)定性的問題。保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝一致。大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。整理ppt化學(xué)藥品仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原那么:制劑處方和工藝研究應(yīng)到達(dá)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報資料中所提供的處方工藝應(yīng)與實際生產(chǎn)的處方工藝一致，其詳細(xì)程度應(yīng)能保證操作的可重現(xiàn)性。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝一致。大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。整理ppt第二十九條申請人獲得藥品批準(zhǔn)文號后，應(yīng)當(dāng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對申請人的生產(chǎn)情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。－－注冊與上市后監(jiān)管的

統(tǒng)一，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。整理ppt4〕強(qiáng)調(diào)了比照研究附件2要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究。無法按照國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工程進(jìn)行增訂和/或修訂。判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！氨日昭芯卡暡坏韧凇氨日諜z驗〞：工程應(yīng)全面;方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn);應(yīng)經(jīng)驗證。整理ppt5〕強(qiáng)化了工藝驗證附件2要求：資料工程8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反響式、起始原料和有機(jī)溶媒、反響條件〔溫度、壓力、時間、催化劑等〕和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對工藝驗證的資料。

工藝驗證的目的：確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模。與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致性。整理ppt

資料工程8制劑處方及工藝研究資料：包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。

工藝驗證的目的：確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模。與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致性。整理ppt2、過渡期品種集中審評對仿制藥

的技術(shù)要求按照藥品注冊的法律法規(guī)、以技術(shù)指導(dǎo)原那么和技術(shù)要求為依據(jù)，嚴(yán)格審評標(biāo)準(zhǔn)和要求，注重仿制產(chǎn)品的一致性及質(zhì)量控制的全面性。仿制產(chǎn)品依據(jù)的上市藥品的臨床研究和應(yīng)用信息是否科學(xué)、充分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于國內(nèi)已批產(chǎn)的最高標(biāo)準(zhǔn)。整理ppt總的目標(biāo)：引入仿制藥概念目的是強(qiáng)調(diào)仿制藥品與被仿制藥品的一致性〔具有同樣的活性成份,給藥途徑，劑型，規(guī)格和相同的療效)，與國際上仿制藥的規(guī)那么接軌;引導(dǎo)申請人按照國際通行的研究方法，研制出高質(zhì)量的仿制藥，為社會公眾提供“優(yōu)質(zhì)優(yōu)價〞而不是“低質(zhì)低價〞的仿制藥品;提高技術(shù)要求，設(shè)置技術(shù)門檻，有效遏制仿制藥過多，過濫，低水平重復(fù)的現(xiàn)象。整理ppt三.對技術(shù)評價要求的認(rèn)識整理ppt簡介:美FDA對于仿制藥的

審批要求整理ppt

FDA:仿制藥定義

仿制藥的申請:“AbbreviatedNewDrugApplication(ANDA)〞－簡化的新藥申請與原創(chuàng)藥是一致的，無論是在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量、藥效特征以及適應(yīng)癥方面應(yīng)是等同的。一般不要求對其進(jìn)行復(fù)雜及昂貴的動物試驗和臨床研究。對其平安及有效性的要求卻更為的嚴(yán)格。就如同F(xiàn)DA在對仿制藥的宣傳材料中所說，“WemakeittoughtobecomeagenericdruginAmericasoit′seasyforyoutofeelconfident〞－我們讓申報仿制藥變的困難來讓您更能對其使用充滿信心。整理ppt美國FDA仿制藥概況美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2021年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。有關(guān)法規(guī)的修訂為仿制藥研制和獲準(zhǔn)上市提供了法律保證。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物〔簡稱首仿藥〕，從政策上給與優(yōu)惠。如，首仿藥將享有六個月的獨(dú)家銷售權(quán)。增加仿制藥審評新措施，改進(jìn)審評程序，縮短審評時間，降低審評本錢。

擴(kuò)展宣傳教育方案，提高公眾對仿制藥的認(rèn)知程度；提高合理用藥水平；促進(jìn)仿制藥的科學(xué)研究。

整理ppt1.表達(dá)在參比制劑的選擇上

參比制劑的選擇原那么為－(1)“參比制劑〞平安、有效性應(yīng)合格。一般應(yīng)選擇國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥，在無法獲得原創(chuàng)藥時，也可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。但須提供相關(guān)質(zhì)量證明〔如含量、溶出度等檢查結(jié)果〕及選擇理由。(2)對于仿制藥所使用的參比制劑都有著硬性的規(guī)定。FDA在?藥品制劑參比目錄?中都規(guī)定了參比的藥品產(chǎn)品。以此來防止由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異。FDA建議所有準(zhǔn)備開發(fā)仿制制劑的廠家在進(jìn)行生物等效性研究前，都聯(lián)系仿制藥辦公室的生物等效研究部門，以確定適當(dāng)?shù)膮⒈戎苿?。整理ppt2.表達(dá)在對于cGMP的要求上新發(fā)布的指導(dǎo)原那么對于在仿制藥開發(fā)中所需進(jìn)行的研究工作進(jìn)行了細(xì)致嚴(yán)密的要求，如原料、制劑工藝、雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及生物利用度等工程都有相對應(yīng)的指導(dǎo)原那么。要求加強(qiáng)對于整個工藝流程、原輔料以及包裝、貯藏過程的控制和審查。在仿制藥的全部申報材料中，關(guān)于原料、生產(chǎn)過程、包裝和貯存等方面的材料占到了1/3之多。整理ppt仿制藥品申請的數(shù)量1996年–3071997年–3301998年–3451999年–2962000年–3652001年–3202002年–3922003年–4792004年–6352005年–7772006年–8282007年–882最近六年中，申請增加數(shù)量超過158%平均每年800例(來源:〔美〕食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價和研究中心，2007,8,8〕34整理pptFDA仿制藥審評部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評估制度---問答式的審評體系〔QbR〕包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題,其目的:1)全面評定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計相關(guān)的風(fēng)險水平整理ppt問答式審評體系的四大根本原那么①產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品的設(shè)計、開發(fā)和制造；產(chǎn)品測試只用于質(zhì)量確認(rèn);②審評中考慮到仿制藥產(chǎn)品的風(fēng)險，并最大限度地合理運(yùn)用審評時間、精力和資源;③保存了仿制藥審評部門內(nèi)已有的最正確審評體系;④運(yùn)用最正確的科學(xué)知識，加強(qiáng)與仿制藥廠家的交流。整理ppt問答式審評體系實施的目的①幫助仿制藥審評部門有效地評估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床成效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評報告。②幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評部門的審評標(biāo)準(zhǔn)，增加工作透明度。③指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險分析。整理ppt原料藥CMC信息①根本信息：如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；②生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗證和評估；③原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)；④原料藥的質(zhì)量控制：如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法的驗證；⑤原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品信息；⑥包裝；⑦原料藥的穩(wěn)定性。整理ppt根本信息QbR包括以下兩個問題：---原料藥的名稱、分子結(jié)構(gòu)、分子式、分子量是什么？---原料藥的以下理化性能是什么？包括外觀、pKa值、晶型、溶解度、吸濕性、熔點(diǎn)、分配系數(shù)、粒度整理ppt仿制藥品應(yīng)與原研藥有一樣的原料藥成分，例如同種化合物的同種鹽或酯。但允許有與原研藥有不同的晶型。如果原料藥有多種晶型存在，應(yīng)列出所有晶型，并指出哪種晶型用于仿制藥物制劑。另外,藥物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因為它會直接影響到生物利用度和生物等效性這些與藥物產(chǎn)品平安療效直接相關(guān)的性質(zhì)。整理ppt生產(chǎn)信息

QbR包括以下兩個問題：---誰生產(chǎn)原料藥？---在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？整理ppt審評者評估仿制藥申請商所承諾的原料藥生產(chǎn)工藝仿制藥申請商應(yīng)提供:---原料藥合成路線，包括生產(chǎn)工藝、合成條件〔包括溫度，時間等〕和工藝流程控制;---其中有關(guān)藥物關(guān)鍵質(zhì)量特性的工藝步驟必須詳盡描述，其它步驟可以略微從簡;---每一步驟的生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)量等信息都應(yīng)提供;---還需指出在生產(chǎn)過程中是否有使用回收試劑和溶劑;整理ppt審評者需評估原料藥生產(chǎn)中所用的原材料、溶劑、試劑等，并了解每種材料用于哪個步驟和這些材料是否到達(dá)適合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備工藝中一般應(yīng)防止使用美國藥典中列出的第一類溶劑，控制使用的第二類溶劑。如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。整理ppt近年來，越來越多的合成廠家購置非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反響獲得原料藥。審評者要求合成廠家提供藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息---例如:藥物中間體的合成路線，所用有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等，以確保沒有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。整理ppt原料藥和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)

QbR包括以下兩個問題：---如何分析鑒定原料藥結(jié)構(gòu)和性質(zhì)？---如何分析鑒定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)？整理ppt關(guān)于原料藥的結(jié)構(gòu)確證---可用紅外光譜、核磁共振〔氫譜、碳譜〕、質(zhì)譜，紫外光譜，元素分析等方法對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、晶型等各方面進(jìn)行確證。關(guān)注:多晶型證據(jù)---X-射線,差熱掃描和文獻(xiàn)等整理ppt

關(guān)于潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證---

總結(jié)所有合成過程中產(chǎn)生的潛在的或?qū)嶋H存在的雜質(zhì)ID編號化學(xué)名稱分子結(jié)構(gòu)來源雜質(zhì)A---結(jié)構(gòu)A降解和工藝雜質(zhì)雜質(zhì)B---結(jié)構(gòu)B工藝雜質(zhì)雜質(zhì)C---結(jié)構(gòu)未知(HPLC相對保留時間工藝雜質(zhì)(在穩(wěn)定性試驗/強(qiáng)降解試驗中雜質(zhì)水平不增加)整理ppt原料藥的質(zhì)量控制

QbR包括以下幾個問題：---原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括了所有影響藥物制劑質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的藥物屬性測試嗎？---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法適合其預(yù)定用途嗎？假設(shè)有需要，是否經(jīng)過驗證？可被接受標(biāo)準(zhǔn)限度的接受理由是什么？整理ppt原料藥中有機(jī)雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)限度一般基于：---美國藥典正文藥品名錄中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---ICHQ3A(R)；---DMF中的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---參比藥的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---雜質(zhì)是否會造成遺傳毒性。對遺傳毒性雜質(zhì)，應(yīng)采取比ICHQ3A(R)更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)；對代謝物，如沒有平安危險，其標(biāo)準(zhǔn)可以高于QT；其它科學(xué)文獻(xiàn)包括歐盟藥典，英國藥典和日本藥典中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；有關(guān)雜質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。整理ppt原料藥中的殘留溶劑審評原那么---?ICHQ3C雜質(zhì)：殘留溶劑指南?---美國藥典USP<467>章節(jié)---合成廠家的生產(chǎn)情況如果原料藥測試中所用分析方法非美國藥典方法，要求提供驗證報告，包括方法特異性，線性范圍，重復(fù)性，系統(tǒng)精確性，不同儀器，不同分析時間，不同分析師操作時的精確性，方法穩(wěn)定性等的驗證。如采用美國藥典方法無需驗證，但需核查。整理ppt參比標(biāo)準(zhǔn)信息

QbR包括以下問題：原料藥的首要標(biāo)準(zhǔn)品是怎么認(rèn)證的？如果該原料藥有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，請?zhí)峁┧幍錁?biāo)準(zhǔn)品。假設(shè)沒有，應(yīng)提供廠家自定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測試結(jié)果。廠家自定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)具有高純度，結(jié)構(gòu)性質(zhì)被充分分析并確證。整理ppt原料藥的包裝

QbR包括以下問題：什么樣的包裝用于原料藥的包裝和儲存？審評員會著重評估材料選擇的理由〔如與原料藥的兼容性，或可用于避光避濕等),以及材料是否符合藥典及其它法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。整理ppt原料藥的穩(wěn)定性

QbR包括以下問題：什么樣的穩(wěn)定性研究實驗數(shù)據(jù)支持原料藥的貯存條件，重新測試日期和失效日期的選擇？原料藥的穩(wěn)定性對于制劑處方工藝設(shè)計，包裝材料、貯存條件的選擇至關(guān)重要。如果原料藥容易被氧化，應(yīng)該考慮在制劑中入抗氧化劑等。原料藥的穩(wěn)定性實驗包括:影響因素試驗，加速試驗，長期試驗三類。整理ppt在影響因素試驗中，測定原料藥在各種極端條件下的穩(wěn)定性，如在光，濕，熱，酸，堿，過氧化氫，壓力等條件下。通過這些影響因素實驗，原料藥的降解機(jī)制和降解產(chǎn)物得以說明，也為加速試驗、長期試驗條件的選擇提供了依據(jù)。根據(jù)加速試驗、長期試驗的數(shù)據(jù)，仿制藥生產(chǎn)商確定原料藥的貯存條件，重新測試日期和失效日期等。另外在DMF中，廠家應(yīng)該承諾長期監(jiān)測原料藥的質(zhì)量。整理ppt制劑CMC信息①處方的組成②制備工藝③生產(chǎn)工藝的開發(fā)④原輔料的控制⑤制劑的質(zhì)量控制⑥對照品⑦包裝材料⑧穩(wěn)定性

整理pptQbR問題之一:最終產(chǎn)品的成分和組成是什么?每種輔料的作用是什么?需提供制劑處方中定性和定量的組成;列出所有成分,不管它們是否在產(chǎn)品中出現(xiàn);說明各個成分的作用整理pptQbR問題之二:輔料是否超出FDA該給藥途徑非活性成分指南限度?檢查輔料是否超出ⅡG限度

---考慮藥品的給藥途徑---按推薦的每日最大給藥劑量估算證實輔料是否超出ⅡG限度整理pptQbR問題之三:該處方與參照藥的差異是否存在潛在的治療等效性問題?建議處方組成與參照藥進(jìn)行比照描述差異提供證據(jù)說明兩者間的差異不會影響藥品的平安性和有效性整理pptQbR問題之四:制劑生產(chǎn)過程中的單元操作有哪些?詳細(xì)的工藝流程包括:---單元操作---設(shè)備---物料進(jìn)入點(diǎn)---關(guān)鍵步驟確定簡要表達(dá)過程控制的方法整理pptQbR問題之五:批處方是否能準(zhǔn)確反映處方組成的合理性?如果不能,差異和理由是什么?以表格形式列出不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的批處方組成每批次和每劑量單位的量列出各成分執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整理pptQbR問題之六:采用哪些中間過程控制措施確保各步反響成功?列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料整理pptQbR問題之七:輔料的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是什么?是否符合預(yù)期的功能?提供輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)---如輔料系采用官方的標(biāo)準(zhǔn)(如:USP),那么技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于藥典專論---對起關(guān)鍵作用或特定分級的輔料需附加技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)加以控制如供注射給藥途徑用的輔料，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量比照研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。整理pptQbR問題之八:---制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么?---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括了所有影響藥物制劑質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的藥物屬性測試嗎？---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法適合其預(yù)定用途嗎？假設(shè)有需要，是否經(jīng)過驗證？可被接受標(biāo)準(zhǔn)限度的接受理由是什么？如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨價期標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)分別進(jìn)行說明。整理pptQbR問題之九:生產(chǎn)步驟(單元操作)如何與藥品質(zhì)量相關(guān)?關(guān)鍵因素影響例如表原料藥藥物層包衣包裝純度

高雜質(zhì)高高溶出度高高高穩(wěn)定性高整理pptQbR問題之十:什么是藥品穩(wěn)定性研究支持建議的貨架期和貯存條件?總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況,包括:批號、考察條件、包裝材料等說明考察指標(biāo)(包括:采用的分析方法及其驗證資料)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。

整理ppt新版?藥品注冊管理方法?根本特點(diǎn)---被仿制藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的平安、有效性信息；通過“藥學(xué)等效〞、“生物學(xué)等效〞的措施，實現(xiàn)平安性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實現(xiàn)“替代〞;通過工藝驗證可保證相應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)工藝的耐用性和重現(xiàn)性，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性;整理ppt強(qiáng)調(diào):藥學(xué)等效性仿制過程其實是保證所研究產(chǎn)品與上市產(chǎn)品質(zhì)量等同的過程----..原料藥理化性質(zhì)的一致性：粒度、晶型、結(jié)晶水等雜質(zhì)種類和限度一致性..制劑處方工藝、雜質(zhì)種類和限度的一致性注意非常規(guī)制劑的質(zhì)量等同性

目的:研究并生產(chǎn)出具有相同臨床價值的替代藥品整理ppt提升藥品技術(shù)審評要求—以法規(guī)為依據(jù)，以科學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)審評，嚴(yán)格控制風(fēng)險加快構(gòu)建藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原那么體系步伐按照科學(xué)技術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)，對國際公認(rèn)并遵循的指導(dǎo)原那么的研究與篩選，并科學(xué)地借鑒、引入。先翻譯后轉(zhuǎn)化，有方案分步驟推進(jìn)近百個嚴(yán)格生物等效性試驗方法學(xué)的研究，加強(qiáng)有效性評價加強(qiáng)平安性評價

整理ppt加強(qiáng)研發(fā)過程監(jiān)督充分利用生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強(qiáng)過程控制和監(jiān)督督。針對共性問題統(tǒng)一審評標(biāo)準(zhǔn)，確保同品種審評的一致性。在仿制藥中開展通用技術(shù)文件〔CTD〕格式申報資料提交研究，對于標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)審評以及與國際接軌具有促進(jìn)和提升作用。整理ppt四.理順仿制藥研發(fā)思路整理ppt重點(diǎn)問題之一.密切結(jié)合臨床要求把握選題、立項的合理性---仿制根底的可靠性整理ppt誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市---成為產(chǎn)品的立題依據(jù)成了“根本平安、有效〞的代名詞整理ppt專注之一:已批準(zhǔn)上市藥品的國家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能缺乏,特別是在未實施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、標(biāo)準(zhǔn)性、可靠性較差;整理ppt例1.富馬酸XXXX注射液

整理ppt例2.注射用頭孢XX

整理ppt專注之二:支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)需要進(jìn)行全面的資料查詢:---原創(chuàng)公司---藥理毒理研究資料---藥理作用機(jī)制研究資料---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和平安性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對照臨床試驗資料,包括撫慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,平安、有效性的結(jié)論整理ppt注意:---個案報道---小樣本量的臨床觀察---專家報告不能作為藥品是否平安、有效的支持資料整理ppt專注之三:適應(yīng)癥問題---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書;---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的開展趨勢或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物;---進(jìn)行優(yōu)勢比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某個需求,明確研發(fā)的價值;整理ppt實例1.

注射用鹽酸米諾環(huán)素

整理ppt實例2.

氟氯西林鈉＋阿莫西林(1:1)膠囊

整理ppt專注之四:被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)隨著臨床用藥時間的延長;暴露人群的增加;后續(xù)臨床試驗的進(jìn)一步開展;重點(diǎn)觀察:---無明顯療效---較大的毒性---撤市整理ppt實例1:硫辛酸注射液

整理ppt

實例2:羥乙基淀粉系列產(chǎn)品

整理pptSFDA:2021年新動向調(diào)整審評審批策略---

一方面,建立優(yōu)先審評領(lǐng)域,將審評審批力量重點(diǎn)傾斜,提高審評審批質(zhì)量和效率;另一方面,通過開展上市價值評估和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,引導(dǎo)企業(yè)理性申報。

探索建立藥品上市價值評估制度,對已有多家生產(chǎn)且不具備上市價值的品種,不予批準(zhǔn);整理ppt藥品審評中心公布化藥已有批準(zhǔn)文號與在審品種信息發(fā)布日期：20210316

中心網(wǎng)站發(fā)布此數(shù)據(jù)旨在希望研發(fā)者了解擬研發(fā)立項品種的批準(zhǔn)與申報信息，全面考慮擬研發(fā)品種的臨床可及性需求，減少由于信息缺失導(dǎo)致研發(fā)的盲目性，防止社會資源的浪費(fèi)。整理ppt重點(diǎn)問題之二參比制劑的選擇應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

鑒于我國尚未建立類似美國的橙皮書制度，仿制藥比照研究用參比制劑(即:對照品)的選擇就成了關(guān)鍵問題。整理pptCDE:仿制藥藥學(xué)比照研究用對照品

的選擇原那么：

〔1〕如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，應(yīng)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

〔2〕如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在興旺國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，可采用進(jìn)口品。

〔3〕如果無法獲得符合上述要求的對照品，那么應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的比照研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能到達(dá)其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

〔4〕如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

整理ppt注冊分類三的藥品應(yīng)設(shè)法獲得國外已上市的原研產(chǎn)品，首先對其進(jìn)行全面的分析測試，了解與掌握該目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況〔QualityTargetProductProfile，QTPP〕與關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔CriticalQualityAttribute，CQA〕，然后有針對性地設(shè)計與研發(fā)出相應(yīng)的仿制品，并與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量比照研究，證明自行研發(fā)的三類新藥的質(zhì)量與國外的上市產(chǎn)品是一致的。如果無法獲得國外已上市的原研產(chǎn)品，那么只能按照創(chuàng)新藥的研究思路與技術(shù)要求進(jìn)行研究。

整理ppt注冊分類四的藥品研發(fā)時除了要按規(guī)定與已上市藥品進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)比照研究外，藥學(xué)方面還應(yīng)與國內(nèi)已上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的比照研究，既要證明改鹽后的產(chǎn)品在某些關(guān)鍵性質(zhì)〔如穩(wěn)定性等〕上具有明顯的優(yōu)勢，還要證明其他的質(zhì)量與原鹽類藥物是完全一致的整理ppt

注冊分類五的藥品在藥學(xué)研究中應(yīng)注意與原劑型藥品進(jìn)行必要的質(zhì)量比照研究，以證明采用新技術(shù)后，改劑型藥品確實能到達(dá)法規(guī)所要求的提高了藥品的質(zhì)量與平安性，例如，提高了藥品的純度。此時，對照品的選擇同樣應(yīng)遵循上述仿制藥的原那么要求。

整理ppt重點(diǎn)問題之三.強(qiáng)化“過程控制〞與“質(zhì)量源于設(shè)計〞理念的引入

整理ppt注意:在藥品設(shè)計與研制中突出

全程控制質(zhì)量源于設(shè)計:通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證、確定目標(biāo)---藥品及工藝過程控制:科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質(zhì)量控制方法檢驗控制:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗驗證,終端控制)整理ppt

對于原料藥生產(chǎn)工藝

特別關(guān)注----

整理ppt?化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?規(guī)定---由于原料藥的質(zhì)量對制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成局部，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì)、可靠的過程控制方法，主要包括：對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對制備中間體的質(zhì)量控制；對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；

整理ppt關(guān)注之一.對特殊起始原料的控制

實例1.羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)原料藥:制備工藝---

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得

整理ppt起始原料的控制：對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供給商審計工作，確定玉米淀粉的供給商，并盡量固定供給商。建議關(guān)注:---農(nóng)藥殘留情況---重金屬情況---支化度情況〔建議控制在95%以上〕，應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)根底上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

整理ppt實例2：多組分生化藥--依諾肝素鈉依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。制備工藝---豬腸粘膜肝素→肝素季銨鹽→肝素芐酯→堿解聚→酸中和→醇沉淀→精制→脫色→脫水枯燥→成品整理ppt

---應(yīng)嚴(yán)格按照?多組分生化藥注射劑技術(shù)審評根本要求?，從動物源頭開始:---控制源頭〔原材料〕，包括動物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境〔封閉飼養(yǎng)〕、年齡、采集時間和采集方法等---研究合宜的提取純化方法，注意動物源性病毒的滅活工藝及驗證。

整理ppt-----制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注意:雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合EP7.0和?中國藥典?2021年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外，還應(yīng)按照國家局國食藥監(jiān)辦[2021]142號文?關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗工作的通知?中的要求，采用經(jīng)過充分驗證的分析方法檢測多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測定結(jié)果。當(dāng)肝素中含有過多高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會對肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量應(yīng)低于2.0%。

整理ppt實例3.采用外購的專用中間體

專用中間體----外購的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反響制得成品；b.購置其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

整理ppt美國FDA要求

要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成，必須以藥品主卷〔DMF〕的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。

整理ppt對原料藥合成路線長短的

相關(guān)要求FDA認(rèn)為----在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反響；并且，在間隔的反響中應(yīng)當(dāng)有別離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。

整理ppt應(yīng)當(dāng)注意----一個反響可能包括多個純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反響。如果工藝中對最后中間體進(jìn)行別離純化處理，那么合成最后中間體的反響可以看作一步反響，而游離酸〔或游離堿〕與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化那么不應(yīng)看作一步反響。整理ppt歐盟要求----至少有一步化學(xué)反響〔不包括成鹽或精制〕是在申報的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。整理ppt?化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?規(guī)定---對于未按照上述原那么開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的以下注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予----采用市售原料藥粗品精制制備原料藥----采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的

整理ppt特別注意:對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種----應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。

整理ppt關(guān)注之二:對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠說明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現(xiàn)過程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析整理ppt實例.恩替卡韋

整理ppt關(guān)注之三:對關(guān)鍵工藝條件和工藝參數(shù)的控制與驗證通常以“質(zhì)量風(fēng)險分析〞的方式對工藝進(jìn)行優(yōu)化與驗證---關(guān)鍵工藝參數(shù)的評估以及可接受的操作范圍;---輔料原料藥包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估及其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響;---每個工藝步驟的評估,可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟確實定以及可接受操作范圍的制定;

整理ppt原料藥生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝過程

包括：〔1〕有相變的步驟，如溶解、結(jié)晶、過濾、離心等；〔2〕引起化學(xué)反響的步驟；〔3〕改變溫度或pH的步驟；〔4〕多種原料混合及引起外表積、粒度、堆密度或均勻性發(fā)生變化的步驟；〔5〕引入或除去一些關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟等。整理ppt關(guān)鍵的工藝參數(shù)參數(shù)溫度時間氧壓二氧化碳壓所用介質(zhì)或溶劑所用催化劑的類型,純度和量攪拌器的類型和速度試劑比例試劑純度試劑的參加順序和速度

結(jié)果產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度粒度分布顆粒形狀催化劑的效能產(chǎn)率,純度和晶型整理ppt

涉及用微生物發(fā)酵技術(shù)制備藥物的技術(shù)審評要點(diǎn):–源頭控制〔菌種來源、鑒定、保藏〕–發(fā)酵工藝的過程控制〔培養(yǎng)基的配方和主要原材料，并盡可能提供代謝曲線和產(chǎn)物變化曲線〕–別離純化工藝的過程控制整理ppt涉及動植物提取的化學(xué)原料藥審評要點(diǎn):

–動植物原材料的來源及質(zhì)量控制–提取工藝研究及過程控制

整理ppt實例1.

羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關(guān)注的問題

整理ppt關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)1〕水解過程的控制：關(guān)鍵工藝參數(shù)包括:漿液濃度、反響體系中酸濃度、反響溫度、反響時間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。分子量的控制是監(jiān)測水解反響進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反響進(jìn)程的可行性。整理ppt2〕羥乙基化過程的控制：可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式，反響的溫度和時間也與反響是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。由于羥乙基淀粉200/0.5是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

整理ppt實例2

多組分生化藥--依諾肝素鈉

藥學(xué)研究的根本要求整理ppt工藝關(guān)鍵點(diǎn):

---肝素季銨鹽制備時,銨鹽試劑的選擇及投料量配比;---肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來進(jìn)行監(jiān)控等;---解聚的力度控制.確定解聚用堿濃度、溫度、時間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化;---精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;

整理ppt注意:作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗證必須到位,并以最優(yōu)的方式固化生產(chǎn)過程整理ppt

對于制劑處方工藝

特別關(guān)注----

整理ppt?化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?規(guī)定---

以下情況不予1．處方設(shè)計明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及平安性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、平安性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報處方與實際處方不一致的；

2．處方中所用輔料存在平安性隱患的；

3．工藝設(shè)計明顯不合理，也未提供科學(xué)可信的試驗結(jié)果予以支持的；

4．注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合?化藥藥品注射劑根本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?規(guī)定的；

5．制劑的制備規(guī)?！惨允〖壥称匪幤繁O(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)〕過小，無法證明是否可以進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)的。整理ppt關(guān)注之一:藥用輔料選用根本原那么〔1〕必需是前提〔2〕所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少〔3〕盡可能采用常用輔料〔4〕特別注意:注射劑----應(yīng)采用符合注射規(guī)格的輔料整理ppt

輔料選用依據(jù)調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)與合理用量范圍調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用防止處方設(shè)計時選擇存在不良相互作用的輔料超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持〔需平安性評價〕整理ppt特別注意:靜脈注射劑---處方中參加抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等眼用制劑---處方中參加防腐劑等可能影響產(chǎn)品平安性和有效性的輔料應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查,并列入穩(wěn)定性考察項。整理ppt實例1:注射用鹽酸溴己新

整理ppt增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明〔中藥注射劑常用〕常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用靜脈注射iv：a、急性超敏反響可能水解釋出油酸→組胺釋放→急性超敏反響〔犬發(fā)生率5%～40%〕→低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)

吐溫80整理ppt不同動物對吐溫的敏感性差異很大Beagle犬敏感性最強(qiáng)，〔劑量降低至0.02%吐溫80,以4ml/kg體積給予時,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反響病癥〕豚鼠敏感性次之，2%吐溫80給豚鼠1ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯病癥，5%吐溫80豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的病癥；小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達(dá)1%:10ml/kg未見明顯過敏反響病癥;恒河猴靜脈按1ml/kg體積給予5%的吐溫80也未見明顯異常臨床反響病癥;整理pptb、外周神經(jīng)毒性可能聚乙烯類雜質(zhì)→可能會造成囊狀細(xì)胞的退化→外周神經(jīng)毒性c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生→干擾腫瘤細(xì)胞的生長〔多西他賽等〕d、抑制P－糖蛋白活性→影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反響★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！整理ppt各國藥典對吐溫80的質(zhì)量控制(局部工程)項目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射,須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕櫚酸≦16.0%棕櫚油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亞油酸≦5=18.0%亞麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量為標(biāo)示量的90.0-110.0%整理ppt要求:注射用吐溫80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在CP2005的根底上,建議參照BP2004和EP4增加以下工程:1)增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查,限度分別為:1ppm、10ppm、10ppm0.25%。采用GC法;2)增加含量測定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%,對所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和工程可參考BP2004。采用GC法;3)對顏色進(jìn)行控制:顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入,高分子量高聚物的產(chǎn)生,降解產(chǎn)物等);整理ppt實例2:注射用xxxx輔料:聚乙烯吡咯烷酮〔PVP〕--到達(dá)增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的PVP廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。該輔料早已收載于BP，USP和CP。

整理ppt美國FDA于1978年公布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP阻礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不平安的隱患。

整理ppt建議：在注射劑中慎用PVP；

在處方設(shè)計篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量防止導(dǎo)致平安性問題的出現(xiàn)。整理ppt關(guān)注之二:制備工藝過程的

控制與驗證關(guān)注各種工藝的關(guān)鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制?？菰?、壓片直接壓片工藝----原輔料的處理、混合、壓片終端滅菌工藝----原輔料的處理、混合、過濾、滅菌無菌生產(chǎn)工藝----原輔料的處理、混合、過濾整理ppt

實例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤滑劑的混合→直接壓片→包衣

整理ppt重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標(biāo):--過篩的開始時間--結(jié)束時間--篩網(wǎng)的目數(shù)--環(huán)境的溫濕度--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度

整理ppt2)混合控制指標(biāo):--混合的開始時間--結(jié)束時間--環(huán)境的溫濕度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時間

整理ppt3)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗--壓片速度試驗

控制指標(biāo):--外觀--硬度--脆碎度--平均片重--片重差異--含量均勻度--崩解時間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度整理ppt4)包衣

對包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度--包衣處方--微生物限度對包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀--厚度--長度--硬度--重量差異--平均重量--片重差異--崩解時間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

整理ppt實例2：無菌凍干粉針工藝優(yōu)化與驗證

驗證范圍:配液工藝、過濾工藝、儲液工藝、灌裝工藝、凍干工藝、無菌工藝驗證目的---證明該無菌凍干粉針工藝是穩(wěn)定，可行的。---證明所生產(chǎn)無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和法定標(biāo)準(zhǔn)。---關(guān)鍵參數(shù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。整理ppt關(guān)鍵工藝參數(shù)：---凍干工藝條件---系統(tǒng)的清潔程度---溶液過濾效率---溶液PH---灌裝量---有效的無菌過濾驗證批：3批整理ppt關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測試及取樣方法 測試的書面記錄 粉餅外觀 凍干工藝條件 在凍干好的產(chǎn)品中取來自于灌裝過程的開始，中間和結(jié)束的樣品進(jìn)行檢查 成品批化驗記錄工藝驗證批1，2，3產(chǎn)品凍干后粉餅外觀檢查 溶液粒子狀況 系統(tǒng)的清潔程度溶液過濾效率 BPR規(guī)定的日常清潔檢查溶液過濾的開始，中間及結(jié)束，取濾液樣品檢查可見異物。過濾器驗證及完整性測試 BPR規(guī)定的日常清潔檢查溶液過濾的開始，中間及結(jié)束，取濾液樣品檢查可見異物。過濾器驗證及完整性測試 整理ppt關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測試及取樣方法 測試的書面記錄 主藥含量攪拌時間間接試驗。在溶液過濾的開始，中間及結(jié)束，在凍干產(chǎn)品中取來自于灌裝過程的開始，中間和結(jié)束的樣品進(jìn)行檢查。成品檢驗

成品批化驗記錄工藝驗證批1，2，3所有樣品檢測主藥含量記錄

凍干制劑中水分的含量凍干過程中的壓力凍干過程中壓力的變化是受程序自動控制的，不可以被改變

工藝驗證批1，2，3凍干曲線圖譜

整理ppt重點(diǎn)問題之四強(qiáng)調(diào)橋接的研究思路比照的研究策略

整理ppt

目標(biāo)：設(shè)計并生產(chǎn)出具有相同臨床價值的替代藥品。根本原那么：1、被仿制藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的平安有效性信息；2、通過“藥學(xué)等效〞“生物學(xué)等效〞的措施，實現(xiàn)平安性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實現(xiàn)“替代〞。整理ppt

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的平安有效性及質(zhì)量控制信息；◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究，并進(jìn)行驗證性臨床試驗。整理ppt

質(zhì)量比照研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對照樣品按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡單的質(zhì)量比照“檢驗〞。質(zhì)量比照研究的核心:---“比照的研究〞≠“比照的檢驗〞整理ppt

重點(diǎn)關(guān)注之一.聚集狀態(tài)---“晶型〞的一致性整理ppt晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一.藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。

整理ppt實例.阿德福韋酯

整理ppt重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評價中

的晶型問題仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評估晶型問題的重要性,并采取相應(yīng)對策。---對文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)〔熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜〕，確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。整理ppt注意:國內(nèi)早期上市的難溶性的藥物的口服固體制劑,在上市前的研究工作中可能存在未對晶型問題深入研究或關(guān)注的情況,也未與原研產(chǎn)品進(jìn)行人體生物等效性試驗,因此就可能存在與進(jìn)口原研產(chǎn)品是否生物等效的問題。仿照該類產(chǎn)品一定要選擇原研產(chǎn)品作為對照藥品進(jìn)行仿制?。〖僭O(shè)原研產(chǎn)品與國內(nèi)早期上市的仿制藥晶型不同,一定要以原研產(chǎn)品的晶型作為仿制目標(biāo)??！整理ppt假設(shè)因躲避專利等原因開發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當(dāng)滿足以下條件:1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;3)該藥物的制劑假設(shè)為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效;4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原研產(chǎn)品。整理ppt對于各晶型都易溶于水的藥物---關(guān)注重點(diǎn):新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對于難溶性的藥物,假設(shè)制劑為固體或半固體制劑—關(guān)注重點(diǎn):晶型不同是否會對生物利用度產(chǎn)生影響;是否會對臨床平安有效性產(chǎn)生影響;

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重點(diǎn)關(guān)注之一.聚集狀態(tài)---“粒度〞的一致性整理ppt粒度愈大比外表積愈大,接觸周圍介質(zhì)的面積愈大,溶出速率愈大。尤其對于難溶性藥物,溶出過程往往為吸收的限速過程,那么粒度與藥物的溶解性能、釋藥速度以及吸收機(jī)制都會產(chǎn)生一定的影響。有效性:當(dāng)經(jīng)過必要的動物吸收實驗確證存在粒度與體內(nèi)吸收的關(guān)系時,那么減小粒度可能對提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生積極的影響。平安性:粒度控制在一定范圍內(nèi),可能對某些治療劑量與中毒劑量接近或血藥濃度不宜波動過大的一些藥物,在減少不良反響發(fā)生率方面具有一定的作用。

整理ppt屬性測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測試關(guān)鍵工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒重金屬手性雜質(zhì)（手性含量和對映體）關(guān)鍵工藝控制粒度粒度分布粒度大小堆密度關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量內(nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶型晶型測試關(guān)鍵工藝控制原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)整理ppt原料藥粒度考察制劑是否為固體或含有不溶性原料藥的液體試劑？否對液體制劑，其原料藥的粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不做要求是1、粒度大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關(guān)鍵因素？2、粒度大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？3、粒度大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？4、粒度大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？5、粒度大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素？如果任一條會影響制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)如果均不影響不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)-ICHQ6A粒度研究決策樹整理ppt實例.格列苯脲整理ppt重點(diǎn)關(guān)注之二.藥物的固體口服制劑體外釋藥特征的一致性整理ppt采用溶出曲線評價口服固體制劑

內(nèi)在品質(zhì)---日本作法日本于1998年推出的“薬品品質(zhì)再評価工程〞的主要目的是保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度;使同一制劑的不同產(chǎn)品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是通過全面、細(xì)致、嚴(yán)格的體外溶出度試驗來對藥品的內(nèi)在品質(zhì)進(jìn)行評估。整理ppt其內(nèi)容是:通過“在嚴(yán)格的溶出度試驗條件下,在各種介質(zhì)中均具有較高的、一定的溶出曲線〞這一要求,來提高體內(nèi)外相關(guān)性,從而大力推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對制劑工藝的充分研究。最終延伸至:使用溶出曲線來嚴(yán)格控制藥品的內(nèi)在品質(zhì)。整理ppt日本“薬品品質(zhì)再評価工程〞實施的理念:藥物主要在消化道吸收,由于人體內(nèi)環(huán)境千差萬別,故消化道內(nèi)的體液pH值也各不相同。一個優(yōu)良藥物,應(yīng)不受pH值的影響,在各種環(huán)境下均能有所釋放、從而被吸收;而一個低品質(zhì)藥物,那么可能只在一種pH值介質(zhì)中釋放、在其他pH值介質(zhì)中就難有表現(xiàn)了。所以日本規(guī)定采用4種不同pH值的溶出介質(zhì)來模擬消化道內(nèi)的體液(分別為1.2,4.0,6.8和水)。整理ppt溶出介質(zhì)中如參加外表活性劑(不可參加有機(jī)溶劑),也應(yīng)盡可能采用低濃度,以增強(qiáng)對于不同來源的同一藥品進(jìn)行評價時的區(qū)分力,進(jìn)而表達(dá)出彼此間制劑工藝的優(yōu)良與否。同時,轉(zhuǎn)速為模擬人體消化器官的蠕動。所以一個高品質(zhì)藥品,應(yīng)能在低轉(zhuǎn)速條件下也能具有一定的釋放,這樣便可保證其對于中老年患者的有效性和廣泛性。所以,衡量制劑工藝優(yōu)良與否、評價固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的關(guān)鍵應(yīng)是在低轉(zhuǎn)速下、在各種pH值溶出介質(zhì)中該制劑均能有一定的釋放和溶出。整理ppt日本將該思路引伸至仿制藥的質(zhì)量評價,要求仿制藥必須到達(dá)以下3項要求:(1)生產(chǎn)規(guī)10萬單位、個別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。(2)在至少4種pH值溶出介質(zhì)中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較,均應(yīng)一致，即f2因子大于50;且溶出度試驗條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。(3)產(chǎn)品上市后的市場抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等,均采用溶出曲線的一致性來評價。整理ppt---美國作法美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲線來評價藥品內(nèi)在質(zhì)量,即延伸至仿制藥與原研藥是否生物等效的情況;其中詳細(xì)羅列了溶出度試驗各參數(shù)以及取樣時間點(diǎn),并規(guī)定采用f2因子對溶出曲線的一致性進(jìn)行評估(f2因子需大于50)。

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該做法的出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的,僅是日本采用4條曲線來評價,美國選取了其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線而已。該pH值選取的出發(fā)點(diǎn)一般可有:(1)該藥物在體內(nèi)消化道吸收部位的pH值;(2)最能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝變化的那條曲線;(3)4條溶出曲線中最難做到的那條,即溶解度最低的那條。整理ppt美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部于2004年1月推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫〞(:///scripts/cder/dissolution/),該數(shù)據(jù)庫每季度更新1次。并對收到的比較集中的問題,特地設(shè)立了答復(fù)網(wǎng)址::///cder/dmethods/FAQ.htm該部還指出,每一品種的溶出曲線試驗方法亦非一成不變,可隨著研究的深入與時間的推移適時變更。整理ppt采用溶出曲線評價固體制劑品質(zhì)意義采用溶出度比照研究的方式,如研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在體外到達(dá)“質(zhì)量等同〞,可提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率,而且在符合進(jìn)一步條件下還有可能免除人體生物等效性試驗。通過溶出曲線,可以直觀反映藥物的體外釋放速度和程度。因此,借助溶出曲線評價體系,也有利于指導(dǎo)新藥制劑研發(fā)過程中建立更科學(xué)的溶出試驗條件和限度要求,對產(chǎn)品體外質(zhì)量進(jìn)行更全面的研究。整理ppt具體試驗方案設(shè)計

選擇參比制劑---查詢該品種是否有進(jìn)口制劑、原研制劑、或國內(nèi)合資廠家產(chǎn)品，力爭獲得作為參比制劑。選取一個在有效期內(nèi)批號的樣品進(jìn)行試驗,一般情況下生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬個單位。整理ppt采用多條溶出曲線剖析參比制劑溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、3.0-5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。整理ppt溶出曲線的測定測定時間點(diǎn)的設(shè)定---普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。結(jié)束時間點(diǎn)的設(shè)定---當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%〔緩控釋制劑為85%〕以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗?zāi)敲纯商崆敖Y(jié)束。對于結(jié)束時間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。整理ppt裝置與轉(zhuǎn)速確實定---片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時加大流動相中有機(jī)相比例，以使出峰快速，峰形鋒利，從而提高精密度來滿足測定要求。整理ppt計算時間點(diǎn)確實定--計算時所選取的時間點(diǎn)間隔無需相等,但兩制劑所取時間點(diǎn)必須一致,且計算時間點(diǎn)應(yīng)不少于3個;由于該計算結(jié)果有賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性，故在溶出量在85%〔緩釋制劑80%以上〕以上的時間點(diǎn)僅能選取一個；建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況,選取溶出量間隔相近的4～5