冠狀動脈周圍脂肪影像學(xué)的研究進(jìn)展

摘要

作為一種內(nèi)分泌器官，心包脂肪組織與冠狀動脈疾病（CAD）的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。冠狀動脈周圍脂肪組織（PCAT）是一種特殊類型的脂肪組織，與相鄰的血管壁相互作用，能以旁分泌方式調(diào)節(jié)心血管生物學(xué)功能，也可對來自血管壁的信號做出反應(yīng)改變其表型。PCAT無創(chuàng)影像分析有助于識別高風(fēng)險的心血管病患者，對CAD的臨床診療有重要意義。本文綜述冠狀動脈周圍脂肪無創(chuàng)影像學(xué)的研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用價值。冠狀動脈疾?。╟oronaryarterydisease，CAD）是全球居民死亡的主要原因，在預(yù)防和診療方面的研究一直在不斷深入。盡管目前大多數(shù)研究關(guān)注冠狀動脈斑塊及其造成的管腔狹窄和功能的意義，但越來越多的證據(jù)表明冠狀動脈周圍脂肪（pericoronaryadiposetissue，PCAT）對CAD的發(fā)生、發(fā)展起著不容忽視的作用。PCAT被認(rèn)為是第4類脂肪組織，其起源和發(fā)育與其他3種脂肪組織（棕色、白色、米色脂肪）不同，在很大程度上獨(dú)立于內(nèi)臟脂肪而參與CAD的發(fā)病。PCAT是心外膜脂肪組織的一部分，但具有與其不同的形態(tài)和功能特征。PCAT不僅是血管的結(jié)構(gòu)支持組織，也是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，被認(rèn)為是維持心血管生理功能穩(wěn)態(tài)和導(dǎo)致心血管疾病的關(guān)鍵因素，對心血管系統(tǒng)具有重要的生物學(xué)意義。近些年P(guān)CAT在影像學(xué)領(lǐng)域也得到廣泛關(guān)注并取得了較大的進(jìn)展。筆者對PCAT在CAD中的生物學(xué)作用、PCAT影像學(xué)評估的技術(shù)發(fā)展及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。一、PCAT定義及生物學(xué)作用對PCAT的定義目前還沒有定論。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為PCAT是直接圍繞冠狀動脈并與血管外膜緊密相鄰的脂肪組織，與心外膜脂肪沒有明確的解剖學(xué)界限。因此，大多數(shù)文獻(xiàn)將PCAT模糊地定義為圍繞血管的脂肪組織。最近有學(xué)者基于組織學(xué)和基因表達(dá)的一系列研究，將其圍繞冠狀動脈管壁的距離定量地定義為與該血管直徑相等的周圍脂肪組織。PCAT有重要的生理功能，其與冠狀動脈管壁的信號傳遞是雙向的。血管周圍脂肪組織能通過“從外向內(nèi)”的信號傳遞方式影響管壁的動脈粥樣硬化過程。PCAT與相鄰動脈之間缺乏結(jié)締組織屏障，因此可通過旁分泌途徑分泌炎性細(xì)胞因子等生物活性介質(zhì)直接作用于血管壁，調(diào)節(jié)健康和疾病狀態(tài)下冠狀動脈的生物學(xué)功能。近年來研究還顯示其存在“從內(nèi)向外”的信號傳遞機(jī)制，即PCAT充當(dāng)傳感器接受來自血管壁的信號從而改變自身的形態(tài)和分泌特征。血管炎癥是心血管疾病發(fā)病的早期特征，發(fā)炎的血管釋放炎癥信號直接擴(kuò)散到PCAT誘導(dǎo)局部脂肪分解并抑制脂肪形成，還可導(dǎo)致微血管通透性增高從而促進(jìn)血管周圍水腫。隨著PCAT脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量變少，形態(tài)變小，脂肪組織中脂質(zhì)相減少而水相增加，從而在冠狀動脈周圍形成脂肪細(xì)胞大小不同的梯度。這種梯度變化近年來被證明可通過影像學(xué)無創(chuàng)檢測。二、PCAT影像學(xué)技術(shù)進(jìn)展1.冠狀動脈CTA（coronaryCTA，CCTA）：CCTA是診斷CAD敏感且廣泛使用的無創(chuàng)成像技術(shù)。CCTA不僅可以評估冠狀動脈的解剖及病變，還可同時對PCAT進(jìn)行三維評估。對心臟手術(shù)過程中采集的脂肪組織樣本進(jìn)行基因表達(dá)、組織學(xué)和CT成像的研究，認(rèn)為脂肪組織的CT密度（通常定義為-190~-30HU）反映了脂質(zhì)和水相的平衡，是脂肪細(xì)胞大小和脂質(zhì)含量的標(biāo)志，并提出了一種生物影像標(biāo)記物——血管周圍脂肪衰減指數(shù)（fat

attenuationindex，F(xiàn)AI）。血管周圍FAI通過CCTA評估周圍脂肪密度的空間變化來觀察并量化PCAT的組成變化，是所測量目標(biāo)區(qū)域內(nèi)脂肪組織的平均密度。血管周圍FAI與脂肪細(xì)胞大小和成脂基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，隨著距血管壁距離的增大，F(xiàn)AI負(fù)值越大。與粗略測量的PCAT密度不同，F(xiàn)AI校正了影響PCAT密度的技術(shù)、生物學(xué)和解剖因素。雖然研究表明技術(shù)參數(shù)（管電壓、管腔密度等）和解剖學(xué)參數(shù)（血管直徑）與血管周圍脂肪密度的相關(guān)性較弱，但與未調(diào)整的PCAT密度相比，F(xiàn)AI的預(yù)測值提高了14%。FAI絕對值的測量還受到所使用的硬件、CT掃描設(shè)置、重建算法和許多其他技術(shù)參數(shù)的影響，在計算FAI時需考慮。最初FAI的測量局限于右冠狀動脈（rightcoronary

artery，RCA）、左前降支和左回旋支近端4cm的周圍脂肪組織。在近端4cm節(jié)段中對血管周圍FAI進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測量所產(chǎn)生的結(jié)果與心血管CT協(xié)會（SCCT）指南提出的解剖節(jié)段測量結(jié)果相當(dāng)，可敏感檢測整個冠狀動脈樹的炎癥負(fù)擔(dān)。左前降支和左回旋支的測量范圍為從動脈開口處延伸4cm的范圍，為了避免主動脈壁的影響，RCA通常對近端1~5cm區(qū)域的周圍脂肪進(jìn)行分析。左主干長度多變通常不納入分析。通常將RCA周圍測量的FAI當(dāng)作整體冠狀動脈炎癥的代表性生物標(biāo)志物，主要有以下考慮：（1）RCA近端測量的脂肪密度與左前降支和左回旋支近端測量的血管周圍脂肪密度強(qiáng)烈相關(guān)；（2）與其他冠狀動脈相比，RCA分支少，周圍脂肪組織多，因而容易測量；（3）RCA近端測量的FAI與冠狀動脈炎癥的相關(guān)性已經(jīng)得到分子生物學(xué)層面的驗證。然而研究顯示PCAT平均CT密度在正常冠狀動脈節(jié)段明顯低于動脈粥樣硬化的冠狀動脈節(jié)段，這提示上述固定在RCA近端的FAI分析并不一定能真正反映病變周圍的局部炎癥狀態(tài)，測量斑塊周圍的FAI似乎是評估局部炎癥變化更理想的方法，可能會提供對動脈粥樣硬化生物學(xué)更深入的見解。斑塊特異性分析時PCAT的縱向長度主要由病變范圍所決定，需從鄰近病變部位的一段（通常是近端5mm）開始一直延伸到病變部位的下游。但考慮到在冠狀動脈樹的不同節(jié)段之間PCAT量和生物學(xué)特性存在的差異，不同部位病變周圍FAI測量的難易程度和可行性也各不相同，因此測量斑塊周圍的FAI也存在較大的難度，人工智能技術(shù)也許可以提供FAI準(zhǔn)確且可重復(fù)的測量。隨著對大型隊列更多數(shù)據(jù)的獲取，血管周圍FAI計算方式也將不斷進(jìn)行調(diào)整。2.影像組學(xué)：FAI雖然可以探測冠狀動脈炎癥引起的PCAT組成的變化，但FAI測量的只是興趣區(qū)內(nèi)的平均密度，并不能完全反映興趣區(qū)內(nèi)的細(xì)微結(jié)構(gòu)特征。炎癥、纖維化和血管生成障礙是脂肪組織功能障礙的3個主要因素。通過先進(jìn)的影像組學(xué)分析可以補(bǔ)充FAI的不足，揭示PCAT肉眼無法識別的結(jié)構(gòu)變化，從而進(jìn)行更個性化的評估，最終為疾病機(jī)制提供新的生物學(xué)見解。影像組學(xué)是指從影像圖像中高通量地提取大量影像信息，實現(xiàn)分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數(shù)據(jù)信息更深層次的挖掘、預(yù)測和分析輔助醫(yī)師做出診斷和決策。影像組學(xué)分析的主要過程包括圖像分割（即冠狀動脈周圍脂肪的定義和分割）、影像組學(xué)特征的提取和計算（包括形狀、密度、紋理等統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。最近有研究者驗證了PCAT的影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)的可行性，他們在167例接受CCTA檢查且進(jìn)行心臟手術(shù)患者的切口部位采集脂肪組織活檢標(biāo)本，使用影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法將代表炎癥、纖維化和微血管重塑的基因表達(dá)與從CT圖像上提取的影像組學(xué)特征相關(guān)聯(lián)，提出一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)衍生的生物影像標(biāo)志物——脂肪影像組學(xué)特征（fatradiomicprofile，F(xiàn)RP）。隨后他們分析了101例接受CCTA檢查且5年內(nèi)有主要不良心臟事件的患者和101名健康對照者共1391個影像組學(xué)特征，對FRP進(jìn)行訓(xùn)練和驗證，從而發(fā)現(xiàn)與心血管風(fēng)險增加相關(guān)的涉及炎癥、纖維化和微血管重塑的PCAT影像組學(xué)特征。FRP也受到掃描條件等一系列因素的影響，且分析比較耗時。目前正在開發(fā)新的應(yīng)用程序自動檢測冠狀動脈和心包，實現(xiàn)血管周圍空間分割，進(jìn)行特征提取，從而計算FRP和FAI，且可同時對技術(shù)和解剖信息進(jìn)行校正，計算時間可縮短至5min。總之，PCAT影像組學(xué)分析是個有待研究的新領(lǐng)域。三、PCAT影像的臨床應(yīng)用價值1.PCAT與冠狀動脈炎癥：血管炎癥是CAD的特征之一，是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的重要因素。Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)局研究結(jié)果證實了動脈粥樣硬化的炎癥假說。目前尚無可靠的生物標(biāo)記物識別冠狀動脈炎癥，常用的血循環(huán)中的生物標(biāo)志物，如高敏C反應(yīng)蛋白對冠狀動脈炎癥的特異度較差。PCAT密度是冠狀動脈炎癥新的替代指標(biāo)，PCAT成像可無創(chuàng)檢測冠狀動脈炎癥程度并及時指導(dǎo)臨床干預(yù)措施。PET成像是活體炎癥成像的參考標(biāo)準(zhǔn)，可通過PET評估炎癥與PCAT密度的相關(guān)性。通過PET?CT對穩(wěn)定型CAD患者冠狀動脈周圍PCAT的18F?氟代脫氧葡萄糖（18F?fluorodeoxyglucose，18F?FDG）的攝取情況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示PCAT的炎癥活性大于皮下、內(nèi)臟和心外膜脂肪；穩(wěn)定型CAD患者的PCAT標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized

uptakevalue，SUV）大于非CAD患者，并且與冠狀動脈狹窄獨(dú)立相關(guān)。這提示PCAT較高的促炎活性可能極大地促進(jìn)了CAD的發(fā)生。但是18F?FDG缺乏細(xì)胞特異性，并且由于心肌FDG信號溢出，冠狀動脈成像可靠性也有待進(jìn)一步提高。氟化鈉（sodiumfluoride，NaF）?PET是檢測和量化早期動脈粥樣硬化微鈣化的新方法。18F?NaF的攝取反映了炎性冠狀動脈斑塊形成的微鈣化，已被證明可用來識別鈣化活躍的高危動脈粥樣硬化病變，其在急性冠狀動脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）破裂斑塊中的攝取量增加。通過18F?NaFPET?CT和CCTA研究顯示高危斑塊病灶周圍FAI與18F?NaF局部攝取量有關(guān)，兩者結(jié)合應(yīng)用可無創(chuàng)檢測與高危斑塊相關(guān)的局部冠狀動脈炎癥，識別患有高度活躍疾病的患者，從而改善具有高危斑塊特征患者的心血管風(fēng)險預(yù)測。然而上述PET研究的樣本量小，需要在大型多中心隊列中進(jìn)一步驗證。2.PCAT與高危斑塊及斑塊進(jìn)展：斑塊周圍脂肪的炎癥會直接影響冠狀動脈斑塊的形成和穩(wěn)定性，因而PCAT與CAD高危斑塊及冠狀動脈斑塊進(jìn)展的相關(guān)性受到關(guān)注。通過CCTA測量的PCAT密度是識別高危斑塊有前景的指標(biāo)。納入19例ACS患者和16例穩(wěn)定性胸痛患者，發(fā)現(xiàn)與ACS患者的非罪犯病變和對照組最狹窄病變相比，罪犯病變與病變周圍FAI增加和中低密度非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)相關(guān)。血管周圍FAI≥-68.2HU發(fā)生罪犯病變的概率更大，這一潛在的臨界值可區(qū)分罪犯與非罪犯病變。因此將高危斑塊特征與斑塊周圍FAI結(jié)合能更可靠地識別易損斑塊。最近他們還研究了不同種族穩(wěn)定性胸痛患者的血管周圍FAI與斑塊特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈其他部位的斑塊相比，RCA內(nèi)非鈣化斑塊和正性重塑與RCA周圍FAI的相關(guān)性更強(qiáng)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了斑塊特異性分析的必要性以及PCAT作為冠狀動脈炎癥替代指標(biāo)的作用。還進(jìn)一步研究了血管周圍FAI與冠狀動脈斑塊進(jìn)展的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)的增加與FAI增加有關(guān)，反之，非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)的減少與FAI減少有關(guān)。RCA近端周圍FAI≥-75HU是非鈣化斑塊和總斑塊負(fù)荷增加的獨(dú)立預(yù)測因子。因而PCAT有助于識別斑塊進(jìn)展風(fēng)險較高的患者。3.PCAT與治療療效：以前的研究顯示在心肌梗死5周后，罪犯病變周圍的FAI明顯降低，表明血管周圍FAI具有動態(tài)性質(zhì)，會隨著血管炎癥的改變而改變。這提示血管周圍FAI可用來指導(dǎo)臨床治療，監(jiān)測對CAD干預(yù)措施（如抗炎治療）的反應(yīng)。對134例接受了CCTA檢查的銀屑病患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過測量RCA近端周圍FAI觀察全身性抗炎治療對冠狀動脈炎癥的影響，他們的研究發(fā)現(xiàn)抗炎療效與FAI顯著降低有關(guān)，而未接受生物療法的患者中PCAT密度無明顯變化。血管周圍FAI是否可以指導(dǎo)未來的臨床試驗并評估現(xiàn)代抗炎藥的靶向治療效果還需要在未來大型臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。4.PCAT與CAD預(yù)后：測量冠狀動脈周圍FAI還可預(yù)測心血管不良事件，其對CAD的預(yù)后價值在CCTA心血管危險預(yù)測（cardiovascularriskpredictionusingCT，CRISP?CT）研究中得到證實。該研究探討了冠狀動脈近端周圍FAI對心血管不良事件的預(yù)測能力，顯示FAI可預(yù)測全因死亡和心源性死亡，且超過當(dāng)前現(xiàn)有的技術(shù)水平。將血管周圍FAI整合到當(dāng)前CCTA分析中有助于在冠狀動脈管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生肉眼改變之前識別有未來心臟死亡風(fēng)險的個體。除了用于心血管風(fēng)險分層，血管周圍FAI還可能是提示冠狀動脈血流動力學(xué)變化的新參數(shù)，從而提高其預(yù)后分析的能力。有研究顯示血流受限病變的血管周圍FAI明顯高于非血流受限病變。然而僅血管周圍FAI單一參數(shù)只是缺血性冠狀動脈狹窄較弱的預(yù)測指標(biāo)，識別血流受限病變的特異度較低；但將其與總斑塊體積和管腔狹窄程度聯(lián)合應(yīng)用可提高缺血性冠狀動脈狹窄診斷的準(zhǔn)確度，且這種診斷性能與基于CCTA的血流儲備分?jǐn)?shù)（fractionalflow

reserve，F(xiàn)FR）即CT?FFR相當(dāng)。因此該綜合參數(shù)可能有助于區(qū)分血流受限和非受限病變，從而改善預(yù)后。當(dāng)CT?FFR的測量在臨床實踐中無法獲得技術(shù)支持時，血管周圍FAI結(jié)合斑塊體積和管腔狹窄程度可能是CT?FFR的潛在替代參數(shù)。對于脂肪影像組學(xué)特征，SCOT?HEART試驗驗證了F