個體化影像定位的經(jīng)顱磁刺激治療重型抑郁障礙的研究進(jìn)展

摘要

重型抑郁障礙（MDD）是臨床上最常見的一種重型精神障礙，20%~30%的患者為難治性抑郁。2008年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了經(jīng)顱磁刺激（TMS）可用于治療難治性抑郁，但仍有50%的難治性抑郁患者不能緩解。個體間TMS的療效差異可能與治療靶點(diǎn)的定位不準(zhǔn)確有關(guān)。近年來，關(guān)于TMS個體化影像定位的研究日益增多，這有利于將傳統(tǒng)看不見的大腦靶點(diǎn)可視化，提高靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確度。該文旨在對個體化影像定位TMS治療MDD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。重型抑郁障礙（majordepressivedisorder，MDD），又稱抑郁癥、單相抑郁或單相障礙，是一種嚴(yán)重的情感障礙類精神疾病，患者往往出現(xiàn)持久自發(fā)性的情緒低落、思維遲緩以及意志活動減退等癥狀。大部分MDD患者可在臨床干預(yù)或治療下獲得痊愈，但是仍有20%~30%的患者為難治性抑郁，即經(jīng)2種及以上作用機(jī)制不同的抗抑郁藥足量、足療程治療后無效或收效甚微

。近年來，經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）憑借其非侵入性的特性，逐漸成為MDD患者的新型療法，并于2008年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁。TMS基于法拉第電磁感應(yīng)原理，利用時變磁場作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流來改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動。臨床上常將背外側(cè)前額葉皮層（dorsallateralprefrontalcortex，DLPFC）作為TMS的刺激靶點(diǎn)，并形成了目前常用的“左高右低”的標(biāo)準(zhǔn)刺激方案，即TMS高頻刺激左側(cè)DLPFC或低頻刺激右側(cè)DLPFC，兩種方案具有相似的療效和耐受性

。截至目前，很多薈萃分析及大型多中心研究已證明了TMS用于治療MDD的有效性

。然而，仍有50%的難治性抑郁患者不能被TMS治療緩解，這是由于目前TMS的各項(xiàng)刺激參數(shù)（如刺激強(qiáng)度、刺激劑量、刺激靶點(diǎn)等）存在“一刀切式”的應(yīng)用

，尤其是實(shí)際刺激靶點(diǎn)在DLPFC的空間范圍內(nèi)存在顯著的個體差異，從而導(dǎo)致了不同患者間的療效異質(zhì)性

。近年來，越來越多的研究將精神影像技術(shù)與TMS結(jié)合起來，特別是功能MRI（functionalMRI，fMRI）技術(shù)能夠根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)、功能連接（functionalconnectivity，F(xiàn)C）及大腦代謝等信息輔助定位精準(zhǔn)的TMS刺激靶點(diǎn)，并預(yù)測TMS的治療反應(yīng)，有助于為不同患者提供個體化的治療方案，從而獲得更好的治療效果。本文旨在對個體化影像定位TMS治療MDD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、MDD患者TMS的治療靶點(diǎn)選擇方式

（一）基于頭皮距離的靶點(diǎn)定位目前臨床上最常用方法是基于頭皮距離的測量，如選擇運(yùn)動皮層M1區(qū)前5cm處作為刺激位點(diǎn)，俗稱“5厘米規(guī)則”，或者基于“BeamF3系統(tǒng)”，即將MDD治療時常用的DLPFC靶點(diǎn)和在國際10-20系統(tǒng)中與之相對應(yīng)的F3位置結(jié)合起來的定位法。由于人工測量的偶然性和個體間腦結(jié)構(gòu)（如顱骨和皮質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)等）、功能（主要是腦功能連接）的差異性

，固定距離規(guī)則對于目標(biāo)靶點(diǎn)的定位具有很高的異質(zhì)性。研究證實(shí)，采用5cm規(guī)則確定治療靶點(diǎn)，30%~70%患者的實(shí)際靶點(diǎn)并沒有定位到左側(cè)DLPFC，而是定位到更靠后的大腦區(qū)域（即在前運(yùn)動皮層）

。將最佳線圈靶點(diǎn)定義為Brodmann46區(qū)到顱骨距離最短的頭皮位置，比較了5cm規(guī)則、BeamF3方法和神經(jīng)導(dǎo)航法各自確定的靶點(diǎn)到最佳線圈靶點(diǎn)的距離誤差，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BeamF3方法的誤差最大，而神經(jīng)導(dǎo)航法最穩(wěn)定。近期一項(xiàng)電場模型研究證實(shí)，采用5cm規(guī)則和BeamF3方法定位并進(jìn)行TMS治療產(chǎn)生的電場明顯較低，這可能是導(dǎo)致TMS治療效果不明顯的原因之一

。（二）基于結(jié)構(gòu)MRI（structuralMRI，sMRI）的個體化影像定位通過采集被試的三維（three-dimensional，3D）T

1WI結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)，輸入神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)可視化，對于提高靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確度也具有一定的積極意義。進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，將51例難治性抑郁患者隨機(jī)分為2組：“5cm定位法”組（27例）及神經(jīng)導(dǎo)航組（24例），神經(jīng)導(dǎo)航組個體化影像靶點(diǎn)設(shè)為左側(cè)DLPFC中Brodmann46區(qū)和9區(qū)結(jié)合處所對應(yīng)的頭皮位置，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)導(dǎo)航組患者的各項(xiàng)抑郁指標(biāo)均顯著改善。隨后，同時采集了MDD患者的3DT

1WI和DWI數(shù)據(jù)，其中3DT

1WI數(shù)據(jù)用于神經(jīng)導(dǎo)航的個體化DLPFC影像定位，而DWI數(shù)據(jù)則用于計(jì)算刺激靶點(diǎn)（即DLPFC）與目標(biāo)靶點(diǎn)［即膝下前扣帶皮層（subgenualanteriorcingulatecortex，sgACC）］之間的結(jié)構(gòu)連接（采用了5種不同的結(jié)構(gòu)連接量化指標(biāo)：纖維數(shù)量、纖維體積、纖維密度、各向異性分?jǐn)?shù)和平均擴(kuò)散率），結(jié)果發(fā)現(xiàn)DLPFC與sgACC之間的結(jié)構(gòu)連接越強(qiáng)，則MDD患者越可能從TMS治療中獲益。類似，其他可以預(yù)測TMS治療反應(yīng)的影像標(biāo)志物，如左側(cè)DLPFC中增加的皮層厚度和皮層褶皺等，對于優(yōu)化患者的個體化治療方案具有重要意義。但目前，有關(guān)這方面的研究較少。（三）基于靜息態(tài)fMRI的個體化影像定位大量研究證實(shí)，MDD不單涉及局部腦區(qū)的異常神經(jīng)活動，更與廣泛分布的腦網(wǎng)絡(luò)FC紊亂有關(guān)

。當(dāng)TMS在左側(cè)DLPFC區(qū)域的治療靶點(diǎn)越靠近與sgACC負(fù)相關(guān)強(qiáng)的區(qū)域，TMS治療的效果越好

。2020年采用Williams團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一種加速的“斯坦福神經(jīng)調(diào)節(jié)療法（Stanfordneuromodulationtherapy，SNT）”治療MDD患者，即靶向MDD患者DLPFC中與sgACC負(fù)相關(guān)最強(qiáng)的區(qū)域，采用間斷爆發(fā)模式脈沖刺激，每天進(jìn)行10次治療（18000脈沖/d），每次治療間隔50min，連續(xù)治療5d，結(jié)果顯示MDD的緩解率高達(dá)90.5%。2022年，采用雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了分別接受真或假SNT的MDD患者治療4周后的抑郁癥狀改善情況，結(jié)果證實(shí)治療結(jié)束4周后真刺激組的響應(yīng)率與緩解率分別為85.7%和78.6%，假刺激組為26.7%與13.3%。上述研究證明了個體化靶點(diǎn)定位在TMS治療MDD具有巨大潛力，即通過采集靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，計(jì)算出與sgACCFC負(fù)相關(guān)最強(qiáng)的區(qū)域，并以此來作為個體化TMS靶點(diǎn)，從而提高抗抑郁療效。于2013年首次提出上述個體化靶點(diǎn)定位思路，并指出加權(quán)種子圖相比于傳統(tǒng)單個種子點(diǎn)的計(jì)算方法具有更好的信噪比，同時更為集中的刺激場能夠?yàn)閭€體化靶向治療帶來更多益處。隨后很多研究也證實(shí)了上述方法的有效性

，但個體化靶點(diǎn)的可重復(fù)性仍是目前研究的熱點(diǎn)。2019年指出目前靜息態(tài)fMRI研究的數(shù)據(jù)采集時間普遍偏短（5~10min），這可能是導(dǎo)致基于FC識別個體化靶點(diǎn)的穩(wěn)定性差和神經(jīng)調(diào)節(jié)率低的原因。后續(xù)的研究表明，F(xiàn)C測量指標(biāo)的穩(wěn)定性隨靜息態(tài)fMRI掃描時間的延長而提高，且當(dāng)采集時間接近20min時，各項(xiàng)穩(wěn)定性指標(biāo)達(dá)到漸近線

。2021年，

開發(fā)了一種新算法，他們將聚類和種子圖組合起來，該方法將個體化刺激靶點(diǎn)的誤差幅度從厘米級控制在了毫米級，為后續(xù)研究奠定了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。此外，

還發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)處理過程中的平滑核越大，F(xiàn)C將會損失更多的空間信息和特異性，因此建議預(yù)處理時最好選用4mm全寬半高值的平滑核。目前多數(shù)研究將上述個體化靶點(diǎn)定位法作為研究基礎(chǔ)，但仍有少數(shù)研究持相反觀點(diǎn)。2021年一項(xiàng)基于ROC曲線和監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)分析的研究并不支持對左側(cè)DLPFC與sgACC連接性負(fù)相關(guān)更強(qiáng)的區(qū)域進(jìn)行TMS可以取得更好的治療效果的結(jié)論

。

認(rèn)為，這一結(jié)論的出現(xiàn)是由于之前的研究在數(shù)據(jù)預(yù)處理時使用了全局信號回歸，該步驟誘導(dǎo)了更多的負(fù)相關(guān)FC，甚至移除了一些有價值的神經(jīng)信息。另外，因腦功能亞區(qū)容易受到fMRI中磁化率偽影的影響，所以sgACC的信噪比較低，這增加了上述定位方式的潛在不可靠性。此外，還有針對其他特定FC來確定MDD患者個體化TMS治療靶點(diǎn)的方法，包括DLPFC與左側(cè)伏隔核

、左側(cè)DLPFC和尾側(cè)前扣帶皮層

等，但目前這方面的研究普遍較少。針對抑郁癥患者的不同癥狀，發(fā)現(xiàn)TMS緩解MDD患者煩躁癥狀和軀體焦慮癥狀的激活網(wǎng)絡(luò)不同，所以鑒于不同的癥狀亞型，未來需要進(jìn)一步研究除sgACC外的其他潛在靶點(diǎn)。另一方面，目前越來越多的研究嘗試將TMS與實(shí)時fMRI聯(lián)合起來，試圖從因果關(guān)系層面以更好地闡明TMS治療MDD的神經(jīng)機(jī)制。TMS向大腦皮層靶點(diǎn)（如左側(cè)DLPFC）發(fā)射電磁脈沖后，被刺激腦區(qū)會隨之產(chǎn)生持久的興奮性和FC變化，并且通過自上而下的機(jī)制廣泛影響與之相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)，從而緩解抑郁癥狀。利用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，將被試左側(cè)DLPFC中與杏仁核或sgACC的FC較強(qiáng)的區(qū)域（即正相關(guān)或負(fù)相關(guān)FC的|

Z|值≥0.15）作為個體化刺激靶點(diǎn)，同時進(jìn)行了實(shí)時TMS-fMRI試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS能間接、非侵入性地調(diào)節(jié)杏仁核和sgACC以及與之相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)活性。此外，還存在其他采用非個體化影像定位的實(shí)時TMS-fMRI研究。發(fā)現(xiàn)TMS可產(chǎn)生一種急性效應(yīng)，其所誘導(dǎo)的廣泛、急性和短暫的FC改變可成功預(yù)測抑郁癥狀的改善。因此，如果能夠針對每個患者進(jìn)行實(shí)時TMS-fMRI試驗(yàn)，就能觀察到TMS治療過程中的網(wǎng)絡(luò)功能改變，這些早期的FC改變不僅有助于更好地理解TMS刺激背后的神經(jīng)機(jī)制，還可以直觀反映大腦對TMS干預(yù)的反應(yīng)情況，最終實(shí)現(xiàn)個性化地調(diào)整刺激靶點(diǎn)，為不同患者提供最優(yōu)的刺激方案。近年來，實(shí)時TMS-fMRI技術(shù)不斷發(fā)展，目前已經(jīng)研究出比較成熟的線圈定位系統(tǒng)。最近開發(fā)了一種名為靶向功能網(wǎng)絡(luò)刺激的方法，利用個體特異的腦功能網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)折疊模式來確定最佳線圈位置，選擇性地刺激特定的目標(biāo)腦功能網(wǎng)絡(luò)，從而最大限度地提高刺激特異性，并定位出更具個性化的靶點(diǎn)來提高療效。然而，由于fMRI的數(shù)據(jù)質(zhì)量嚴(yán)重依賴于磁場的均勻性，故實(shí)時TMS-fMRI不可避免地面臨著嚴(yán)重的偽影問題。

建議從磁場、射頻噪聲和泄漏電源這3個來源來解決偽影問題：（1）增加頭部與TMS線圈間的距離（通常為15~25mm）；反復(fù)試驗(yàn)調(diào)節(jié)TMS脈沖相對于fMRI數(shù)據(jù)采集的時間，以獲得最佳延遲長度；嘗試不同的相位/頻率編碼方向以及回波平面成像方向，以產(chǎn)生最佳信噪比和最少偽像；（2）使用在線射頻濾波器過濾穿透MRI室的TMS線圈電纜，以避免偽影；（3）在TMS線圈上安裝繼電器-二極管組合以控制泄漏電流，減少偽影。隨后，初步提出了一種克服偽影的研究步驟，但由于諸多局限性的存在，偽影仍是之后研究的重要挑戰(zhàn)。（四）基于任務(wù)態(tài)fMRI的個體化影像定位任務(wù)態(tài)fMRI是fMRI的另一種類型，目前有少部分試驗(yàn)研究其在TMS刺激靶點(diǎn)中的個體化影像定位效果。一方面，TMS治療MDD時可以基于任務(wù)態(tài)fMRI的引導(dǎo)靶向任務(wù)過程中與左側(cè)DLPFC功能連接最強(qiáng)的區(qū)域，來實(shí)現(xiàn)更好的療效

。另一方面，任務(wù)態(tài)fMRI在輔助TMS治療時，往往存在腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及功能的變化

，這些TMS誘導(dǎo)的FC變化能夠強(qiáng)有力地預(yù)測治療反應(yīng)。然而，由于任務(wù)態(tài)fMRI試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的復(fù)雜性，加上對試驗(yàn)硬件設(shè)備的嚴(yán)苛要求，限制了其在所有醫(yī)院開展的可行性；任務(wù)態(tài)fMRI的重測信度往往很低，這使得任務(wù)態(tài)fMRI的研究在重復(fù)性及可復(fù)制性上面臨著更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

；而且任務(wù)態(tài)fMRI的測量標(biāo)準(zhǔn)在各項(xiàng)研究中不盡相同。因此，未來有必要確定統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)，來規(guī)范研究開展。（五）基于正電子發(fā)射體層掃描（positronemissiontomography，PET）和單光子發(fā)射體層掃描（singlephotonemissiontomography，SPECT）成像的個體化影像定位研究表明，MDD患者抑郁癥狀的緩解與腦網(wǎng)絡(luò)異常低代謝的正?；嘘P(guān)

，尤其是sgACC

。因此，利用PET或SPECT識別出患者DLPFC內(nèi)代謝最低的區(qū)域作為刺激靶點(diǎn)，是進(jìn)行個體化治療的潛在方法。研究證實(shí)，與傳統(tǒng)的頭皮距離測量靶點(diǎn)相比，基于組水平研究結(jié)果得到的左側(cè)DLPFC低代謝靶點(diǎn)治療，具有更好的臨床效益。然而，基于個體水平的靶點(diǎn)卻并未獲得額外的臨床效益

。因此，基于SPECT和PET進(jìn)行個體化影像定位的可行性有待證實(shí)。此外，一項(xiàng)全腦灌注SPECT研究發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁患者基線時右側(cè)小腦與左側(cè)DLPFC的FC強(qiáng)度可預(yù)測TMS的療效

。這提供了另外一種思路，即通過分析刺激靶點(diǎn)或靶點(diǎn)區(qū)域內(nèi)的SPECT連接性來研究臨床治療效果。（六）其他個體化影像定位法此外，還存在少部分其他個體化TMS定位法。研究證實(shí)，額-迷走神經(jīng)（大腦-心臟）網(wǎng)絡(luò)與抑郁癥網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵功能節(jié)點(diǎn)（DLPFC、sgACC、迷走神經(jīng)）存在重疊，即刺激這些節(jié)點(diǎn)將產(chǎn)生副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的變化，從而導(dǎo)致心率的變化。因此，

通過刺激DLPFC中的不同部位，并找到刺激導(dǎo)致心率降低最大的腦區(qū)作為最佳TMS刺激靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)個體化定位。此外，一些研究致力于整合不同成像技術(shù)的優(yōu)勢，采用多模態(tài)成像的方法來彌補(bǔ)單模態(tài)成像的限制，希望引導(dǎo)個體化靶點(diǎn)的最有效定位。例如，提出，可以結(jié)合擴(kuò)散加權(quán)和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)定位最佳的皮層