CT定量分析在肺纖維化中的研究進展

摘要

肺纖維化是胸部影像常見的改變，高分辨率CT作為肺纖維化診斷重要的手段，在評估病情及判斷預(yù)后方面的作用顯得尤為關(guān)鍵。近年來CT定量分析因其更為客觀逐漸被廣泛認可，通過分析肺纖維化區(qū)域的CT圖像參數(shù)如平均密度、透過度范圍百分比及紋理特點對患者病情進行評估。因此，筆者回顧相關(guān)文獻后從密度直方圖法、閾值分割法及紋理分析法3個方面對肺纖維化定量方法進行系統(tǒng)總結(jié)。各種類型的肺纖維化患者約占所有肺部疾病的20%，是一組慢性、逐步進展的疾病，主要表現(xiàn)為干咳、活動后氣短等癥狀，不同類型不同程度的肺纖維化預(yù)后差異較大。不明原因的肺纖維化以特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）等較為常見，已知原因的肺纖維化以結(jié)締組織相關(guān)肺纖維化、外源性過敏性肺泡炎（hypersensitivepneumonia，HP）等較為常見。部分纖維化患者同時合并出現(xiàn)肺氣腫，此類患者稱其為肺纖維化合并肺氣腫（combinedpulmonaryfibrosisandemphysema，CPFE）綜合征。

高分辨率CT（highresolutionCT，HRCT）作為診斷肺纖維化最重要的手段，在評估病情及判斷預(yù)后方面的作用顯得尤為關(guān)鍵，近年來計算機輔助CT定量分析因其更為客觀逐漸被廣泛認可，尤其在肺氣腫及肺部結(jié)節(jié)等肺部疾病中，但肺纖維化由于影像改變多樣，異質(zhì)性大，邊界不清等給定量分析帶來極大的困難，部分患者HRCT中網(wǎng)格影與磨玻璃影重疊出現(xiàn)也給定量分析提出更高要求，此外CPFE綜合征因肺氣腫的存在其定量分析又具有一些不同的特點。肺纖維化的定量分析最初主要依靠經(jīng)驗豐富的專家視覺評估，但存在觀察的主觀性及不同觀察者之間的差異性問題，隨著計算機技術(shù)的不斷進步，對其判讀逐漸過渡至由計算機輔助精確評估。目前肺纖維化HRCT的計算機輔助定量分析主要通過分析肺纖維化區(qū)域的CT圖像參數(shù)如平均密度、透過度范圍及紋理特點對患者病情進行評估。筆者系統(tǒng)回顧相關(guān)文獻后從密度直方圖、閾值分割法及紋理分析法3個方面系統(tǒng)闡述肺纖維化定量分析方法。一、密度直方圖法密度直方圖主要通過分析患者CT密度直方圖指標繼而對患者病情做出評估。目前應(yīng)用較多的CT密度直方圖指標為肺平均密度（meanlungdensity，MLD）、肺平均衰減值（meanlungattenuation，MLA）、峰值（kurtosis）、偏度（skewness）。密度直方圖最早應(yīng)用于矽肺患者中，早期研究顯示矽肺患者MLD較正常人高，此外對IPF患者與石棉肺患者對比發(fā)現(xiàn)，無論MLD、中位密度、峰值及偏度均較低，且差異均具有統(tǒng)計學意義。另有研究表明在IPF患者中，CT密度直方圖MLD、峰值、偏度等多項指標與肺功能指標如用力呼氣量百分比（predictedforcedvitalcapacity，F(xiàn)VC%）、一秒用力呼氣量占預(yù)計值百分比（predictedforcedexpiratoryvolumein1second，F(xiàn)EV1%）、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比（predicteddiffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLco%）呈現(xiàn)一定相關(guān)性，這些指標對疾病進展及預(yù)后預(yù)測效果較好。最新一項研究在70例IPF患者中運用Pearson相關(guān)性分析顯示，MLA與FEV1%相關(guān)性較好（r=-0.63），拐點右側(cè)面積（thearearightoftheinflexionpoint，AROIP）對DLco%預(yù)測性最好，與預(yù)后最密切相關(guān)因素也是AROIP。此外有學者對40例IPF患者隨訪發(fā)現(xiàn)IPF患者MLD變化值第40百分位數(shù)（40th%）及第80百分位數(shù)（80th%）與肺纖維化視覺評分變化值具有中度至高度相關(guān)性（r=0.69，P<0.001；r=0.58，P<0.001），其中40th%與磨玻璃影變化相關(guān)性較好（r=0.66，P<0.001），80th%與網(wǎng)格影變化相關(guān)性較好（r=0.56，P<0.001），就蜂窩肺改變而言，40th%與其呈現(xiàn)中度相關(guān)（r=0.48，P=0.002）。對于CPFE綜合征患者，肺氣腫的低衰減區(qū)域（low

attenuationarea，LAA）CT整體MLA降低，導(dǎo)致MLA及峰值等參數(shù)無法準確評估患者病情，目前報道較少。有學者在設(shè)置-960HU為肺氣腫上限同時設(shè)定-960~-200HU計算肺實質(zhì)MLA值，發(fā)現(xiàn)CPFE綜合征患者中下肺平面（膈上1cm）MLA值與DLco%呈負相關(guān)，且MLA值與FVC%年下降值（-169.26ml/年）明顯相關(guān)，提示在此范圍下MLA值與肺纖維化的進展有密切關(guān)系。二、閾值分割法閾值分割法主要通過設(shè)定CT透過度閾值范圍繼而評估相應(yīng)病變所占百分比。目前應(yīng)用較為成熟的為肺氣腫的閾值分割法，常設(shè)置-950HU作為肺氣腫的閾值上限，因其與病理結(jié)果及氣流受限方面一致性都較高，下限不同學者設(shè)定尚不統(tǒng)一（多為-1024或-1000HU），關(guān)于肺纖維化的定量分析目前仍在探討研究之中，尚無明確定論。目前多數(shù)研究設(shè)定研究對象為無肺氣腫肺纖維化患者。將IPF患者中-950~-700HU作為正常肺組織，發(fā)現(xiàn)此范圍所占體積百分比與FVC%明顯相關(guān)，對IPF嚴重程度有較好的預(yù)測作用。國內(nèi)有研究在結(jié)締組織相關(guān)肺纖維化患者中分別設(shè)定<-950、-950~-701、-700~-500HU區(qū)間為肺氣腫、正常肺組織及間質(zhì)性改變，其中正常肺組織與FVC%、FEV1%、DLco%呈明顯正相關(guān)，肺纖維化改變與DLco%呈負相關(guān)。此外有學者認為-500HU代表肺纖維化閾值下限并計算透過度降低區(qū)域面積百分比，通過多變量線性回歸表明此區(qū)域面積百分比與DLco%密切相關(guān)。進一步細分對不同間質(zhì)性影像學改變也可采取不同的閾值范圍。就網(wǎng)格影及磨玻璃影而言，提出并應(yīng)用-600~-250HU作為間質(zhì)性肺改變的范圍。后有學者在慢性阻塞性肺病基因隊列（chronicobstructivepulmonarydisease-gene，COPDGene）及弗雷明漢心臟研究的超過4500例吸煙者中提出-600~-250HU計算高衰減區(qū)域（highattenuationarea，HAA）像素所占百分比作為肺纖維化區(qū)域范圍，并發(fā)現(xiàn)其在超過10%（>450例）中HAA與視覺評估法相關(guān)性顯著（P<0.0001），此外HAA像素百分比增加量與肺總量（totallungvolume，TLC）下降（95%可信區(qū)間223~243ml，P<0.0001）明顯相關(guān)，提示此范圍可用于評估患者病情嚴重程度、疾病進展及預(yù)后。對蜂窩肺而言，有學者在上述基礎(chǔ)上進行改進，首先運用ImageJ軟件設(shè)置閾值上限為-720HU（未設(shè)置全肺閾值區(qū)間），后將其所選范圍剔除，將剩余面積中<150mm2的區(qū)域定義為蜂窩肺，而后將所有面積相加得到纖維化面積。結(jié)果表明，此方法所得結(jié)果與視覺評估法、FVC%、DLco%及肺生理綜合指數(shù)（compositephysiologicindex，CPI）相關(guān)性良好，但此方法在合并肺氣腫情況時存在誤差，因此只能用于無肺氣腫的IPF中。不可忽視的是，在部分肺纖維化如機化性肺炎及抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）相關(guān)血管炎型肺纖維化患者中，HRCT上可出現(xiàn)多處實變，有學者在矽肺及急性呼吸窘迫綜合征患者中應(yīng)用-100~0HU或-100~100HU代表實變，發(fā)現(xiàn)纖維化區(qū)域百分比增加是不良預(yù)后的獨立危險因素。對于CPFE綜合征患者，有學者對其閾值分割的范圍進行探索，在CPFE患者（肺氣腫比例>5%）HRCT中選取4個平面，運用-1024~-950HU作為LAA即肺氣腫區(qū)域、-700~0HU作為HAA即肺纖維化區(qū)域并計算此部分像素占所在層面所有像素中比例而后求均值，所得的HAA%與DLco%、FVC%、TLC%等多項肺功能指標具有顯著相關(guān)性，同時HAA%與視覺評估所得蜂窩肺評分也具有顯著相關(guān)性，表明此范圍對患者生理功能診斷價值較高。后有學者再次運用此閾值范圍發(fā)現(xiàn)CPFE綜合征的肺氣腫進展較單純肺氣腫快。三、紋理分析法紋理分析法已取得初步進展，是較密度直方圖及閾值分割法更為準確的定量方法。其主要原理為由富有經(jīng)驗的胸部影像專家選取典型的感興趣區(qū)（regionofinterest，ROI）或是感興趣體積單元（volumeofinterests，VOIs），而后建立數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫內(nèi)包含5種改變：蜂窩肺、網(wǎng)格影、磨玻璃影、正常、肺氣腫，其中每個特征像素擁有特定密度直方圖。數(shù)據(jù)庫完成后再次輸入CT圖像，計算機會根據(jù)每個像素單元的密度直方圖特點將像素單元再匹配后歸為某種改變，最后計算每種改變所占百分比。

目前應(yīng)用最為廣泛的是由美國梅奧診所研究開發(fā)的CALIPER軟件，在識別上述5種改變基礎(chǔ)上還可對肺血管容積進行測定。通過在IPF、過敏性肺炎、結(jié)締組織相關(guān)肺纖維化等疾病的應(yīng)用，該軟件所得纖維化評分與專家視覺評分一致性較好，同時與肺功能相關(guān)指標（FVC%、DLco%）、病死率等明顯相關(guān)。此外日本學者運用高斯直方圖歸一化相關(guān)系統(tǒng)對79例經(jīng)活檢確診的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia，IIP）患者（43例纖維化型NSIP、36例IPF）進行處理分析，用H-模式代表蜂窩肺和/或牽拉性支氣管擴張，比較IPF及纖維化型NSIP的胸膜下H-模式體積百分比后發(fā)現(xiàn)胸膜下區(qū)域H-模式比例大提示更可能為IPF，依據(jù)此指標的受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線所示，設(shè)置分割點為35%時，ROC曲線下面積最大，此時IPF診斷準確度可達72.3%。Cox比例風險模型提示，在調(diào)整年齡、性別等因素后全肺H-模式體積百分比與預(yù)后密切相關(guān)（風險比=4.414，P=0.011）。此外分別運用VisualC++和AMFM軟件評估IPF患者并得出網(wǎng)格影百分比增加是FVC下降的危險因素，且網(wǎng)格影百分比<22.05%時提示IPF病情相對穩(wěn)定。與此類方法不同的是，有學者在IPF患者中應(yīng)用PET-CT發(fā)現(xiàn)IPF患者ROI區(qū)域內(nèi)信號強度變化更大且標準攝取值（standardizeduptakevalues，SUV）更高?？偟膩碚f，紋理分析方法從更微觀更精確的角度確定了纖維化的體積，但由于目前價格昂貴、專利版本問題及不同算法中究竟哪個在臨床中最為實用仍需進一步探究。

紋理分析在CPFE綜合征方面應(yīng)用較為成功的是于2016年發(fā)表的一項研究。該研究對CPFE綜合征患者運用CALIPER軟件進行肺纖維化評分及肺氣腫視覺評分，發(fā)現(xiàn)CALIPER所得間質(zhì)性改變指標與患者疾病嚴重程度呈中度相關(guān)，但肺氣腫分型及程度對CPFE綜合征預(yù)后無明顯影響。該研究還顯示，當肺氣腫與纖維化獨立存在時，肺氣腫評分與DLco%關(guān)系密切；當肺氣腫與纖維化混合存在（上肺纖維化或下肺纖維化中可見肺氣腫）時，肺氣腫評分主要影響FVC%。但是此方法也具有一定的缺陷，一是用CALIPER軟件計算肺氣腫評分對病死率不如視覺評估法；二是對小葉中心型性肺氣腫的彩色成像在正常肺組織旁，計算所得百分比會漏掉部分不明顯肺氣腫。四、問題及展望目前肺纖維化的HRCT定量分析還存在一些技術(shù)問題，例如不同研究者在閾值分割法中全肺實質(zhì)設(shè)置范圍不同，閾值下限多設(shè)置為-1024、-1000HU或不設(shè)定，上限設(shè)定為0、-200HU或不設(shè)定；關(guān)于選取CT定量分析范圍問題，部分學者采用全肺定量分析，部分學者只選取幾個關(guān)鍵平面,常見為肺尖、主動脈弓、隆突、右肺靜脈、膈上1cm層面。此外掃描儀器、掃描參數(shù)、處理軟件及處理