化學(xué)藥品質(zhì)量研究及制訂

新藥的藥學(xué)評價(jià)

—化學(xué)藥品質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院范國榮

2014-07-072006年“齊二藥”事件：急性腎衰亮菌甲素注射液

輔料“丙二醇”實(shí)際為“二甘醇”

藥品安全事件藥物不良反應(yīng)藥害事件2006年安徽華源“欣弗”事件：急性肝壞死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批號06060801、06062301、06062601、06062602和06041302)違規(guī)生產(chǎn)2006年6月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理局做出決定，暫停使用、暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的監(jiān)測，魚腥草注射液等7個注射劑在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心急、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至有引起死亡病例報(bào)告。2007年7月6日和7月30日，國家藥監(jiān)局叫停四個批次的甲氨蝶呤（批號為070403A、070403B、070405b和070502b，規(guī)格5mg)。廣西、上海部分醫(yī)院的白血病患兒出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、行走困難等不良反應(yīng)癥狀。最終真相被查明：現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導(dǎo)致多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成“重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故”。而相關(guān)人員隱瞞了違規(guī)生產(chǎn)的事實(shí)。2008年10月14日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合通報(bào)，中國藥品生物制品檢定所檢驗(yàn)初步結(jié)果顯示，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液部分批號的部分樣品有被細(xì)菌污染的問題。完達(dá)山藥業(yè)生產(chǎn)的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，受到細(xì)菌污染，后又被更換包裝標(biāo)簽并銷售，致使3名使用該藥品的患者死亡。2009年1月6日遼寧大連金港安迪生物制品有限公司生產(chǎn)的11批凍干人用狂犬病疫苗被檢查出含有違法添加的核酸物質(zhì)，該行為涉嫌故意造假。2011年6月18日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出對阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑的通知：經(jīng)中國食品藥品鑒定研究院檢驗(yàn)，在葛蘭素史克公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑中檢出鄰苯二甲酸二異癸酯（DIDP）。國家食品藥品監(jiān)督管理局決定立即停止葛蘭素史克公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑產(chǎn)品的銷售和使用，已進(jìn)口上市的由企業(yè)召回。

2012年4月21日，衛(wèi)生部要求毒膠囊企業(yè)所有膠囊藥停用，藥用膠囊接受審批檢驗(yàn)。河北一些企業(yè)，用生石灰處理皮革廢料，熬制成工業(yè)明膠，賣給一些企業(yè)制成藥用膠囊，最終流入藥品企業(yè)。由于皮革在工業(yè)加工時(shí)，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標(biāo)。修正藥業(yè)等9家藥廠13個批次藥品，所用膠囊重金屬鉻含量超標(biāo)。

治病的藥品變成了“毒藥”？來自“藥害”的反思:

發(fā)現(xiàn)問題僅僅“冰山一角”！

問題出在哪兒？？？

怎么辦???

輿論監(jiān)督意識氛圍政府監(jiān)管制度人員

技術(shù)監(jiān)驗(yàn)法律規(guī)范新藥的藥學(xué)評價(jià)……

相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則(ICH)InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（歐盟、美國、日本三方）InternationalConferenceonHarmonisation-Quality質(zhì)量方面的技術(shù)文件，共23個，以Q表示國際法規(guī)Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥及制劑穩(wěn)定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥及制劑光穩(wěn)定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts

新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)分析方法驗(yàn)證Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法Q1EEvaluationforStabilityData

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(jià)Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

氣候帶III和IV注冊用穩(wěn)定性研究Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures

分析方法驗(yàn)證的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology

分析方法的論證：方法學(xué)Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances

新原料藥雜質(zhì)要求Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)

新制劑的雜質(zhì)要求Q3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents

溶劑殘留量的指導(dǎo)原則Q4Evaluationandmendationof

PharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions

藥典相關(guān)內(nèi)容Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin

病毒安全性評價(jià)Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts

遺傳穩(wěn)定性評價(jià)Q5C

QualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts

生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts

細(xì)胞基質(zhì)的質(zhì)量要求Q5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess

生物技術(shù)/生物制品在生產(chǎn)工藝變更前后的可比性Q6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteria

forNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:

ChemicalSubstances

化學(xué)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格Q6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts

生物藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格Q7

GoodManufacturingPracticeGuidefor

ActivePharmaceuticalIngredients

藥物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment

藥品研發(fā)Q9QualityRiskManagement

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q10PharmaceuticalQualitySystem

藥品質(zhì)量體系《藥品注冊管理辦法》附件2要求申報(bào)資料項(xiàng)目第一部分綜合資料第二部分藥學(xué)資料第三部分藥理毒理資料第四部分臨床資料國內(nèi)法規(guī)第一部分綜合資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

第二部分藥學(xué)資料8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等。11.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?2.臨床研究用的樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書（申請臨床時(shí)報(bào)送）或生產(chǎn)的樣品3批及其檢驗(yàn)報(bào)告書（申請生產(chǎn)時(shí)報(bào)送）14.穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第三部分藥理毒理資料16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20.長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23.致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27.非臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。第四部分臨床資料28.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊。

31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

32.臨床試驗(yàn)報(bào)告。新藥申報(bào)—化學(xué)藥品CTD格式國家食品藥品監(jiān)督管理局于2010年9月25日發(fā)布的“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知（國食藥監(jiān)注[2010]387號）”

3、4、5和6類藥的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交化學(xué)藥品CTD(TheCommonTechnicalDocument)格式申報(bào)資料申報(bào)兩種申報(bào)資料格式對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求沒有區(qū)別，只是格式上的不同國內(nèi)法規(guī)化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求國食藥監(jiān)注[2010]387號：

《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。按《藥品注冊管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報(bào)資料仍予接收技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報(bào)資料的注冊申請單獨(dú)按序進(jìn)行審評技術(shù)要求、申報(bào)資料格式逐步與國際接軌對藥品研發(fā)、注冊申報(bào)的指導(dǎo)更為具體進(jìn)一步提高申報(bào)資料的規(guī)范性，促進(jìn)我國藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國藥品進(jìn)入國際市場進(jìn)一步加強(qiáng)審評的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)性最為重要的是，固化全面質(zhì)量控制的理念新藥申報(bào)—化學(xué)藥品CTD格式化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(原料藥）我國頒布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTD的思路：先結(jié)果后逐層論證結(jié)果，質(zhì)量控制的思路貫穿全過程

相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則(SFDA)化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

……國內(nèi)法規(guī)

主要內(nèi)容化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個技術(shù)問題一、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟文獻(xiàn)調(diào)研掌握待研藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化常數(shù)，尋找類似結(jié)構(gòu)藥物在國內(nèi)外藥典收載情況和文獻(xiàn)中分析方法通過合成工藝過程獲得目標(biāo)化合物以及各有關(guān)物質(zhì)（原料、中間體、降解產(chǎn)物、催化劑、副產(chǎn)物等）的信息設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法對各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程

確定質(zhì)量研究的內(nèi)容進(jìn)行方法學(xué)研究確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定質(zhì)量研究的內(nèi)容研究產(chǎn)品的特性原料藥考慮結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等制劑考慮不同劑型、臨床用法以及輔料的影響制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響原料藥中要考慮的是起始原料和試劑、中間體、副產(chǎn)物以及有機(jī)溶劑制劑考慮輔料、不同的工藝和降解產(chǎn)物藥品的穩(wěn)定性考慮儲藏過程中藥品安全性藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

性狀鑒別檢查含量測定

性狀外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等溶解度一般考察藥物在水（酸、堿）和常用溶劑（與藥物溶解性相關(guān)的、配制溶劑、制備溶液或精制操作的溶劑）熔點(diǎn)或熔距比旋度吸收系數(shù)吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺不同型號的儀器，對結(jié)果統(tǒng)計(jì)處理。性狀相對密度凝點(diǎn)餾程折光率黏度碘值、酸值、皂化值、羥值等鑒別用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)?，而不是對未知藥物進(jìn)行定性分析?？蛇x用的方法

．化學(xué)法

．理化常數(shù)測定法

．儀器分析法鑒別化學(xué)反應(yīng)法功能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。色譜法主要包括GC、HPLC、TLC。采用GC、HPLC法的保留時(shí)間和TLC法的RF及顏色鑒別。光譜法一般有IR和UV

鑒別鑒別法選擇的基本原則

方法具專屬性、靈敏性，便于推廣

化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用2～4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)

盡可能采用藥典中收載的方法對于藥物制劑的鑒別，通常是把主藥提取出來后進(jìn)行鑒別檢查一般雜質(zhì)氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)扔嘘P(guān)物質(zhì)起始原料、中間體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解產(chǎn)物。有機(jī)溶劑殘留生產(chǎn)過程中所有涉及的有機(jī)溶劑一般都需要檢測檢查晶型粒度用于制備固體制劑或混懸的難溶性原料藥，需要檢查粒度分布，并規(guī)定其限度。溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度對于制備注射劑用的原料藥，需要檢查溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度。干燥失重和水分一般同時(shí)進(jìn)行干燥失重和水分測定，并將兩者的測定結(jié)果比較。檢查異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體其他抗生素或注射用原料藥，需檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原等含量常用的法定方法容量分析法重量分析法分光光度法色譜法其他

方法學(xué)研究包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證一般原則常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法針對所研究藥品的試驗(yàn)方法方法的選擇

方法選擇的依據(jù)一般有文獻(xiàn)的依據(jù)、理論的依據(jù)和試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目根據(jù)藥典規(guī)定：

鑒別項(xiàng)目重點(diǎn)考察方法的專屬性

檢查項(xiàng)考察專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性

有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇方法學(xué)驗(yàn)證專屬性(Specificity)準(zhǔn)確度(Accuracy)精密度、重復(fù)性、中間精密度、(Precision,repeatabilityandintermediateprecision)檢測限(Detectionlimit)定量限(Quantitationlimit)線性(Linearity)范圍(Range)耐用性(Robustness)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(Systemsuitabilitytest)專屬性對于可以得到的雜質(zhì)加入純物質(zhì)（原料或制劑）中，證明其可以和主成分分離；如果進(jìn)行雜質(zhì)檢查，需要證明各雜質(zhì)也可以得到有效分離無法得到的雜質(zhì)比較兩種方法的測定結(jié)果進(jìn)行必要的強(qiáng)力破壞試驗(yàn)，酸堿氧化等，看是否色譜分離完全峰純度檢查準(zhǔn)確性

含量測定——原料藥用該分析方法去測定已知純度的被分析物（參比物質(zhì)）與另一種成熟的分析方法結(jié)果相比較在精密度、線性和專屬性建立后，推論而得含量測定——制劑用該分析方法測定按處方量制成的混合物（已加入原料藥）加樣回收率準(zhǔn)確性雜質(zhì)定量已知雜質(zhì)采用加樣回收率方式未知雜質(zhì)測定可以比較所建立的方法與其他已知方法測定的結(jié)果明確如何測定單個或總雜質(zhì)量，如采用重量百分比或者面積百分比精密度重復(fù)性：線性范圍內(nèi)測定9次/用100%試驗(yàn)濃度測定6次中間精密度：應(yīng)根據(jù)分析方法預(yù)期使用的環(huán)境而定，申請者應(yīng)確定隨機(jī)事件對分析方法精密度的影響，包括：日期、分析者、儀器等。沒有必要逐個考察每個因素。重現(xiàn)性：通過試驗(yàn)室之間的試驗(yàn)來評價(jià)，需要收載到藥典中需要考察檢測限度直觀評價(jià)—準(zhǔn)確測得被分析物最小量根據(jù)信噪比—適用于出現(xiàn)基線噪音的分析方法3:1根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率檢測限度（DL）=3.3σ/S

σ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差，幾份空白樣品的分析，計(jì)算背景響應(yīng)值的大小的標(biāo)準(zhǔn)差

S：校正曲線的斜率直觀評價(jià)或信噪比法需要提供相關(guān)色譜圖定量限度直觀評價(jià)—準(zhǔn)確測得被分析物最小量，準(zhǔn)確度和精密度符合要求根據(jù)信噪比—適用于出現(xiàn)基線噪音的分析方法10:1根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率檢測限度（DL）=10σ/S

σ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差，幾份空白樣品的分析，計(jì)算背景響應(yīng)值的大小的標(biāo)準(zhǔn)差

S：校正曲線的斜率準(zhǔn)確度和精密度一定是符合要求的線性與范圍最小規(guī)定范圍原料藥或成品的含量測定：80%~120%含量均勻度檢查：70%~130%溶出度試驗(yàn)：應(yīng)為規(guī)定范圍的±20%雜質(zhì)檢查：應(yīng)為雜質(zhì)的報(bào)告水平至規(guī)定限度的120%如果一個試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行含量測定和純度檢查，且僅使用100%的標(biāo)準(zhǔn)品，線性范圍應(yīng)覆蓋雜質(zhì)的報(bào)告水平至規(guī)范中規(guī)定的120%耐用性對于敏感的分析條件，在方法中需要預(yù)先注明考察的典型對象—分析用溶液穩(wěn)定性，提取時(shí)間……HPLC:流動相pH，組成的變化；不同柱子（批號/品牌）；溫度，流速……GC:不同柱子（批號/品牌）；溫度，流速……分析方法類型鑒別雜質(zhì)檢查含量分析項(xiàng)目定量限度檢查含量、溶出度、釋放度等準(zhǔn)確度－＋－＋精密度重復(fù)性－＋－＋中間精密度－

＋a－

＋a專屬性b＋＋＋＋檢測限度－

－c＋－定量限度－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋-表示通常不需確證的項(xiàng)目

+表示通常需確證的項(xiàng)目

a假如已論證重現(xiàn)性,可不需再論證中間精密度

b缺乏專屬性的分析方法,應(yīng)由其他分析方法作補(bǔ)充

c有些情況下需要分析方法學(xué)驗(yàn)證含量1．原料藥

容量、重量、紫外、凱氏定氮等，少用色譜法。2．制劑

色譜（HPLC>GC、TLC）、UV，少用容量法。3．酶類、抗生素類等4．計(jì)算分光光度法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通?；冢喊踩?、有效性的考慮規(guī)模生產(chǎn)及貯藏的實(shí)際情況參考國外標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則（一）安全有效性安全性主要表現(xiàn)為藥品的毒副作用??；有效性主要指藥物的療效確定（二）先進(jìn)性（三）針對性充分考慮藥品劑型、生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實(shí)際因素（四）規(guī)范性“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”

制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性及修訂的必要性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容名稱性狀鑒別檢查含量測定貯藏三、質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個技術(shù)問題質(zhì)量研究用樣品及對照品關(guān)于晶型問題手性藥物的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)的檢查殘留溶劑的檢查溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題質(zhì)量研究用樣品及對照品質(zhì)量研究用樣品采用小試樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究、各鑒別檢查項(xiàng)，主要是有關(guān)物質(zhì)檢查的方法摸索工作，以及穩(wěn)定性預(yù)實(shí)驗(yàn)工作采用中試樣品（連續(xù)三批）進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和穩(wěn)定性研究采用對照品進(jìn)行含量測定工作質(zhì)量研究用樣品及對照品質(zhì)量研究用對照品所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品新的對照品應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)自制對照品的相關(guān)信息主成分對照品通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏制備方法定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽）、主成分含量測定（各種技術(shù)）雜質(zhì)對照品名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測定（各種技術(shù)）混合對照品（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用）各組分名稱、分子式、分子量來源、用途、貯藏定性具體方法與限度要求自制對照品的相關(guān)信息PEP-多肽原料藥是一種人工合成制備的含5個氨基酸的多肽，根據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄ⅪⅩA《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的技術(shù)要求，對PEP-多肽原料藥的質(zhì)量進(jìn)行了研究，建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，同時(shí)根據(jù)草案上的分析方法對PEP-多肽原料藥工作對照品進(jìn)行了標(biāo)化。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化示例一、樣品信息化學(xué)名稱：(甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-半胱酰胺酰-天冬酰胺酰-絲氨酸)三氟醋酸鹽氨基酸序列：H-Met-Gln-Cys-Asn-Ser-OH化學(xué)結(jié)構(gòu)式分子式：C20H35N7O9S2?xC2HF3O2分子量：581.66?x114.02樣品來源：Sino-SN生物制藥有限公司批號：201006XXXX。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化二、質(zhì)量研究根據(jù)PEP-多肽原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中所建立的方法，對批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品進(jìn)行檢測和標(biāo)化。1鑒別1.1外觀性狀取本品適量，按照中國藥典2010年版二部凡例五（1）中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品為白色或類白色疏松狀粉末，臭味。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化1.2溶解度取本品適量，按照中國藥典2010年版二部凡例五（2）中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品易溶于水和DMSO，溶解于三氟醋酸，微溶于醋酸，極微溶解于甲醇，不溶于乙醚、乙醇、丙酮和乙腈。1.3比旋度取本品適量，按照中國藥典2010年版二部附錄ⅥE旋光度測定法中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品的比旋光度為-25.3°。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化1.4引濕性取本品適量，按照中國藥典2010年版二部附錄ⅪⅩJ“藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”的相關(guān)要求進(jìn)行測定，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品極具引濕性。1.5特征顯色反應(yīng)本品化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有酰胺基，在強(qiáng)堿性溶液中，能進(jìn)行雙縮脲反應(yīng)。批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品的雙縮脲反應(yīng)顯藍(lán)紫色，證明其化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有酰胺基團(tuán)。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2檢查2.1溶液顏色檢查取本品適量，按照中國藥典2010年版二部附錄ⅨA“溶液顏色檢查法”第一法進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品的水溶液為無色。2.2澄清度檢查取本品適量，按照中國藥典2010年版二部附錄ⅨB“澄清度檢查法”的相關(guān)要求進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品的水溶液澄清。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.3酸度取本品適量，按照中國藥典2010年版二部附錄ⅥHpH值測定法進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品的pH為2.98。2.4水分根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中所建立的水分測定方法，取本品適量，采用卡爾費(fèi)休氏水分測定儀進(jìn)行測定，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中的水分為4.56%（n=3）。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.5熾灼殘?jiān)”酒愤m量，將樣品炭化后，高溫?zé)胱?，按照中國藥?010版二部附錄ⅧN熾灼殘?jiān)z查其殘留的無機(jī)物質(zhì)的硫酸鹽，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中熾灼殘?jiān)牧繛?.21%（n=2）。2.6不溶性微粒取本品10mg，精密加入適量0.9%氯化鈉注射液100ml，緩緩振搖使溶解，小心轉(zhuǎn)移至取樣杯中，然后靜置30分鐘脫氣，再置于取樣器上。按照中國藥典2010版二部附錄ⅨC“不溶性微粒檢查法”第一法“光阻法”進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中，含10μm及10μm以上的微粒1080粒，含25μm及25μm以上的微粒100粒，符合規(guī)定。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.7可見異物取本品10mg，用水溶解后，轉(zhuǎn)移至透明具塞玻璃試管中，然后加入適量水使總體積約100ml，按照2010版中國藥典二部附錄ⅨH“可見異物檢查法”第一法燈檢法進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中的可見異物符合規(guī)定。2.8有關(guān)物質(zhì)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中所建立的有關(guān)物質(zhì)分析方法，取本品適量，采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，按照1%自身對照法計(jì)算，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中單個雜質(zhì)的最大含量為0.16%，總雜質(zhì)的含量為0.82%。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.9三氟醋酸根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中所建立的三氟醋酸的分析方法，取本品適量，采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中三氟醋酸的含量為20.52%。2.10有機(jī)溶劑殘留采用氣相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅧP第二法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣系統(tǒng)程序升溫法），分別對PEP-多肽原料藥精制品中的哌啶和二氯甲烷、乙腈、乙醚進(jìn)行了測定，采用氣相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅧP第三法溶液直接進(jìn)樣法），對PEP-多肽原料藥精制品中的N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行了測定，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中的N,N-二甲基甲酰胺、哌啶、乙醚、二氯甲烷和乙腈均未檢出。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.11氨基酸組成根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中所建立的氨基酸組成測定方法，取本品適量，采用高效液相色譜法測定，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中的絲氨酸，谷氨酰胺，天門冬酰胺，半胱氨酸，甲硫氨酸的相對摩爾比分別為1.071，0.891，0.865，1.078和1.096，均在0.7~1.2范圍內(nèi)。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.12重金屬按照中國藥典2010版二部附錄ⅧH“重金屬檢查法”第一法的相關(guān)操作進(jìn)行檢查。取25ml納氏比色管三支，甲管中加標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1ml與醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml后，加水稀釋成25ml，乙管中加入40mg/ml的供試品溶液25ml（其中含pH3.5醋酸鹽緩沖液2ml），丙管中加入與乙管相同量的供試品，加水適量使溶解，再加與甲管相同量的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液與醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml后，用溶劑稀釋成25ml。再在甲、乙、丙三管中分別加硫代乙酰胺試液各2ml，搖勻，放置2分鐘，同置白紙上，自上向下透視進(jìn)行測定。結(jié)果顯示丙管中顯出的顏色深于甲管，乙管中顯示的顏色比甲管淺，接近溶劑的顏色，即批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中重金屬的含量小于小于百萬分之十。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.13砷鹽按照中國藥典2010年版附錄ⅧJ砷鹽檢查法的相關(guān)要求進(jìn)行檢查。取批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品2.0g，加水23ml溶解后，加鹽酸5ml，再加碘化鉀試液5ml與酸性氯化亞錫試液5滴，在室溫放置10分鐘后，加鋅粒2g，立即按藥典規(guī)定將導(dǎo)氣管密塞于反應(yīng)瓶上，并將反應(yīng)瓶置于30℃水浴中，反應(yīng)45分鐘，取出溴化汞紙?jiān)嚕^察并比較結(jié)果。結(jié)果顯示，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品砷含量小于0.0001%。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.14細(xì)菌內(nèi)毒素

取本品適量，用BET檢查用水溶解，然后加入適量Tris溶液，逐級稀釋，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪE“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”的相關(guān)要求進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品中，每1mg含細(xì)菌內(nèi)毒素的量小于5EU。2.15微生物限度

取本品適量，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪJ“微生物限度檢查法”的相關(guān)要求進(jìn)行檢查，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品微生物限度檢查結(jié)果符合規(guī)定。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2.16降壓物質(zhì)取本品適量，加入氯化鈉注射液配制成每1ml中含PEP-多肽原料藥

1mg的溶液，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪG“降壓物質(zhì)檢查法”的相關(guān)要求進(jìn)行檢查，劑量按貓?bào)w重每公斤注射0.25ml，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品降壓物質(zhì)的限度符合規(guī)定。2.17異常毒性

取本品適量，加入氯化鈉注射液配制成每1ml中含PEP-多肽原料藥

2mg的溶液，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪC“異常毒性檢查法”的相關(guān)要求進(jìn)行檢查，

ICR小鼠尾靜脈注射給藥0.5ml，批號為201006XXXX的PEP-多肽原料藥精制品降壓物質(zhì)的異常毒性檢查符合規(guī)定。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化三、含量分析:質(zhì)量平衡法1無機(jī)雜質(zhì)

以熾灼殘?jiān)Y(jié)果表征本品無機(jī)雜質(zhì)的含量，高溫?zé)胱坪筮z留殘?jiān)鼮?.21%（n=2）。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化2揮發(fā)性物質(zhì)2.1水分采用卡爾費(fèi)休氏水分測定法進(jìn)行測定，本品水分為4.56%（n=3）。2.2殘留溶劑采用氣相色譜法—毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣系統(tǒng)程序升溫法分別測定了本品中的哌啶和二氯甲烷、乙腈、乙醚，結(jié)果顯示哌啶和二氯甲烷、乙腈、乙醚均未檢出，采用氣相色譜法—溶液直接進(jìn)樣法測定了本品中的N,N-二甲基甲酰胺，結(jié)果顯示N,N-二甲基甲酰胺未檢出。2.3三氟醋酸采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，本品中三氟醋酸的含量為20.52%。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化3有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，按照1%自身對照法計(jì)算，本品中單個雜質(zhì)的最大含量為0.16%，總雜質(zhì)的含量為0.82%，純度為100%-0.82%=99.18%。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化4含量確定根據(jù)上述組成分析及純度的測定結(jié)果，按質(zhì)量平衡法計(jì)算本品的含量。計(jì)算公式及結(jié)果為：PEP-多肽原料藥精制品含量%=純度%×（1-揮發(fā)性物質(zhì)%-無機(jī)雜質(zhì)%）

=99.18%×（1-4.56%-20.52%-0.21%）

=74.10%即本批PEP-多肽原料藥精制品（批號201006XXXX）的含量為74.10%。PEP-多肽原料藥工作對照品的標(biāo)化

關(guān)于晶型問題

晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化,主要對熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化

關(guān)于晶型問題

原料藥晶型研究全新藥物：進(jìn)行充分的晶型研究，確定是否為無晶型藥物，若具有藥用晶型，應(yīng)詳細(xì)說明仿制已上市的藥品：要與原研藥進(jìn)行比較，確定與其晶型的一致性制劑晶型研究難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性

關(guān)于晶型問題

晶型檢查目的:控制有效晶型的含量、減少低效無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有效性方法:熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等手性藥物的質(zhì)量研究對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用的關(guān)系：藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生兩個對映體具有完全相反的藥理作用一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無兩個對映體的藥理作用不同手性藥物的質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究：應(yīng)制訂合理的比旋度范圍如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)中增加對映異構(gòu)體檢查對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項(xiàng)，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進(jìn)行控制手性藥物的質(zhì)量研究制劑質(zhì)量研究：如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中需制訂對映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)如無外消旋化發(fā)生，但同時(shí)有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，但應(yīng)訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)以進(jìn)行區(qū)別如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，也不必訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)有關(guān)物質(zhì)的檢查

分析方法分離技術(shù)與檢測手段的結(jié)合:HPLC、GC、TLC

注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)的定量方式分析方法的驗(yàn)證：專屬性、靈敏度有關(guān)物質(zhì)的檢查雜質(zhì)譜分析—分析雜質(zhì)的來源：依據(jù)制備工藝，分析潛在工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在與檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究，明確雜質(zhì)的異同雜質(zhì)譜分析的意義：從理論上推導(dǎo)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，便于定性和文獻(xiàn)比對為雜質(zhì)對照品的獲得提供信息，便于雜質(zhì)對照品的合成或外購為雜質(zhì)控制的方法學(xué)建立提供必要的信息雜質(zhì)譜的研究貫穿于工藝研究、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中，是開展質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)和必要條件。有關(guān)物質(zhì)的檢查有關(guān)物質(zhì)的檢查

分析方法（專屬性研究中存在問題）破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍（歸一化法）未注意破壞前后的物料守恒遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗(yàn)缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾有關(guān)物質(zhì)的檢查雜質(zhì)限度的制訂一般原則創(chuàng)新藥物仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品臨床研究與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究最新CTD要求：雜質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、殘留溶劑和催化劑等)，對于已知雜質(zhì)提供詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證資料雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥的雜質(zhì)限度

最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%制劑的雜質(zhì)限度

報(bào)告限度最大日劑量≤1g>1g限度0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg～10mg>10mg～2g>2g限度1.0%或5μg(取最小值)0.5%或20μg(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%質(zhì)控限度最大日劑量<10mg10mg～100mg>100mg～2g>2g限度1.0%或50μg(取最小值)0.5%或200μg(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%雜質(zhì)含量是否

大于鑒定限度？合格結(jié)構(gòu)確證有無與人體有關(guān)的危險(xiǎn)性？降低到安全限度合格合格合格是否大于質(zhì)控限度？是否與臨床不良反應(yīng)有關(guān)？考慮病例數(shù)與療程，同時(shí)考慮：

遺傳毒性研究；常規(guī)毒性研究；其它特定的毒性終點(diǎn)（酌情而定）。降低到鑒定限度以下？降低到質(zhì)控限度？降低到安全限度決策樹否否否否否否是是是是是是有無那格列奈(Nateglinide)質(zhì)量研究示例一治療Ⅱ型糖尿病藥口服速效型餐后降血糖藥主要優(yōu)點(diǎn)是：作用機(jī)制新潁，起效快，給藥靈活、安全性好等

有報(bào)道認(rèn)為是早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物

那格列奈工藝過程新型結(jié)構(gòu)：苯丙氨酸衍生物N-(反式-4-異丙基環(huán)已基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸純度檢查雜質(zhì)分析有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC晶型檢查B晶型異構(gòu)體檢查手性分離分析供試品中B晶型的檢查紅外光譜法熱分析法X射線粉末衍射法

示例二頭孢克肟中有關(guān)物質(zhì)檢查（百分之一自身對照法）取含量測定項(xiàng)下的樣品溶液1ml，用pH7.0的磷酸緩沖液稀釋定容至100ml，制成濃度為樣品溶液的1/100的對照溶液取對照溶液20μl注入液相色譜進(jìn)行預(yù)試，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20～25％，與含量測定項(xiàng)下的供試品溶液比較，供試品溶液的色譜圖中如果有雜質(zhì)峰（溶劑峰除外），雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（3％）采用自身對照方法計(jì)算：有關(guān)物質(zhì)（3％）＝×3％∑A-A主峰A`主峰×3主峰∑AA`主峰計(jì)算：有關(guān)物質(zhì)（3％）＝×3％

＝（121.588-119.6601）/（1.3031×3）×3％＝1.48％∑A-A主峰A`主峰×3示例三HPLC分別串聯(lián)紫外檢測器和熒光檢測器測定鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的有關(guān)物質(zhì)一種雙功能基烷化劑，通過烷化作用使DNA單鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能和DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。BDH紫外吸收全掃（200

400nm）典型圖譜BDH熒光吸收全掃（200

800nm）典型圖譜

BDH在234和335nm波長處有最大吸收峰激發(fā)波長為334nm，發(fā)射波長為425nmBDH原料藥有關(guān)物質(zhì)HPLC-UV分析典型譜圖

BDH原料藥有關(guān)物質(zhì)HPLC-FLD分析典型譜圖

雜質(zhì)峰1、2、3、5、6，主成份峰4雜質(zhì)峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4

雜質(zhì)峰1、2、3、5、6，主成份峰4雜質(zhì)峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4示例四鹽酸苯達(dá)莫司汀臨床給藥過程中的降解產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)確證

由于BDH在水溶液中容易發(fā)生水解，所以國外上市銷售的BDH為凍干粉針劑，臨床使用都是現(xiàn)用現(xiàn)配，目的是防止BDH由于水解而降低療效。

隨著時(shí)間增加，BDH主成份不斷減少，降解產(chǎn)物HP1和HP2逐漸增加。1h內(nèi)降解產(chǎn)物HP1的百分含量在1%以內(nèi)；室溫放置50h后，BDH降解為52.27%，同時(shí)HP1含量增加到33.53%，HP2增加到14.20%。ThermoScientificLCQFleetLC-MSn分析根據(jù)BDH、HP1和HP2在色譜圖上的保留時(shí)間與極性關(guān)系，可以推測降解產(chǎn)物HP1和HP2為一羥基取代BDH和二羥基取代BDH。

ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析BDH提取離子流圖與對應(yīng)的一級質(zhì)譜圖ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP1提取離子流圖與對應(yīng)的一級質(zhì)譜圖ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP2提取離子流圖與對應(yīng)的一級質(zhì)譜圖降解產(chǎn)物HP1與HP2結(jié)構(gòu)示意圖

殘留溶劑的檢查

殘留溶劑研究的基本原則確定殘留溶劑的研究對象殘留溶劑分類及研究原則研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定殘留溶劑表示方法

A.允許日接觸量PDEB.濃度限度(%)=

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則及階段性要求藥物中常見殘留溶劑及其限度第一類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15第二類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006環(huán)己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06第二類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基環(huán)已烷11.80.118第二類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六環(huán)3.80.038第三類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亞砜50.00.5乙醇50.00.5第三類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5異丙醇50.00.5異丁醇50.00.5尚無足夠毒性資料的溶劑

1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷

2,2-二甲氧基丙烷異辛烷異丙醚甲基異丙基酮甲基四氫呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸示例五大孔樹脂有機(jī)溶劑殘留大孔樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機(jī)溶劑的有機(jī)高分子聚合物,應(yīng)用大孔樹脂進(jìn)行分離的技術(shù)是20世紀(jì)60年代末發(fā)展起來的繼離子交換樹脂后的分離新技術(shù)之一物理化學(xué)穩(wěn)定性高比表面積大吸附容量大選擇性好吸附速度快解吸條件溫和再生處理方便使用周期長宜于構(gòu)成閉路循環(huán)節(jié)省費(fèi)用溶劑殘留的引入大孔吸附樹脂主要以苯乙烯、а-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等為原料加入一定量致孔劑二乙烯苯聚合而成,多為球狀顆粒,直徑一般在0.3～1.25mm之間,通常分為非極性、弱極性和中極性。主要存在正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯（對于樹脂的檢測）洗脫過程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇的殘留（主要存在于產(chǎn)品中）乳癖消原料藥（提取物）中有機(jī)溶劑殘留的測定

乳癖消原料藥的制備取昆布、漏蘆等14味藥材按處方比例稱取后加水煎煮兩次，合并兩次提取液濾過，濾液減壓回收濃縮，上樣D-101大孔樹脂，靜止吸附，采用梯度洗脫：水—20％乙醇—75％乙醇。收集醇洗部分，減壓回收乙醇后噴霧干燥，成細(xì)粉。可能殘留的溶劑—乙醇—第三類溶劑，限度0.5％實(shí)驗(yàn)部分色譜條件儀器：島津GC-14B氣相色譜儀色譜條件：SIMPLICITY-530m×0.32mm×0.25

m毛細(xì)管柱FID檢測分流比30:1，進(jìn)樣量1

l。進(jìn)樣分析開始毛細(xì)管60℃恒溫6min，而后程序升溫40

C/min至200

C，并維持1min。實(shí)驗(yàn)部分系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：理論塔板數(shù)以乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色譜峰計(jì)算應(yīng)不低于5000；乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯與內(nèi)標(biāo)物正庚烷的色譜峰分離度應(yīng)大于1.5；以內(nèi)標(biāo)法測定時(shí)，所得待測物與內(nèi)標(biāo)物色譜峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5%。tR5.355對二甲苯tR5.982苯乙烯tR9.008、9.0979.338、9.462二乙烯苯tR2.170乙醇tR2.410正己烷tR2.682苯tR2.845正庚烷（內(nèi)標(biāo)）tR3.487甲苯峰號保留時(shí)間半峰寬理論塔板數(shù)分離度12.1700.03521361.2380.00022.4100.02840248.4023.81632.6820.03729817.5144.23142.8450.03536690.6412.20953.4870.055223