復方二甲雙胍格列吡嗪膠囊項目可行性分析報告

一、工程名稱：藥品名稱：復方二甲雙胍格列吡嗪膠囊藥品英文名：CompoundMetforminHydrochlorideandGlipizideCapsules申報類別：西藥六類標準號： WS-10001-(HD-0626)-2023〔每粒125mg7.5mg150mg二、選題背景及市場推想糖尿病〔diabetesmellitus，DM〕是一種常見的代謝內(nèi)分泌病，是由體內(nèi)胰島素分泌病。糖尿病已經(jīng)成為威逼人類的常見病、多發(fā)病，世界衛(wèi)生組織警告一場全球性的糖尿病危機正在靠近。1.22025350仍將是我國面臨的一個嚴峻的公共衛(wèi)生問題。5000150～20090％5.997.59100制劑將成為糖尿病患者的常用藥品，市場前景寬闊。正是這巨大的市場讓企業(yè)蜂擁而入。型即Ⅱ型糖尿病患者居多，70-80％的糖尿病患者需終身口服降糖藥治療。202323既增加了藥物作用，原料本錢亦較低，有著廣泛的市場前景和較好的社會效益和經(jīng)濟效益，因此開發(fā)復方鹽酸二甲雙胍格列吡嗪制劑將會具有很好的市場前景。良好的市場前景和迫切的臨床需求，啟發(fā)我們，仿制復方二甲雙胍格列吡嗪膠囊這一復方制劑，迎和市場，效勞社會。雖然其中二甲雙胍和格列吡嗪的劑量和配比有些陳舊過時，〔祥見后述〕這是這一制劑的優(yōu)勢所在。三、工程總目標〔一〕工程目標本工程目標是仿制一種抗糖尿病藥物，劑型為膠囊劑?！捕痴{(diào)研 備料 處方前 小試爭論工作

配伍穩(wěn)定性中試放大穩(wěn)定性試驗 申報 生物等效性實

生產(chǎn)批件〔三〕各專題目標及初步實施方案1調(diào)研糖尿病的臨床和市場現(xiàn)狀，評價復方二甲雙胍格列吡嗪膠囊的研發(fā)價值。能及參數(shù)，制劑技術文獻。文獻。2、小試處方工藝爭論①處方鹽酸二甲雙胍 125g格列吡嗪 7.5g肉桂提取物 150g填充劑 適量潤滑劑 適量制成 粒其中：填充劑備選種類：微晶纖維素、乳糖、淀粉等。潤滑劑備選種類〔以助流劑為主：滑石粉、微粉硅膠等。②工藝：abcd配伍穩(wěn)定性試驗①樣品a主藥混合物〔按處方比例：輔料混合物 b主藥混合物〔按處方比例：小料混合物 20：1c主藥混合物〔按處方比例：空心膠囊 按制劑比例②試驗條件a高溫：60℃b高濕：90±5% 〔25℃〕c強光：4500±500Lx③試驗方法分別將待測樣品置于外表皿中，鋪成5~10mm厚層，分別于三種條件下試驗，于5、10天取樣檢測。④檢測工程性狀、含量、有關物質(zhì)、重量變化〔吸濕及風化、溶出度〔4〕溶出度測試依照《中國藥典》2023版附錄“溶出度測定”項下測定3、中試放大連續(xù)三批，每批一萬粒，制備穩(wěn)定性考察試驗樣品、申報樣品，并出具化驗報告書。4、穩(wěn)定性考察試驗加速試驗產(chǎn)品三批，市售包裝。30±2℃，RH60±5%，1，2，3，6工程同配伍穩(wěn)定性試驗。長期留樣觀看試驗產(chǎn)品三批，市售包裝。25±2℃，RH60±10%，3，6，9，12，24，36檢定。檢測工程同配伍穩(wěn)定性試驗。四、技術分析及論證〔一〕布的數(shù)據(jù)來看，1995年全球糖尿病患者僅3000萬人左右，而到了1997年已增至1.35億，20232.4億，患者增幅最快的地區(qū)為亞洲和非洲。糖尿病尿病已成為全球范圍內(nèi)繼心血管和腫瘤疾病之后的“第三號殺手“。我國各地區(qū)分布的調(diào)研結果來看，801%1997年已上升至2.65%，而且近年來更以每年0.1%的速度快速增長，已形成一個不容無視的患病群體，這其中有90%的患者為2型糖尿病患者，即非胰島素依靠性患者〔niddn〕對于niddn患者來說，除了飲食療法、運動療法外，大多數(shù)的患者都會隨著年齡的增加、病史的延長使病情漸漸加重，最終不得不承受藥物療法把握。處于高水平狀態(tài)，就會引發(fā)多臟器的損壞，如大血管病變所至心腦血管堵塞、肢體血管閉塞引起高血壓、冠心病、腦卒中繼下肢壞組；微血管病變所至腎臟、視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)系統(tǒng)合并癥導致蛋白尿尿毒癥、視力下降失明四肢苦痛、感覺困難排尿困難腹部漲痛等。如何改善糖尿病人的生活質(zhì)量，始終是醫(yī)患雙方均格外關心的問題。胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平。其水溶性好不易在體內(nèi)蓄積，致乳酸中50年月國外馬上它應用臨床，50802型糖尿病患者特別是肥胖患者的首選治療藥。最近，又有報道稱二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的脂肪肝，，還能改善心血管危急因子，以及降低青少年糖尿病的發(fā)病危急，是一種使用安全療效精準的降糖藥物。對于不能依靠飲食和熬煉有效把握高血糖以及單獨使用磺脲類或二甲雙胍不能很好把握血2型糖尿病患者。醫(yī)生也常將磺脲類降糖藥與二甲雙胍協(xié)作給藥。吡嗪復方制劑、二甲雙胍與羅格列酮復方制劑等，并有其腸溶制劑、緩控釋制劑開發(fā)。國外的制藥公司即以著手開發(fā)二甲雙胍的復方制劑。20238月，美國FDA以批準了Glucovance在美國上市?！捕彻こ碳夹g分析１、藥理毒理爭論資料復方鹽酸二甲雙胍格列吡嗪復方制劑中的鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪是兩種使用廣泛的、療效好的口服降糖藥，兩者聯(lián)合用藥，具有協(xié)同降糖作用，除降低了兩者用藥的初始劑量，增加了用藥的廣泛性。為糖尿病的治療供給了一個途徑。格列吡嗪(Glipizide)為其次代磺酰脲類口服降糖藥，作用溫存，起效快，維持時間短，為短效降糖藥，主要作用機制為促進內(nèi)源性胰島素分泌，口服30分鐘起效，持續(xù)約16－24(MetforminHydrochloride)為雙胍類口服降糖藥，通過削減肝糖輸出，增加外周組織對糖的吸取來到達降低血糖水平的目的。它可以促進自身胰島素原性，既增加了內(nèi)源性胰島素及胰島素的活性，亦削減了低血糖反響等副作用?！哺窳羞拎汉望}酸二甲雙胍組合而成的復方制劑。格列吡嗪的作用機轉(zhuǎn)是刺激胰島細胞分泌胰島素，使血糖降低，而鹽酸二甲雙胍的的攝取和利用，抑制腸道吸取。因此，二者且有相輔相成的效果。868例靠把握飲食和熬煉不能有效把握血糖的Ⅱ型糖尿病A1C247A1C肉桂提取物不僅有助于改善2型糖尿病患者的血糖和膽固醇代謝，而且還能消退體學應用價值。其次型糖尿病患者服用肉桂40天后，患者的血糖、甘油三酸酯、膽固醇等都有大幅度下降。目前已得到國內(nèi)外學界的廣泛重視。２、技術難度和方案〔１〕技術難度合均勻不簡潔，且化學極性相差較大，給制劑工藝、質(zhì)量爭論帶來了相當?shù)碾y度。酸二甲雙胍的溶出把握在合理范圍內(nèi)，給制劑工藝進一步加大了難度。肉桂提取物屬中藥浸膏類物料，會造成物料總混困難、吸潮、流淌性差?！玻病辰鉀Q方案格列吡嗪微粉化。工藝參數(shù)待定。物料混合依據(jù)等量遞加原則，并進展嚴格的工藝驗證。把握總混時間。必要時可考慮制粒，以改善流淌性。把握車間環(huán)境相對濕度，防止肉桂提取物吸潮?！踩?、格列吡嗪微粉化，粒徑參數(shù)待定。２、膠囊劑一般檢查工程：見《中國藥典》2023版附錄制劑通則膠囊劑項下３、祥見：WS-10001-(HD-0626)-2023〔四〕工程總體進度，各專題進度及經(jīng)費專題進度經(jīng)費〔萬元〕調(diào)研及物料預備2023.1.5~2023.2.282處方前爭論2023.1.5~2023.2.280.3小 試2023.3.1~2023.4.301配伍穩(wěn)定性2023.5.1~2023.5.300.2中試放大2023.6.1~2023.6.300.2穩(wěn)定性試驗2023.6.1~2023.11.301申報資料整理2023.9.1~2023.9.300.5生物等效性試驗2023.9.30~待定待定合計〔不含生物等效性試驗〕105.2〔五〕各專題擔當單位需求〔人員、技術力氣、儀器設備及試驗條件〕專題人員儀器設備 試驗條件調(diào)研及設備物料預備制劑室１人分析室１人計算機網(wǎng)絡、圖書處方前爭論制劑室２人小 試配伍穩(wěn)定性中試放大

分析室１人制劑室２人分析室１人制劑室２人分析室１人制劑室２人分析室１人

盤、鏟、篩、刷及膠囊手工板高溫、高濕、強光設備盤、鏟、篩、刷及膠囊填充機

GMP穩(wěn)定性考察制劑室２人恒溫恒濕設備分析室１人強光試驗箱申報資料整理計算機人〔六〕是否需外協(xié)單位本工程有中試放大可能需要外協(xié)單位,借用膠囊填充機。外協(xié)單位待定。五、國內(nèi)外專利狀況及申報受理狀況１、國內(nèi)專利共三項：〔１〕格列吡嗪鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法【申請〔專利〕號】CN202310055411.7【公開〔公告〕號】CN1602873〔２〕格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其藥物釋放度的測定方法【申請〔專利〕號】CN202310032023.3【公開〔公告〕號】CN1562034〔３〕一種復方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法【申請〔專利〕號】CN202310045949.4【公開〔公告〕號】CN1682737WS-10001-(HD-0626)-202338３、歐洲專利只有兩篇，均為中國專利。六、經(jīng)濟效益和社會效益推想〔一〕社會效益1.2目前，我國糖尿病病人5000萬，其中有約80～90%為Ⅱ型糖尿病患者，是僅次于印度202512023121620國已把糖尿病列為十五重點防治疾病。二甲雙胍格列吡嗪制劑將成為糖尿病患者的常用藥品，市場前景寬闊。我國已把糖尿病列為十五重點防治疾病。臨床需求迫切。社會效益良好。〔二〕開發(fā)復方鹽酸二甲雙胍格列吡嗪制劑將會具有很好的市場前景。七、工程優(yōu)點與缺點1投資規(guī)模小，工程周期短產(chǎn)品適應癥發(fā)病率高，市場前景良好。原、輔料國內(nèi)易得，價格低廉。2八、風險推想投資規(guī)模小，工程周期短，產(chǎn)品適應癥發(fā)病率高，市場前景良好。風險性很小。九、結論本工程可行。十一、經(jīng)費預算〔略〕十二、工程實施的組織領導方式及人員安排〔略〕十三、工程總負責人及各專題工程負責人簽字〔略〕38PAT.NO. Title6,960,357 Chemicaldeliverydevice6,923,988 Solidcarriersforimproveddeliveryofactiveingredientsinpharmaceuticalcompositions6,919,310 Methodoftreatingthesyndromeofcoronaryheartdiseaseriskfactorsinhumans6,890,957 Liquidformulationofmetformin6,878,749 Methodoftreatingmetabolicdisorders,especiallydiabetes,oradiseaseorconditionassociatedwithdiabetes6,866,866 Controlledreleasemetformincompositions6,846,831 Methodoftreatingthesyndromeoflipodystrophy6,838,442 Combinationtherapycomprisingglucosereabsorptioninhibitorsandretinoid-Xreceptormodulators6,830,760 GlyburidecompositionRE38,629 Solidoraldosageformcomprisingacombinationofmetforminandglibenclamide6,790,459 Methodsfortreatingdiabetesviaadministrationofcontrolledreleasemetformin6,780,432 Coreformulation6,734,197 CombinationtherapyfortypeIIdiabetesorSyndromeX6,682,759 Manufactureoforaldosageformsdeliveringbothimmediate-releaseandsustained-releasedrugs6,660,300 Methodofuseofabiphasiccontrolledreleasedeliverysystemforhighsolubilitypharmaceuticalsandmethod6,586,438 Antidiabeticformulationandmethod6,572,888 Controlledreleaselipoicacid6,569,463 Solidcarriersforimproveddeliveryofhydrophobicactiveingredientsinpharmaceuticalcompositions6,559,188 Methodoftreatingmetabolicdisordersespeciallydiabetes,oradiseaseorconditionassociatedwithdiabetes6,559,187 Liquidformulationofmetformin6,528,520 Methodoftreatingthesyndromeofcoronaryheartdiseaseriskfactorsinhumans6,524,621 Coreformulation6,524,618 Directlycompressibleextended-releasematrixformulationformetforminhydrochloride6,499,984 Continuousproductionofpharmaceuticalgranulation6,475,521 Biphasiccontrolledreleasedeliverysystemforhighsolubilitypharmaceuticalsandmethod6,461,639 Coreformulation6,451,342 Coreformulationcomprisedoftroglitazoneandabiguanide6,403,121 Coreformulation6,30