合理使用抗菌藥物的基礎與臨床課件

合理應用抗菌藥物的基礎與臨床1主要內(nèi)容抗菌藥物的分類與應用合理應用抗菌藥物制定給藥方案注意不良反應2

一、

抗菌藥物分類與應用

3抗菌藥物的分類β內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類氯霉素喹諾酮類糖肽類磷霉素甲硝唑和替硝唑磺胺類惡唑烷酮類呋喃類林可霉素和氯林可霉素利福霉素類抗生素抗麻風分枝桿菌藥物抗真菌藥物4（一）?-內(nèi)酰胺類1、青霉素類

*青霉素適用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、不產(chǎn)酶的金葡菌等細菌引起的感染。

*耐霉青霉素類

苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林等，對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于耐青霉素的金葡菌所致的各種感染；

*廣譜青霉素類

以氨芐西林和阿莫西林為代表的氨基青霉素，對G+菌作用與青霉素相仿，對G–桿菌（流感桿菌、腸球菌及部分腸桿菌）也有抗菌作用。哌拉西林、阿洛西林和美洛西林，對G–桿菌的抗菌譜較氨芐西林廣，抗菌作用也增強。

注意：無論采用何種給藥途徑，用青霉素類藥物前必須詳細詢問患者有無青霉素類過敏史，并須先做青霉素過敏試驗。5

2、頭孢菌素類

第一代頭孢菌素

主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等;亦可用于流感桿菌、大腸埃希菌、奇異變型桿菌等所致的尿路感染以及肺炎等。有頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢拉定等，口服品種，適用于各種輕-中度感染;注射用藥血藥濃度較高，對敏感菌重度感染有效。

6第二代頭孢菌素

對G+球菌的活性與一代頭孢比較相近或稍差，對G-桿菌的活性作用則增強，對厭氧菌無效。用于治療G+球菌和G–桿菌敏感的呼吸道、尿路、皮膚軟組織、骨、關節(jié)等感染。常用品種有：頭孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前兩者的片劑是口服代表品種。7第三代頭孢菌素

對腸桿菌科細菌等G–桿菌有強大抗菌活力。但對葡萄球菌的作用較一代和二代頭孢菌素差。頭孢哌酮和頭孢他定還對銅綠假單孢菌具有高度抗菌活性。

用于：敏感腸桿菌科細菌等G–桿菌所致的嚴重感染，如下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、泌尿系統(tǒng)感染、盤腔炎、骨關節(jié)感染、復雜性皮膚軟組織感染等。常用品種：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他定；其口服品種有頭孢他美酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯等。

8第四代頭孢菌素

第四代頭孢菌素對G+菌、G–菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，對部分G–桿菌的活性優(yōu)于第三代頭孢，對金葡菌等的作用與第三代頭孢略強。品種有：頭孢吡肟、頭孢匹羅適應癥：本類藥的抗菌譜與第三代頭孢相同，尚可用于對第三代頭孢耐藥而對其敏感的腸桿菌、沙雷菌屬等細菌感染

，亦可用于中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療。頭孢類注意事項：禁用于對任何一種頭孢菌素類有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者。頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥和戒酒硫樣反應。9頭孢菌素類G+球菌抗G-桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素頭孢唑啉第二代頭孢菌素頭孢呋辛頭孢替安第三代頭孢菌素頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他啶第四代頭孢菌素頭孢吡肟

頭孢匹羅103、其他?內(nèi)酰胺類

1）頭霉素對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜與二代頭孢相近，對腸桿菌作用強，對厭氧菌包括脆弱類桿菌也有良好活性。主要品種有：頭孢西丁、頭孢美唑等。適用于：厭氧菌或厭氧菌與需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫等。112）單環(huán)?-內(nèi)酰胺類以氨曲南為代表。對多種?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G–菌作用強，對G+菌及厭氧菌作用差，屬窄譜抗菌素！適應證：G–

菌感染或三代頭孢無效的G–菌感染。123）碳青霉烯類代表品種為亞胺培南，美羅培南。適應證：多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧G-桿菌所致嚴重感染;

病因不明的重癥感染;

脆弱擬桿菌等需氧菌與厭氧菌混合感染;

免疫缺陷感染者?！鲎⒁馐马棧罕绢愃幬锊灰擞糜谥委熭p癥感染，更不可作為預防用藥。原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應用本類藥物。134）?-內(nèi)酰胺/?-內(nèi)酰胺酶抑制劑臨床復合制劑有：

氨芐西林—舒巴坦，阿莫西林—克拉維酸、替卡西林—克拉維酸。以上產(chǎn)品適用于產(chǎn)酶金葡菌、腸桿菌、流感桿菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等感染。

哌拉西林—他唑巴坦用于G–菌、G+菌及厭氧菌引起的嚴重感染。

頭孢哌酮—舒巴坦適用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、銅綠假單胞和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴重感染14（二）喹諾酮類特點是：①抗菌譜廣、抗菌作用強，尤其對Ｇ－桿菌有強大的殺菌作用，適用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及Ｇ－桿菌所致的各種感染、骨、關節(jié)、皮膚軟組織感染；②藥動學特性包括：口服吸收良好、體內(nèi)分部廣、多數(shù)經(jīng)尿排瀉等；③不良反應少；④半衰期長、可每日給藥一次，⑸不用皮試品種有：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、莫西沙星等注意事項：

孕婦、18歲以下未成年患者避免使用本類藥物。15（三）大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素、羅紅霉素作為青霉素過敏患者的替代藥，主要作用于：需氧G+球菌引起的上、下呼吸道感染；白喉及白喉帶菌者；軍團菌病；衣原體、支原體所致的呼吸道及泌尿系統(tǒng)感染等。大環(huán)內(nèi)酯類新品種如克拉、阿奇霉素等，還可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染。注意事項：紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。16（四）氨基糖苷類對腸桿菌科細菌和對葡萄球菌屬有良好抗菌作用，對銅綠假單胞菌亦有抗菌作用（除鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素）；對鏈球菌屬抗菌作用差。適應癥：阿米卡星、慶大霉素、奈替米星、妥布霉素、異帕米星等用于G-桿菌和銅綠假單胞菌引起的中、重度感染；鏈霉素主用于結核??；大觀霉素僅適用于單純性淋病。注意事項：任何一種氨基糖苷類的任一品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，對門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類藥物治療。17（五）糖肽類■適用于：(1)耐藥G+菌所致的嚴重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對青霉素類過敏患者的嚴重G+菌感染;(2)粒細胞缺乏癥高度懷疑G+菌感染的患者。(3)去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。該類藥有萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。

■注意事項：本類藥物具一定腎、耳毒性，用藥期間應定期復查尿常規(guī)與腎功能，監(jiān)測血藥濃度，注意聽力改變，必要時監(jiān)測聽力。18根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，將抗菌藥物分為：非限制使用（臨床醫(yī)師均可開具）、限制使用（主治醫(yī)師簽名)、特殊使用(高級職稱醫(yī)師簽名)三類進行分級管理。緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級使用高于權限的抗菌藥物，但僅限1天用量19抗菌藥物的分級管理原則

◆非限制使用（第一線藥物）：窄譜，經(jīng)臨床長期應用證明安全、有效、不良反應小、價格相對較低廉的抗菌藥物。

一般對輕度與局部感染患者應首先選用非限制使用抗菌藥物進行治療

20抗菌藥物的分級管理分類非限制使用（一線抗菌藥物）

青霉素類青霉素G、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、青霉素V鉀

、氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、羧芐西林、哌拉西林頭孢菌素頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克羅、頭孢丙烯

氨基糖苷類慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素、妥布霉素氯霉素類氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、琥乙紅霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麥迪霉素、白霉素、阿奇霉素（片劑）四環(huán)素多西環(huán)素氟喹諾酮諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮磺胺類SD、SMZ/TMP、柳氮磺胺吡啶、磺胺脒其他類甲硝唑、林可霉素、克林霉素、磷霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗真菌藥制霉菌素、酮康唑抗病毒藥利巴韋林、阿昔洛韋21抗菌藥物的分級管理

◆限制使用（第二線藥物）：與非限制使用抗菌藥物相比較，這類藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等方面存在局限性，不宜作非限制藥物使用。嚴重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對限制使用抗菌藥物敏感時，可選用限制使用抗菌藥物治療22抗菌藥物的分級管理分類限制使用（二線抗菌藥物）青霉素類美洛西林、阿洛西林、氟氯西林、阿莫西林+雙氯西林、替卡西林/克拉維酸、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林克拉維酸鉀、氨芐西林舒巴坦頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢硫咪、頭孢他定、頭孢唑肟、、頭孢呋辛、頭孢米諾、頭孢匹胺、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢替安、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖酯

其它β內(nèi)酰胺頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替安、氨曲南、拉氧頭孢、氟氧頭孢氨基糖苷類奈替米星、依替米星、異帕米星、大觀霉素、卡那霉素、新霉素

氯霉素類甲砜霉素大環(huán)內(nèi)酯類乙酰吉他霉素、阿奇霉素（針劑）、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素四環(huán)素四環(huán)素、美滿霉素氟喹諾酮依諾沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、托蘇沙星、蘆氟沙星、那氟沙星、帕珠沙星糖肽類去甲萬古霉素其他類替硝唑、多粘菌素B、對氨基水楊酸鈉、利福噴丁、利福布丁抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟胞嘧啶抗病毒藥金剛烷胺、乙剛烷胺、泛昔洛韋、阿糖腺苷、干擾素、拉米夫定、阿昔洛韋23抗菌藥物的分級管理◆特殊使用（第三線藥物）：療效獨特但不良反應明顯、價格昂貴、新上市的抗菌藥物以及療效或安全性任何一方面的臨床資料較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)有藥物的品種?！籼厥馐褂每咕幬锏倪x用應從嚴控制

24抗菌藥物的分級管理分類特殊使用（三線抗菌藥物）

青霉素類哌拉西林/他唑巴坦，及其它青霉素類/酶抑制劑復合物

頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利，頭孢哌酮/舒巴坦、及其它頭孢菌素/酶抑制劑復合物

碳青霉烯類亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆

糖肽類萬古霉素、替考拉寧其他類利奈唑胺抗真菌藥兩性霉素B25

二、

合理應用抗菌藥物26

合理應用抗菌藥物合理應用抗菌藥物的概念是指根據(jù)患者病原菌種類、患者狀況和藥理學理論選擇最佳的藥物及其制劑,制定或調(diào)整給藥方案,以期有效、安全、經(jīng)濟地防治和治愈疾病的措施。劑量，按合理的時間間隔完成正確的療程，達到預期的治療目標。

27抗菌藥物治療性應用的基本原則診斷為細菌感染者，方有指征應用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制定28

聯(lián)合應用抗菌藥物的指征1.病因未明的嚴重感染；2.單一抗菌藥物不能控制的混合感染；3.單一抗菌藥物不能控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染；4.需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的感染，如結核病、深部真菌病等；5.由于藥物協(xié)同抗菌作用,單藥劑量降低可減少不良反應

*為了防止二重感染，延遲耐藥性的產(chǎn)生，一般用二聯(lián)即可，最多不超過三聯(lián)。

29常見的不合理用藥現(xiàn)象無指征用藥：如感冒——左氧氟沙星用法用量錯誤：克林霉素針1.2g，ivgtt,qd療程不合理：腹瀉——自行服用氟哌酸25天無指征換藥：如某發(fā)熱病人下午就診后用青霉素80萬U肌注1次，晚上10時許仍未見好轉，即改頭孢曲松2g加入液體中靜滴。無指征聯(lián)合用藥：牙痛——克林霉素+甲硝唑30由美國FDA批準的臨床微生物實驗抗菌藥物推薦分組

A組（首選藥）一級試驗并常規(guī)報告抗微生物藥腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌和不動桿菌葡萄球菌腸球菌屬氨芐西林頭孢他啶苯唑西林青霉素或氨芐西林頭孢唑啉頭孢噻吩慶大霉素青霉素慶大霉素美洛西林或替卡西林或哌拉西林注：紅色字體表示正在用的藥敏，藍色字體為可補做藥敏

白色字體表示現(xiàn)不做的藥敏。31由美國FDA批準的臨床微生物實驗抗菌藥物推薦分組B組:（次選藥）一級試驗有選擇報告的抗微生物藥腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌和不動桿菌屬葡萄球菌腸球菌屬丁胺卡那丁胺卡那阿齊霉素b或克拉霉素b或紅霉素復方新諾明阿莫西林/克拉維酸或氨芐西林/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉維酸氨曲南頭孢哌酮萬古霉素頭孢孟多或頭孢尼西或頭孢呋辛

克林霉素

頭孢吡肟頭孢吡肟復方新諾明頭孢美唑頭孢哌酮頭孢替坦頭孢西丁環(huán)丙沙星左氧氟沙星萬古霉素頭孢噻肟或頭孢唑肟或頭孢曲松i

亞胺培南或美羅培南環(huán)丙沙星或左氧氟沙星妥布霉素厄他培南亞胺培南或美洛培南美洛西林或哌拉西林替卡西林復方新諾明

g

32

例證：社區(qū)獲得性肺炎/CAP的治療

CAP的病原體：最常見的病原體是肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、支原體、流感嗜血桿菌等。

CAP的抗菌藥物治療*青霉素、阿莫西林±新大環(huán)內(nèi)酯類可覆蓋CAP的常見病原體，對門診無并發(fā)癥的輕/中度CAP可作為首選藥；*第四代喹諾酮如莫西/吉米/左氧氟沙星，對G-菌、G+菌、需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強，在肺組織的濃度高于血清濃度，被稱為呼吸喹諾酮，是治療CAP的重要藥物。33

三、

了解抗菌藥物藥動學和藥效學制定給藥方案34１、按藥物殺菌作用對濃度和時間要求的側重點不同，將抗菌藥物分為濃度依賴型和時間依賴型

（1）濃度依賴型抗菌藥物特點：低濃度時易產(chǎn)生耐藥，高濃度不易選擇耐藥，高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥，如氨基糖苷類應一日一次給藥，如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、甲硝唑、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。35

（2）時間依賴型抗菌藥物特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。當血清藥物濃度達到MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,

抗菌療效主要依賴于接觸時間，需一日多次給藥

超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)

-內(nèi)酰胺類（頭孢、氨曲南、碳青酶烯類），克林和大環(huán)（紅、克）362、具體用藥一般主張及時、足量、適當療程通常給藥方法取決于以下幾個因素：

(1)最低抑菌濃度MIC和血藥濃度一般來說，抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應是MIC的2~4倍。藥敏試驗的臨床意義：高度敏感---即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度超過MIC的五倍以上；中度敏感---僅在大劑量藥物治療時才有效；耐藥-----大劑量治療亦無效，平均血藥濃度達不到該致病菌的MIC。

37

(2)半衰期（t?）:通常每3-4個t1/2給藥一次

短半衰期藥—青霉素類、泰能、大多數(shù)頭孢類僅1-2h,故一日量應分次給藥，且不宜溶于500ml-1000ml點滴（不能迅速達到有效血藥濃度；會降解；代謝產(chǎn)物致過敏反應）；

長半衰期藥—頭孢曲松為6-8h，羅紅11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、左氧氟沙星5.1-7.1h、莫西沙星12h等，可采用一日一次給藥。38（3）抗生素后續(xù)作用（后效應,PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),抗菌藥物仍能在一定時間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔時間；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。如:氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。PAE為延長給藥時間，減少給藥次數(shù)，提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別。39３.給藥時機的選擇危重急癥強調(diào)盡早開始合理治療（治療前留取標本）

CAP強調(diào)不做細菌培養(yǎng)和藥敏，早期開始經(jīng)驗治療（最好4h之內(nèi)）如ＣAP延緩應用適當抗菌治療24h，死亡危險增加7.7倍40４、療程及停藥

門診急診處方3天量，慢性處方7天量。

停藥指癥---通常體溫正常、癥狀消退后3-4天停藥。如有下列情況適當延長療程：敗血癥；化膿性腦膜炎；感染性心內(nèi)膜炎（一般6-8周）；傷寒（一般2-3周）；布魯菌病；骨髓炎；溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎；深部真菌；結核病半年-1年。415、臨床優(yōu)化抗菌藥物治療的幾種策略①抗生素“干擾”策略

如已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應使用相對不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。42

②“降階梯”治療策略“降階梯”治療策略包括2個階段：（１）起始階段應及早應用覆蓋所有可能病原菌的廣譜抗生素,甚至聯(lián)合用藥的經(jīng)驗治療；（２）根據(jù)臨床療效和微生物檢查結果進行再評價,根據(jù)評價結果調(diào)整抗感染方案，可能的話，降級換用窄譜抗生素。43

③“轉換”治療策略：

在中-重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服?-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類時血藥濃度達不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級”治療。44

四、密切注意/處理抗菌藥物的不良反應45臨床常見的不良反應：毒性反應；過敏反應；二重感染。461、毒性反應：

與劑量及療程成正比，一般是指藥物劑量超量或病人處于敏感性增高時,藥物對機體產(chǎn)生的不良的反應,多屬可逆性反應。①肝毒性------磺胺、紅/氯霉素、二性霉素B、四環(huán)素、克林霉素的肝毒性均較大，故在肝病并感染時應慎/忌用，應選用青/頭孢菌素、喹諾酮及氨基糖苷類。

47

②腎毒性---氨基糖甙類、萬古霉素、多粘菌素、二性霉素B、四環(huán)素、呋喃妥因、第1代頭孢菌素等。腎病并感染時選用抗生素首劑用全量（嚴重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率計算并減量：

男性Ccr（ml/min）=

（140–年齡）×體重（Kg）/

72×BCr