膿毒癥與抗生素應(yīng)用-劉春峰教授-抗感染課堂201X0511課件

1膿毒癥與抗生素應(yīng)用中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院PICU劉春峰1可編輯課件PPT主要內(nèi)容2可編輯課件PPT膿毒癥的認(rèn)識(shí)-重癥感染的認(rèn)識(shí)

正常機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的過程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同時(shí)啟動(dòng)損傷組織的修復(fù)。機(jī)體的反應(yīng)總的應(yīng)該是有利的，在抵御微生物入侵及啟動(dòng)修復(fù)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)然，反應(yīng)過度、反應(yīng)不足對(duì)機(jī)體都有害。同樣在這個(gè)過程中也可能會(huì)造成機(jī)體不同程度的損害，所謂“殺敵1000，自損500”病死率居高不下與其病理生理、發(fā)病機(jī)制并未完全闡明有直接關(guān)系3可編輯課件PPT感染病原微生物及產(chǎn)物、機(jī)體的有害物質(zhì)(PAMPs，DAMPs)機(jī)體細(xì)胞反應(yīng)氧化酶血小板激活激肽補(bǔ)體凝血病/DIC血管/器官損害多臟器衰竭死亡內(nèi)皮損害內(nèi)皮損害凝血系統(tǒng)激活細(xì)胞因子TNF,IL-1,IL-6

膿毒癥病理生理免疫麻痹（CARS)繼發(fā)感染、死亡植物神經(jīng)4可編輯課件PPT過去的定義：膿毒癥是機(jī)體針對(duì)病原微生物入侵的全身性炎癥反應(yīng)但按該學(xué)說采取的治療措施并未給膿毒癥治療預(yù)后帶來根本性變化，目前為止做了79項(xiàng)大的臨床研究，其中72項(xiàng)為陰性結(jié)果，6項(xiàng)甚至得出有害的結(jié)論，僅一項(xiàng)活化蛋白C的試驗(yàn)最初證實(shí)有效，但后來又被否定，說明膿毒癥的病理生理遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜5可編輯課件PPT

膿毒癥的2個(gè)要素6可編輯課件PPT經(jīng)典：病原微生物主導(dǎo)病原微生物的載量和毒力越大，炎癥反應(yīng)和組織損傷越重病原微生物載量及毒力負(fù)荷與機(jī)體反應(yīng)強(qiáng)度及細(xì)胞組織損害功能障礙成比例不能僅強(qiáng)調(diào)機(jī)體的反應(yīng)而忽略病原的作用，病原的載量及毒力在一定程度上決定了預(yù)后，國際上關(guān)于重癥膿毒癥治療指南很多內(nèi)容不斷在修訂，但唯一不變的是以病原微生物清除為目標(biāo)的治療，包括抗生素使用和病灶清除，對(duì)降低病死率起到關(guān)鍵作用7可編輯課件PPT膿毒癥的認(rèn)識(shí)-病原作用8可編輯課件PPT不同病原的病死率表皮葡萄球菌

15%金黃色葡萄球菌20-30%腸球菌30%念珠菌40%綠膿桿菌50-70%鮑曼不動(dòng)桿菌50-70%9可編輯課件PPT膿毒癥病理學(xué)的進(jìn)展膿毒癥是宿主對(duì)感染原的復(fù)雜反應(yīng)，這種反應(yīng)可能被許多內(nèi)源性因素顯著放大，在很多情況下所謂膿毒癥或重癥感染的器官損傷是單用病原導(dǎo)致的直接破壞不能解釋的，內(nèi)源性反應(yīng)導(dǎo)致的損傷可能遠(yuǎn)大于感染直接的損害10可編輯課件PPTTimeAntiinflammatory(endogenous)CARSSIRS膿毒癥進(jìn)程中的2個(gè)方面-炎癥和抗炎R(shí)ECOVERYOrganInjuryInsultvanderPollT,vanDeventerSJH.InfectDisClinNAm原來膿毒癥的診斷是感染基礎(chǔ)上符合SIRS標(biāo)準(zhǔn)2條以上，僅聚焦在過度炎癥反應(yīng)上。然而，SIRS作為膿毒癥病理學(xué)的標(biāo)志符遇到了挑戰(zhàn)。目前認(rèn)識(shí)到膿毒癥不僅有促炎反應(yīng)，還有抗炎反應(yīng)的早期激活，與此同時(shí)伴有非免疫通路的顯著變化，如心血管、神經(jīng)、自主神經(jīng)、生物能、體液、代謝及凝血系統(tǒng)，所有這些系統(tǒng)變化都是膿毒癥的標(biāo)志11可編輯課件PPT感染引起的損害包括：細(xì)菌、毒素、代謝產(chǎn)物的直接損害炎癥反應(yīng)損害（多系統(tǒng)多通路多層面）超敏反應(yīng)？？？決定預(yù)后的因素：病原的毒力和載量機(jī)體的免疫狀態(tài)和反應(yīng)性治療干預(yù)的合理性12可編輯課件PPT膿毒癥定義診斷問題原有膿毒癥定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)不能將普通感染與重癥感染區(qū)別開目前使用的符合SIRS兩條以上膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床幫助不大白細(xì)胞、體溫及心率的變化提示存在炎癥及面臨感染或其他損害威脅時(shí)的機(jī)體反應(yīng)。SIRS標(biāo)準(zhǔn)不能完全反應(yīng)失調(diào)的危及生命的宿主反應(yīng)。許多住院病人符合SIRS標(biāo)準(zhǔn)，包括那些沒有感染或不良預(yù)后的病人（區(qū)分效力差），更不適合門急診病人澳大利亞及新西蘭的調(diào)查表明，1/8的入住ICU的重癥感染伴有器官衰竭的病人，卻達(dá)不到SIRS2條以上標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)效度差），盡管這些病人住院時(shí)間明顯延長并有一定病死率。13可編輯課件PPT6122符合SIRS,81.6%急診處理，不需靜脈輸液，72h內(nèi)無再就診，24h內(nèi)住ICU僅23例，126（2.06%）住ICU,SIRS指標(biāo)與30天病死率無關(guān)，預(yù)測需要重癥監(jiān)護(hù)的敏感性很低23.2%，其中體溫和矯正心率關(guān)系更大。14可編輯課件PPT109663病人感染并有器官功能衰竭（重癥膿毒癥），87.9%符合SIRS2條以上，12.1%不符合15可編輯課件PPT新的定義更新歐洲危重病學(xué)會(huì)2014年1月起發(fā)起了19個(gè)相關(guān)組織的特別專家組。這個(gè)小組從2014年1月到2015年1月召開4次面對(duì)面的會(huì)議，并通過郵件聯(lián)系及投票方式討論并對(duì)相關(guān)問題作出決議，基于對(duì)膿毒癥病理學(xué)的進(jìn)一步加深認(rèn)識(shí)及臨床大數(shù)據(jù)分析，提出了膿毒癥及膿毒性休克新的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)表于2016年JAMA雜志上SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThirdInternationalConsensusDefinitionsforSepsisandSepticShock(Sepsis-3).JAMA.2016;315(8):801-810.16可編輯課件PPT膿毒癥新的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥的新定義膿毒癥定義為針對(duì)感染的失調(diào)的宿主反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙這個(gè)新定義強(qiáng)調(diào)感染引發(fā)的非穩(wěn)態(tài)宿主反應(yīng)的重要性，這種反應(yīng)超出直接感染本身的可能致死性，也強(qiáng)調(diào)了及時(shí)診斷的必要性17可編輯課件PPT膿毒癥：感染+SOFA≥2

18可編輯課件PPT膿毒性休克的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒性休克定義

膿毒性休克定義為膿毒癥的一種形式，其明顯的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常顯著增加病死率。2001年專家共識(shí)將膿毒性休克定義為“急性循環(huán)功能衰竭狀態(tài)”。本次共識(shí)從更廣闊的視角鑒別膿毒性休克與單純的心血管功能障礙，并認(rèn)識(shí)到細(xì)胞異常的重要性。專家組成員一致認(rèn)為，與單純的膿毒癥相比，膿毒性休克病情更為嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

確定膿毒性休克的標(biāo)準(zhǔn)通過Delphi共識(shí)過程及實(shí)際病人的測試，最終確定了3個(gè)變量：低血壓、血乳酸升高及持續(xù)血管升壓藥。低血壓及高乳酸合起來應(yīng)用更能反應(yīng)細(xì)胞損害及心血管功能障礙，被大多數(shù)專家接受（72.2%）19可編輯課件PPT

附：新的名詞和定義

膿毒癥是感染引起的失調(diào)的宿主反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙器官功能障礙可由感染引起的SOFA評(píng)分急性改變≥2分來確定，在不知是否有感染前的器官障礙的情況下，基礎(chǔ)SOFA評(píng)分設(shè)定為0膿毒性休克定義為膿毒癥的一種形式，其明顯的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常顯著增加病死率膿毒性休克指膿毒癥病人盡管充分的液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓需要用升壓藥維持平均動(dòng)脈壓在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合這一標(biāo)準(zhǔn)臨床病死率超過40%20可編輯課件PPT快速SOFA在膿毒癥篩查意義qSOFA:意識(shí)；低血壓；呼吸增快21可編輯課件PPT治療策略早期明確診斷早期合理使用抗生素和病狀清除早期發(fā)現(xiàn)識(shí)別重癥（低灌注、休克、MODS)早期干預(yù)和臟器功能支持病情發(fā)展到不可逆期則病死率極高（細(xì)胞性缺氧、線立體嚴(yán)重功能障礙或壞死、凋亡）降低病死率22可編輯課件PPT重癥膿毒癥的治療指南≤嚴(yán)重感染與感染性休克治療指南≥及Pediatricconsideration-Survivingsepsiscampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.IntensiveCareMed,2004,30:536–555.

Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008,36:296-327.DellingerRP，LevyMM，RhodesA，etal.SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock,2012.IntensiveCareMed.DOI10.1007/s00134-012-2769-823可編輯課件PPTKregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗菌素在膿毒癥治療中的作用預(yù)后：阻斷病情的進(jìn)展適當(dāng)?shù)目股刂委熓共∷缆氏陆?0%-15%；病死率仍達(dá)28%-50%嚴(yán)重全身性感染(severesepsis)死亡(death)適當(dāng)抗生素治療可以使50%的患者避免發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎癥/凝血系統(tǒng)(sepsis)不適當(dāng)抗菌素治療：抗生素未能有效抑制病原（未覆蓋或耐藥或未到達(dá)靶器官）治療時(shí)機(jī)過晚療程不夠24可編輯課件PPT25可編輯課件PPTIbrahimChest2000挽救生命26可編輯課件PPT在ICU接受起始不適當(dāng)治療的重癥感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*病死率指總死亡率或感染相關(guān)死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*27可編輯課件PPT抗生素在膿毒癥治療中地位重癥膿毒癥治療中，抗生素不是萬能的但沒有恰當(dāng)?shù)目股刂委熓侨f萬不能的國際上關(guān)于重癥膿毒癥治療指南很多內(nèi)容不斷在修訂，但唯一不變的是以病原微生物清除為目標(biāo)的治療，包括抗生素使用和病灶清除，對(duì)降低病死率起到關(guān)鍵作用恰當(dāng)抗生素：病原評(píng)估（感染部位、年齡）最重要、危重度、PK/PD、耐藥問題、副作用限制等28可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素29可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素30可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素31可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素32可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素33可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素34可編輯課件PPT抗生素治療應(yīng)考慮的因素35可編輯課件PPT細(xì)菌耐藥是治療失敗的重要因素

抗生素的雙刃劍效應(yīng)肺炎鏈球菌等耐藥問題日趨嚴(yán)重（β內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類）ESBLs-超廣譜β內(nèi)酰胺酶金屬酶(碳?xì)涿瓜┟?MDR-多重耐藥不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌耐藥及泛耐陽性球菌如腸球菌、葡萄球菌的耐藥（MRSA)“壞孩子”愈來越壞，“好孩子”變成壞孩子（定植變?yōu)闂l件致?。┘?xì)菌呈現(xiàn)普遍耐藥36可編輯課件PPTKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不適當(dāng)治療更容易發(fā)生在對(duì)抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當(dāng)治療之間關(guān)系密切（改編自Kollef）。不適當(dāng)治療是抗生素耐藥造成的嗎？0510152025303540

%VAP不適當(dāng)治療的比例肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌屬其它金黃色葡萄球菌37可編輯課件PPTG-菌抗生素敏感率＞90%/非常好

60%－90%/尚可＜60%/較差

敏感率/抗菌活性王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-845常見細(xì)菌敏感率（%）美羅培南亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌97.597.083.387.9肺炎克雷伯菌86.486.476.981.9奇異變形桿菌98.681.498.6100陰溝腸桿菌97.496.988.084.8弗勞地檸檬酸桿菌96.195.187.387.3黏質(zhì)沙雷菌90.088.690.091.4摩根摩根菌10020.010097.8銅綠假單胞菌69.367.776.674.6洋蔥伯克霍爾德菌91.1－－－鮑曼不動(dòng)桿菌28.229.229.728.738可編輯課件PPT大腸埃希菌對(duì)15種抗菌藥物的藥敏情況抗菌藥物大腸埃希菌（n=198）R(%)S(%)MIC50MIC90MIC范圍(mg/L)（mg/L）（mg/L）美羅培南2.597.50.0120.0320.016～32亞胺培南3970.1250.250.016～64厄他培南3.593.90.0120.250.016～64頭孢吡肟22.751.52640.016～512頭孢曲松66.233.832>2560.016～512頭孢他啶27.863.621280.032～512頭孢噻肟65.733.816>2560.016～512頭孢哌酮/舒巴坦6.183.34320.064～512哌拉西林/他唑巴坦8.687.92640.032～512頭孢西丁18.770.241280.5～512環(huán)丙沙星61.637.9161280.016～128左氧氟沙星57.139.48320.016～128阿米卡星5.694.4240.5～512米諾環(huán)素14.175.82160.25～64多粘菌素B2.595.50.1250.250.016～64王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-845對(duì)大腸埃希菌，美羅培南的MIC90比亞胺培南低8倍，抗菌活性更強(qiáng)39可編輯課件PPT中國15家教學(xué)醫(yī)院肺炎克雷伯菌敏感性十年變遷（CMSS）王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-845美羅培南對(duì)肺炎克雷伯菌持續(xù)保持高敏感性40可編輯課件PPT中國ESBL的發(fā)生率變遷*數(shù)據(jù)來源CARES/CMSS（2003-2014）歷年數(shù)據(jù)41可編輯課件PPT全部腸桿菌科細(xì)菌（964株）對(duì)美羅培南及亞胺培南的MIC分布情況王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-845對(duì)腸桿菌科細(xì)菌,美羅培南的MIC更低，抗菌活性更優(yōu)42可編輯課件PPT碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌

CRE（48株）王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-84543可編輯課件PPT中國15家教學(xué)醫(yī)院銅綠假單胞菌敏感性十年變遷（CMSS）王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-84544可編輯課件PPT銅綠假單胞菌對(duì)11種抗菌藥物的藥敏情況抗菌藥物銅綠假單胞菌（n=201）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范圍（mg/L）（mg/L）（mg/L）美羅培南21.469.21160.032～64亞胺培南28.967.72160.032～64頭孢吡肟1080.62160.016～512頭孢他啶16.976.12640.016～512頭孢哌酮/舒巴坦15.476.64640.064～512哌拉西林/他唑巴坦18.474.641280.016～512環(huán)丙沙星14.982.10.2580.016～64左氧氟沙星15.979.60.580.016～64阿米卡星692280.064～512米諾環(huán)素91416640.125～256多粘菌素B099.50.510.125～4王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-84545可編輯課件PPT中國15家教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌敏感性十年變遷（CMSS）王輝等,中華內(nèi)科雜志,2015,Vol.54.No10,837-84546可編輯課件PPT鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)11種抗菌藥物的藥敏情況抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌（n=209）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范圍（mg/L）（mg/L）（mg/L）美羅培南70.828.232640.016～64亞胺培南70.329.232640.064～64頭孢吡肟71.326.8642560.125～512頭孢他啶71.826.8128>2561～512?頭孢哌酮/舒巴坦57.429.764640.5～256哌拉西林/他唑巴坦71.328.7>256>2560.016～512環(huán)丙沙星73.725.4