細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)第五節(jié)第六節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路其它細胞表面受體介導(dǎo)的信號通路細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)

細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述一、細胞通訊二、信號分子與受體三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性細胞通訊(cell

communication)是指一個信號產(chǎn)生細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)（配體）傳遞到另一個靶細胞并與其相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生靶細胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為靶細胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、細胞通過分泌化學(xué)信號進行細胞間通訊2、細胞間接觸依賴性通訊3、動物相鄰細胞間形成間隙連接、植物細胞間通過胞間連絲相互溝通通過胞外信號所介導(dǎo)的細胞通訊的主要步驟細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

產(chǎn)生信號的細胞合成并釋放信號分子；運送信號分子至靶細胞；信號分子與靶細胞受體特異性結(jié)合并導(dǎo)致受體激活；活化受體啟動胞內(nèi)一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；引發(fā)細胞功能、代謝或發(fā)育的改變；信號的解除并導(dǎo)致細胞反應(yīng)終止。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）信號分子（二）受體（三）第二信使與分子開關(guān)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

大多數(shù)外界化學(xué)信號分子不具有生物學(xué)功能，它們不能代謝成為有用的產(chǎn)物，本身不直接誘導(dǎo)任何細胞活性，也不具有酶的活性。它們唯一的功能是與受體結(jié)合，改變受體的性質(zhì)，通知細胞在環(huán)境中存在一種特殊的信號或刺激因素。

信號分子本身并不直接作為信息，它的基本功能只是提供一個正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

親脂性信號分子：主要是甾類激素和甲狀腺素，它們可以穿過細胞膜進入細胞，與細胞質(zhì)或細胞核中的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達。親水性信號分子：包括神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子和大多數(shù)激素，它們不能穿過細胞質(zhì)膜，只能通過與靶細胞膜表面受體結(jié)合，再經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。氣體性信號分子(NO)

：是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個氣體信號分子，它能直接進入細胞直接激活效應(yīng)酶，是近年來出現(xiàn)的“明星分子”。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子。當(dāng)與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)物理或化學(xué)的信號，以啟動一系過程，最終表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)。受體多為糖蛋白，一般包括兩個功能區(qū)：與配體結(jié)合的區(qū)域以及產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域,分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞內(nèi)受體:

被胞外親脂性信號分子所激活，激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）細胞表面受體:

被大的信號分子或胞外親水性信號分子所激活

細胞表面受體分屬三大家族：

離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linked

receptor）

G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linked

receptor）

酶偶連的受體（enzyme-linked

receptor）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)受體位于細胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中，主要識別和結(jié)合小的脂溶性信號分子。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞表面受體主要識別和結(jié)合親水性信號分子，包括分泌型信號分子或膜結(jié)合型信號分子。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)此類受體主要存在于可興奮細胞中。它本身既有信號結(jié)合位點，又是離子通道，其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)此類受體是細胞表面受體中最大家族，普遍存在于各類真核細胞表面。其信號的傳遞需要依賴于G蛋白的活性。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)此類受體包括兩種類型：一是受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有潛在酶活力，另一類是受體本身不具酶活性，通過其胞內(nèi)區(qū)與酶相聯(lián)系。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

一般將細胞外信號分子稱為“第一信使”，第一信使與受體作用后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子稱為第二信使。胞外物質(zhì)（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體導(dǎo)致胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號作用終止。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

在細胞內(nèi)一系列信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)中，必需有正負兩種相輔相成的反饋機制進行精確控制，因此分子開關(guān)的作用十分重要。對每一步反應(yīng)既要求有激活機制又要求有相應(yīng)的失活機制。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

GTPase激活蛋白（GTPase-activating

protein，GAP）加速GTP的水解。鳥苷交換因子（guanine

nucleotide-exchange

factor，GEF）促進GDP從G蛋白上解離的蛋白因子。鳥苷解離抑制蛋白（guanine

nucleotide-dissociation

inhibitor，GDI）抑制結(jié)合的GDP從G蛋白釋放出來，使G蛋白處于非活性狀態(tài)。G蛋白信號調(diào)節(jié)因子（regulators

of

G

protein-signaling

，RGSs

）。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）細胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的裝配（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成及信號蛋白的相互作用（三）信號系統(tǒng)的主要特性細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、細胞通過特異性受體識別胞外信號分子；2、胞外信號通過適當(dāng)?shù)姆肿娱_關(guān)機制實現(xiàn)信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細胞內(nèi)第二信使或活化的信號蛋白；3、通過胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)信號的放大作用；4、細胞應(yīng)答反應(yīng)；5、細胞反應(yīng)的終止。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)SH2(Src

homology

2domain)是研究蛋白質(zhì)互作的原型模式結(jié)構(gòu)域，約由100AA殘基構(gòu)成，具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)，每一成員可特異性結(jié)合圍繞磷酸酪氨酸殘基的AA序列。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞表面受體和某些細胞骨信號蛋白通過大的支架蛋白預(yù)先形成細胞內(nèi)信號復(fù)合物，當(dāng)受體結(jié)合胞外信號被激活后，再依次激活細胞骨信號蛋白并向下游傳遞。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴激活的細胞表面受體裝配細胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物，即表面受體結(jié)合胞外信號被激活后，受體胞內(nèi)段多個殘基位點發(fā)生自磷酸化作用，從而為細胞骨不同的信號蛋白提供錨定位點，形成短暫的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物分別介導(dǎo)可能不同的下游事件。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體結(jié)合胞外信號被激活后，在鄰近質(zhì)膜上形成修飾的肌醇磷脂分子，從而募集有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白，裝配形成信號復(fù)合物。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

特異性放大效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)化與反饋的調(diào)節(jié)機制整合作用細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、NO作為氣體信號分子進入靶細胞直接與酶結(jié)合一、細胞內(nèi)核受體及其對基因表達的調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)脂溶性信號分子細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，這類受體一般具有三個結(jié)構(gòu)域：

位于C端的的激素結(jié)合位點；

位于中部的DNA結(jié)合位點；

位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細胞信號通路一、G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活（一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號通路（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體（三）激活磷脂酶C、以IP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路信號通路的中止細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白是三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，位于胞漿一側(cè)，一般由α、β和γ三個亞基組成,

β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起,

只有在蛋白變性時才分開。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)α亞基具有三個功能位點：

GTP/GDP結(jié)合位點;GTPase活性;ADP-核糖化位點。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟K+通道細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Gt蛋白偶聯(lián)和光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽離子通道的關(guān)閉細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、cAMP-PKA信號通路對肝細胞和肌細胞糖原代謝的調(diào)節(jié)2、cAMP-PKA信號通路對真核細胞基因表達的調(diào)控腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)構(gòu)及作用腺苷酸環(huán)化酶的激活和抑制及通路其它相關(guān)成分細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)霍亂毒素對Gsα的作用百日咳毒素對Giα的作用細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2、DAG-PKC信號通路細胞磷脂酰肌醇代謝途徑1、IP3-Ca2+信號通路與鈣火花細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號通路在被活化后，也會通過不同的途徑發(fā)生失活；信號通路異常的持續(xù)活化對細胞具有負面影響。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

通過受體自身的蛋白激酶的活性來完成信號跨膜轉(zhuǎn)換；該通路對信號的反應(yīng)比較慢(通常要幾小時)，并且需要許多細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換步驟；通常與細胞分裂相關(guān)。

一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

二、PI3K-PKB(Akt)信號通路

三、TGF-β受體及其TGF-β-Smad信號通路

四、細胞質(zhì)因子受體與JAK-STAT信號通路細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

活化的PTK可以結(jié)合多種帶有SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合蛋白或信號蛋白。

接頭蛋白，如生長因子受體結(jié)合蛋白-2（GRB-2），其作用是偶聯(lián)活化受體與其它信號分子，參與構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。但它本身不具有酶的活性，也沒有傳遞信號的性質(zhì)。信號通路中有關(guān)的酶，如：GTP酶活化蛋白（GAP），磷脂酰肌醇代謝有關(guān)的酶（γ-磷脂酶C，3-磷脂酰肌醇激酶）等。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體與配體結(jié)合形成復(fù)合物后被激活，受體的激酶活性在胞質(zhì)內(nèi)磷酸化特殊類型的轉(zhuǎn)錄因子Smad，進入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞因子與受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚體化，激活JAK活性；活化的JAK磷酸化受體上的酪氨酸殘基；STAT通過SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的受體結(jié)合，繼而發(fā)生磷酸化；磷酸化的STAT形成同源二聚體，暴露其NLS，入核，調(diào)節(jié)基因表達。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、Wnt-β-catenin信號通路二、Hedgehog受體介導(dǎo)的信號通路三、NF-κB信號通路四、Notch信號通路五、細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號通路細胞表面受體介導(dǎo)的信號通路的類型和特點細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Wnt是一組富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作為局域性信號分子，廣泛存在于各種動物多種組織中。β-catenin是哺乳類中的一類轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，其在胞質(zhì)中的穩(wěn)定及其在核內(nèi)的積累是Wnt信號通路中的關(guān)鍵事件，起中心作用。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)LDL-receptor-related

protein糖原合酶激酶3Glocogen

systhase

kinase

3支架蛋白細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Hedgehog信號分子是一種由信號細胞所分泌的局域性蛋白質(zhì)配體，作用范圍很小，參與細胞命運決定、增殖與分化。Hedgehog在胞內(nèi)是以前體形式合成與分泌的，之后在細胞發(fā)生自我催化性降解，然后在N端不同氨基酸殘基位點發(fā)生膽固醇化和軟脂?；揎棧瑥亩萍s其擴散并增加其與質(zhì)膜的親和性。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Notch信號通路是一種細胞間接觸依賴性的通訊方式。信號分子及其受體均是膜整合蛋白。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動依賴于信號細胞的信號蛋白與相鄰應(yīng)答細胞的受體蛋白的相互作用，信號激活的受體發(fā)生兩次切割釋放轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)應(yīng)答細胞的分化方向，決定細胞的發(fā)育命運。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

由細胞表面到細胞核的信號通路由細胞表面到胞質(zhì)核糖體的信號通路細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

GPCR-cAMP-PKA和RTK-Ras-MAPK信號通路，它們通過受體導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白激酶的活化，然后活化的胞質(zhì)激酶轉(zhuǎn)位到核內(nèi)并磷酸化特異的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。TGF-β-Smad和JAK-STAT信號通路，它們是通過配體與受體結(jié)合激活受體本身或偶聯(lián)激酶的活性，然后直接或間接導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)特殊轉(zhuǎn)錄因子的活化，進而影響核內(nèi)基因的表達。Wnt受體和Hedgehog受體介導(dǎo)的信號通路是通過配體與受體結(jié)合引發(fā)胞質(zhì)內(nèi)多蛋白復(fù)合物去裝配，從而釋放轉(zhuǎn)錄因子，再轉(zhuǎn)位到核內(nèi)調(diào)控基因表達。NF-κB和Notch兩種信號通路涉及到抑制物或受體本身的蛋白切割作用，從而釋放活化的轉(zhuǎn)錄因子，再轉(zhuǎn)位到核內(nèi)調(diào)控基因表達。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

所介導(dǎo)的