抗高脂血癥藥

抗高脂血癥藥

Antihyperlidemicagents1血脂游離膽固醇(FC)膽固醇酯(CE)三酰甘油(TG)磷脂(PL)游離脂肪酸（FFA）血漿脂蛋白乳糜微粒(CM)極低密度脂蛋白(VLDL)中間密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)脂蛋白(a)(Lp(a))高脂血癥：血漿脂質(zhì)或脂蛋白（HDL除外）超過(guò)正常水平23外源性代謝途徑：CM可將消化道吸收的外源性脂質(zhì)(CH,TG)由腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到肝及外周組織內(nèi)源性代謝途徑：VLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內(nèi)源性脂質(zhì)（CH和TG）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，最后被肝臟利用，完成膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。血漿脂蛋白的代謝：45動(dòng)脈粥樣硬化

atherosclerosis,AS血管內(nèi)皮損傷白細(xì)胞浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)泡沫細(xì)胞平滑肌細(xì)胞增殖遷移脂質(zhì)條紋、AS斑塊…阻塞血流、血栓形成6NormalarteryEarlyASPlaqueformationPlaquerupture78類型病名血脂脂蛋白TCTGCMLDLVLDLHDLⅠ原發(fā)性高乳糜微粒血癥常升高升高明顯升高降低正?；蚪档徒档廷颌騛：家族性高脂蛋白血癥Ⅱb：家族性復(fù)合性高脂蛋白血癥升高升高正常升高無(wú)無(wú)升高升高正常或降低升高正常正常Ⅲ家族性異常b-脂蛋白血癥升高升高無(wú)或少量升高Ⅳ家族性高三酰甘油血癥正常升高無(wú)正?；蚪档蜕哒；蚪档廷趸旌闲愿呷８视脱Y升高升高有降低升高降低9高脂血癥的治療原則合理膳食，限制熱量攝取，強(qiáng)調(diào)低膽固醇、低動(dòng)物性脂肪飲食；參加適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉；抗高脂血癥藥物治療，聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥效果好10抗高脂血癥藥物分類1.主要影響膽固醇合成的藥物：HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）2.主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物：膽汁酸結(jié)合樹脂3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物：苯氧酸類、煙酸類4.其他調(diào)血脂藥：普羅布考、多烯脂肪酸類

11一、主要影響膽固醇合成的藥物羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)羅伐他汀(rosuvastatin)1213【藥理作用】

（一）調(diào)血脂作用影響：TC、LDL明顯↓,VLDL適度↓,HLD適度↑抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。肝細(xì)胞合成膽固醇↓→VLDL的合成和釋放↓；肝細(xì)胞合成膽固醇↓，肝細(xì)胞膜表面LDL受體上調(diào)或活性增強(qiáng)，降低了血漿LDL水平。大劑量降低血漿TG和略升高HDL-C水平1415【藥理作用】（二）非調(diào)脂作用（1）改善血管內(nèi)皮功能：促進(jìn)eNOS基因表達(dá)；提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性（2）抑制血小板聚集和血栓形成（3）穩(wěn)定粥樣斑塊：減少粥樣斑塊中巨噬細(xì)胞的含量；抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成（4）抗炎：降低血漿C反應(yīng)蛋白（CRP），減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的炎性反應(yīng)；（5）降低患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)；降低腦卒中和骨折的發(fā)生率16臨床應(yīng)用主要治療以TC、LDL升高為主的高脂蛋白血癥。Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血癥Ⅱ型糖尿病、腎病綜合征所致高膽固醇血癥預(yù)防心腦血管急性事件，降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的發(fā)病率抑制PTCA術(shù)后再狹窄對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效（阿伐他汀有效）對(duì)較嚴(yán)重的高TG血癥和CM血癥療效差17不良反應(yīng)少數(shù)胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。2%的病人轉(zhuǎn)氨酶增高。橫紋肌溶解癥（0.01%，西立伐他汀鈉）：肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)性增高，可因橫紋肌溶解而導(dǎo)致肌球蛋白尿和腎衰。在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生動(dòng)物致畸作用：孕婦禁用18洛伐他?。旱谝粋€(gè)用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑，在肝臟活化。辛伐他?。郝宸ニ〉难苌铮诟闻K活化、作用比洛伐他汀強(qiáng)。普伐他汀：活性型、肝腎功能不全者不需減量。水溶性，極少影響細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，不易致肌病氟伐他?。航Y(jié)構(gòu)與其他他汀類不同，活性型，與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥和用較其他他汀類藥安全。阿伐他汀：最有效的他汀類藥、對(duì)純合子家族性高脂血癥仍然有效。19二、主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物膽汁酸結(jié)合樹脂考來(lái)烯胺(colestyramine，消膽胺)考來(lái)替泊(colestipol,降膽寧)維康（welchol）20︱

考來(lái)烯胺（-）21【藥理作用】

血中LDL-C和TC下降機(jī)制：口服考來(lái)烯胺在腸內(nèi)不吸收，以三苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合成絡(luò)合物，阻止膽汁酸重吸收入肝臟，阻斷其肝腸循環(huán)，增加其在胃腸道的排泄使外源性膽固醇吸收↓膽汁酸的肝腸循環(huán)抑制，解除肝細(xì)胞微粒體7

羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，降低內(nèi)源性膽固醇水平血漿膽固醇水平降低，代償性地增加了肝細(xì)胞上LDL受體的數(shù)目，通過(guò)LDL受體途徑使肝臟從血漿攝取LDL增多，降低血漿LDL水平缺點(diǎn):HMG-CoA還原酶繼發(fā)活性增加，肝臟合成膽固醇增多。.22臨床應(yīng)用：主要用于治療以TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子家族性Ⅱa型高脂蛋白血癥。對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效對(duì)Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與苯氧酸類和煙酸合用。與他汀類合用，可增加療效。降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)，降低心梗死亡率不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)(便秘、腹脹）；影響脂溶性維生素、葉酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素的吸收；高劑量可發(fā)生脂肪痢23三、影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物貝特類（苯氧酸類）氯貝丁酯(氯貝特，clofibrate)吉非貝齊(gemfibrozil)苯扎貝特(bezafibrate)非諾貝特(fenofibrate)環(huán)丙貝特(ciprofibrate)24【藥理作用】1.明顯降低血漿TG、VLDL含量，降低TC、LDL，升高HDL。抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少肝臟中脂肪酸合成，減少TG和VLDL合成；激活脂蛋白酯酶，增加VLDL、TG的分解代謝VLDL濃度降低，導(dǎo)致VLDL的甘油三酯和HDL的膽固醇酯的交換減少，使HDL增高促進(jìn)腸道膽固醇的排泄激動(dòng)PPARa，抑制ApoC-Ⅲ轉(zhuǎn)錄，增加LPL及ApoA-Ⅰ的生成，降低TG，升高HDL2.抗凝血、抗血栓、抗炎性反應(yīng)作用25臨床應(yīng)用：臨床用于治療以TG或VLDL升高為主的高脂血癥，Ⅲ型（家族性異常b脂蛋白血癥）Ⅱ型（家族性復(fù)合型高脂血癥）、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血癥減少冠心病的發(fā)生率和死亡率不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)26煙酸類煙酸(nicotinicacid)阿昔莫司(acipimox)煙酸肌醇酯27TG、VLDL;LDL、TC;LP(a)↓，HDL↑減少肝臟合成VLDL，繼而LDL↓cAMP依賴性脂肪酶↓→脂肪分解↓→血中FFA濃度↓→肝臟合成TG和VLDL↓→LDL產(chǎn)生↓血中FFA濃度↓→抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，使HDL中的膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用減弱，升高HDL增強(qiáng)LPL活性，加快VLDL分解，使TG↓抑制HMG-CoA還原酶活性，降低血漿總膽固醇【藥理作用】28【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥：用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，對(duì)于Ⅴ型高脂蛋白血癥是首選藥。與樹脂類及他汀類合用效果更好。預(yù)防胰腺炎和黃瘤降低非致死性心肌梗死發(fā)生率，但總死亡率不減少29【不良反應(yīng)】

常有面紅和皮膚瘙癢，用前30min服用阿司匹林預(yù)防刺激胃腸道，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。大劑量有肝毒性，高血糖，降低糖耐量。增加血漿尿酸，易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。禁忌癥：痛風(fēng)病、潰瘍病、活動(dòng)性肝病、Ⅱ型糖尿病和孕婦。30四、其他調(diào)血脂藥普羅布考（丙丁酚，probucol）1．抗氧化作用:抑制ox-LDL的生成2．調(diào)血脂作用:抑制HMG-CoA還原酶，降低TC、LDL-C；使HDL顆粒減小，加速?gòu)闹車M織移除膽固醇，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使動(dòng)粥病變減輕或消退3．對(duì)AS病變的影響：長(zhǎng)期應(yīng)用可使冠心病發(fā)病率降低，已形成的AS病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除。應(yīng)用：各種類型的高Ch血癥，包括純合子和雜合子家族性高Ch血癥。繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的II型脂蛋白血癥。預(yù)防PTCA后的再狹窄。31多烯脂肪酸類

PolyenoicFattyAcids

32n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）1．調(diào)血脂作用:降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C，apoAI/apoAII比值增加。2．非調(diào)血脂作用：①抗血小板聚集、抗血栓形成和擴(kuò)張血管：在血小板，取代AA形成TXA3，TXA2形成減少；在血管壁，取代AA形成PGI3；②抑制PDGF的釋放，可抑制VSMCs的增殖和遷移。③增加紅細(xì)胞的可塑性，改善微循環(huán)。④在白細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TB5等，減弱了LTB4的促白細(xì)胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化性，同時(shí)降低血中IL-1β和TNF濃度降低，抑制細(xì)胞因子、黏附分子的活性33n-6型多烯脂肪酸月見草油（eveningprimroseoil）:含亞油酸約70%，γ-亞麻酸6%～9%。亞油酸（linoleicacid