腫瘤發(fā)生和演進的機制課件

腫瘤tumorneoplasia1可編輯課件PPT腫瘤的概念

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織細胞的基因發(fā)生改變，導致異常增生而形成的新生物，通常形成局部腫塊。2可編輯課件PPT

正常細胞核內DNA，密碼的基因除完成細胞功能外，尚有潛在調控細胞生長的基因原癌基因（pro-oncogene）、抑制細胞增殖的基因、細胞DNA損傷后能進行修復的DNA修復基因(DNArepairgene)和細胞DNA損傷后不能修復的凋亡基因(apoptoticgene)維持正常細胞生長、分化和穩(wěn)定的遺傳性狀。3可編輯課件PPT

腫瘤發(fā)生是致瘤因素作用于細胞核內DNA，使遺傳密碼發(fā)生改變，使某些細胞的調控基因或癌基因（oncogene）、腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene,TSG)、凋亡基因(apoptoticgene)和DNA修復基因(DNArepairgene)異常表達，使正常細胞轉化為腫瘤細胞。4可編輯課件PPT

一、腫瘤的異常增生腫瘤的增生與非腫瘤性增生的區(qū)別：炎癥、損傷時增生的組織是適應機體的需要，當病因消除后，組織的結構、功能可恢復正常，增生就停止了。腫瘤組織生長旺盛，呈持續(xù)性(continous)、自主性生長(self-renewal)，與機體不協(xié)調，即使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生長。5可編輯課件PPT與整個機體不協(xié)調相對無止境的旺盛生長6可編輯課件PPT非腫瘤性增殖特點：1、多克隆性(polyclonal)2、反應性增生，是機體需要的，對機體有利;3、增殖的細胞或組織能夠分化成熟;4、原因消除后不再繼續(xù)增生;7可編輯課件PPT

一般說機體內各種組織的細胞均可發(fā)生腫瘤。不同組織的細胞發(fā)生腫瘤的潛能不同。一般說成熟度低、增殖能力強的細胞成分，更容易發(fā)生腫瘤。

8可編輯課件PPT

二

腫瘤的生長與擴散一）、生長方式：1、Expansivegrowth（膨脹性生長）2、Infiltrativegrowth（浸潤性生長）3、Exophyticgrowth（外生性生長）9可編輯課件PPT

二）、腫瘤的生長速度

分化：細胞成熟的過程；一般說，良性腫瘤分化好，生長緩慢；而惡性腫瘤分化差，生長較快。倍增時間（Doublingtime）：即腫瘤細胞增加一倍所需要的時間(細胞增殖周期？）；生長分數(shù)：細胞群體中處于增殖狀態(tài)（S、G2、M）的細胞比例；細胞丟失：壞死和凋亡；

血管形成：營養(yǎng)的供應；10可編輯課件PPTGrowthfraction（生長分數(shù)）處于增殖狀態(tài)（S、G2、M）的細胞比例生長最旺盛的腫瘤增殖指數(shù)也僅有20%左右。惡性腫瘤生長分數(shù)高；良性腫瘤生長分數(shù)低；11可編輯課件PPT細胞增殖周期:

是指細胞從一次分裂結束開始生長，到下一次分裂結束所經(jīng)歷的過程。細胞增殖周期可分為兩個時期，即間期和分裂期。

細胞間期包括G1、S和G2期：12可編輯課件PPTG1期：DNA復制前的準備階段，合成蛋白、糖類、脂類等，但不合成DNA，是細胞的最初生長期。決定G1期向S期轉換的特定時期稱起始點（或限制點，或檢驗點），受內外多種因素的控制。進入G1期的細胞有三種結局：①連續(xù)分裂細胞，在細胞周期中連續(xù)運轉因而又稱為周期細胞，如表皮生發(fā)層細胞、部分骨髓細胞。②休眠細胞暫不分裂，但在適當?shù)拇碳は驴芍匦逻M入細胞周期，稱G0期細胞，如淋巴細胞、肝細胞等。③不分裂細胞，指不可逆地脫離細胞周期，不再分裂的細胞，又稱終端細胞，如紅細胞、神經(jīng)、肌肉、多形核細胞等等。13可編輯課件PPTS期：DNA合成，在真核生物DNA與組蛋白結合，形成核小體,以核小體為單位進行復制。持續(xù)時間大約7－8小時。

G2期：DNA復制完成后的準備階段：合成大量蛋白質，能否進入M期，受G2期檢驗點的控制，歷時較短而恒定，哺乳動物細胞一般為1－1.5小時。14可編輯課件PPT細胞分裂期即M期：

從間期結束時開始，到新的間期出現(xiàn)時的一個階段，它也是一個連續(xù)的動態(tài)變化過程。根據(jù)其主要變化特征，可將其分為前期、中期、后期和末期四個分期。

前期：染色質逐漸凝集形成一定數(shù)目和形狀的染色體，核膜及核仁逐漸解體消失；在間期復制的中心體分開，逐漸向細胞的兩極移動；每個中心體的周圍出現(xiàn)很多放射狀的細絲，兩個中心體之間的細絲連接形成紡錘體，這些細絲即是微管結構。15可編輯課件PPT

中期：染色體高度凝集，并集中排列在細胞的中部平面上，形成赤道板。后期：

染色體在著絲點處完全分離，各自成為染色單體，兩組染色單體受紡錘絲牽引，分別向細胞兩極移動。與此同時，細胞向兩極伸長，中部的細胞質開始縮窄，細胞膜內陷。

兩個中心體已移到細胞的兩極，紡錘體更明顯，紡錘絲與每個染色體的著絲點相連。16可編輯課件PPT

末期：染色體逐漸解螺旋恢復為染色質纖維；核仁和核膜重新出現(xiàn)，形成新的胞核；細胞中部繼續(xù)縮窄變細，最后斷裂形成兩個子細胞，完成有絲分裂;子細胞即進入下一周期的間期。17可編輯課件PPT18可編輯課件PPT細胞周期調控1、細胞周期檢驗點：細胞要分裂，必須正確復制DNA、合成足夠的蛋白（細胞器、骨架等）和達到一定的體積，在獲得足夠物質支持分裂以前，細胞不可能進行分裂。細胞周期的運行，是在一系列稱為檢驗點（checkpoint）的嚴格檢控下進行的，當DNA發(fā)生損傷，復制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。細胞周期檢驗點由感受異常事件的感受器、信號傳導通路和效應器構成。19可編輯課件PPT細胞周期檢驗點G1/S檢驗點:控制細胞由靜止狀態(tài)的G1進入DNA合成期，相關的事件包括：DNA是否損傷？細胞外環(huán)境是否適宜？細胞體積是否足夠大？S期檢驗點：DNA復制是否完成？G2/M檢驗點：是決定細胞一分為二的控制點，相關的事件包括：DNA是否損傷？細胞體積是否足夠大？中-后期檢驗點（紡錘體組裝檢驗點）：任何一個著絲點沒有正確連接到紡錘體上，都會抑制APC的活性，引起細胞周期中斷。20可編輯課件PPT21可編輯課件PPT2、細胞周期蛋白激酶（CDK):與細胞周期蛋白結合才具有激酶的活性,可將靶蛋白磷酸化而產生相應的生理效應，使細胞周期的不斷運行。CDK激酶和其調節(jié)因子又被稱作細胞周期引擎。發(fā)現(xiàn)的CDK在動物中有7種。各種CDK分子均含有一段相似的激酶結構域即PSTAIRE，與周期蛋白的結合有關。22可編輯課件PPT3、細胞周期蛋白激酶抑制劑（CKI):對細胞周期起負調控作用;CKI分為兩大家族:①Ink4(Inhibitorofcdk4)，如P16、P15、P18c和P19，特異性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1復合物。②Kip(Kinaseinhibitionprotein)：包括、P27、P57等，能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性;23可編輯課件PPT4、細胞周期蛋白cyclin:周期蛋白激活CDK的作用,決定了CDK何時、何處、將何種底物磷酸化，從而推動細胞周期的前進;在脊椎動物中為A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等;分為G1型、G1/S型、S型和M型4類；各類周期蛋白均含有一段約100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導周期蛋白與CDK結合。24可編輯課件PPT不同類型的周期蛋白激酶復合體脊椎動物CyclinCDKG1-CDKCyclinD*CDK4、6G1/S-CDKCyclinECDK2S-CDKCyclinACDK2M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)*D1-3，各亞型cyclinD，在不同細胞中的表達量不同，但具有相同的功效25可編輯課件PPT細胞在生長因子的刺激下，G1期cyclinD表達，并與CDK4、CDK6結合成復合物；進而使下游的蛋白質如Rb磷酸化；磷酸化的Rb釋放出轉錄因子E2F，促進許多基因的轉錄，如編碼cyclinE、A和CDK1的基因。在G1-S期，cyclinE與CDK2結合，促進細胞通過G1/S限制點而進入S期。26可編輯課件PPT在G2-M期，cyclinA、cyclinB與CDK1結合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如將組蛋白H1磷酸化導致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體等下游細胞周期事件。27可編輯課件PPT28可編輯課件PPT29可編輯課件PPT細胞周期的時間30可編輯課件PPT細胞周期和增殖：1、流式細胞儀檢測不同細胞周期的比例；2、免疫組化檢測Ki67或PCNA可以反應細胞增殖狀態(tài)；31可編輯課件PPT細胞丟失＝壞死＋凋亡凋亡：是細胞的程序性死亡；由體內外某些因素觸發(fā)細胞內預存的死亡程序所導致細胞的主動死亡過程;保障細胞正常遺傳形狀穩(wěn)定的基礎；組織胚胎發(fā)育、成體組織器官的激素撤退、成熟細胞的更換、自身免疫性疾病,腫瘤過程32可編輯課件PPT區(qū)別點細胞凋亡細胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個散在細胞大片組織或成群細胞細胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破損染色質凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀細胞器無明顯變化腫脹、內質網(wǎng)崩解細胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細胞或巨噬細胞吞噬無，細胞自溶，殘余碎片被巨噬細胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質合成有無調節(jié)過程受基因調控被動進行炎癥反應無，不釋放細胞內容物有，釋放內容物。33可編輯課件PPT34可編輯課件PPT35可編輯課件PPT凋亡細胞的主要特征是：①染色質聚集、分塊、位于核膜上，胞質凝縮，最后核斷裂，細胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體；②凋亡小體內有結構完整的細胞器，還有凝縮的染色體，可被鄰近細胞吞噬消化，因始終有膜封閉，沒有內溶物釋放，故不會引起炎癥；③凋亡細胞中仍需要合成一些蛋白質，但是在壞死細胞中ATP和蛋白質合成受阻或終止；④核酸內切酶活化，導致染色質DNA在核小體連接部位斷裂，形成約200bp整數(shù)倍的核酸片段，凝膠電泳圖譜呈梯狀；⑤凋亡通常是生理性變化，而細胞壞死是病理性變化。36可編輯課件PPT細胞凋亡激活和執(zhí)行蛋白－Caspase家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶。特點：①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親和性；②總是在天冬氨酸之后切斷底物，所以命名為caspase（cysteineaspartate-specificprotease）③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產生兩個活性亞基。按功能分類：執(zhí)行蛋白如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡；啟動蛋白如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。37可編輯課件PPT38可編輯課件PPT凋亡執(zhí)行蛋白Caspase3、6和7的功能1）可激活核酸酶CAD（caspase-activatedDnase),CAD能在核小體的連接區(qū)將其切斷，形成約為200bp整數(shù)倍的核酸片段。正常情況下CAD存在于胞質中，并且與抑制因子ICAD/DFF-45蛋白結合，不能進入細胞核。活化的Caspase可以降解ICAD/DFF-45，釋放出CAD，使它進入細胞核降解DNA。2）分解或剪切關鍵性細胞基質包括細胞骨架的結構蛋白，核蛋白如DNA修復酶。39可編輯課件PPT凋亡啟動蛋白Caspase8和9的活化調控1）受凋亡受體信號通路的激活：2）受凋亡酶活化因子的激活3）細胞中還具有caspase的抑制因子，稱為IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），屬于一個龐大的蛋白家族。它們能通過BIR結構域（baculovirusIAPrepeatsdomain）與caspase結合，抑制其活性，如XIAP。40可編輯課件PPT誘導細胞凋亡的因素：死亡受體；離子照射；病毒攻擊；細胞應激：生長因子或血清缺乏氧自由基等；T淋巴細胞釋放的毒性顆粒41可編輯課件PPTTNF(tumournecrosisfactor)

TNFR1(TumourNecrosisFactorReceptor-1)

DD(deathdomain）TRAF2(TNF-associatedfactor2)TRADD（TNFR-associateddeathdomain）TRAIL(TNF-relatedapoptosisinducingligand)FADD(Fas-associateddeathdomain)DED(deatheffecterdomain)DISC(DeathInducingSignalingComplex)RAIDD(RIP-associatedICH-1/CED-3homologousproteinwithadeathdomain)CARD(caspaserecruitmentdomain)AIF(apoptosisinducingfactor)Apaf-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins）BIR結構域（baculovirusIAPrepeatsdomain）[42可編輯課件PPT1、死亡受體

細胞表面凋亡受體通過與細胞外特異性配體結合，激活caspase系列反應，傳送凋亡信號。凋亡受體是屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括：腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）Fas又稱APO-1/CD95receptor死亡受體4（DR4）/腫瘤壞死因子凋亡誘導配體受體1(TRAIL–R1）和死亡受體5（DR5）/TRAIL–R2）誘餌受體(Decoyreceptor)即（TRAIL–R3/DcR1、TRAIL–R4/DcR2、).它們的配體屬于TNF家族。43可編輯課件PPT1）腫瘤壞死因子受體1（TNFR-1)誘導的凋亡信號：TNF由T淋巴細胞和活化的巨噬細胞產生；TNF與TNFR1結合，通過受體分子的死亡結構域的相互識別與適配子TRADD結合,繼而征集TRAF－2的結合，導致NF-kB和JNK/Ap-1通路活化；TRADD還可與FADD結合繼而活化caspase8;44可編輯課件PPT2）由Fas和其配體介導的凋亡信號：Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為死亡結構域的胞內區(qū)。Fas的配體FasL與Fas結合后，F(xiàn)as三聚化使胞內的DD區(qū)構象改變，然后與接頭蛋白FADD的DD區(qū)結合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結合。CD95－FADD-caspase8復合物被稱之為DISC(DeathInducingSignalingComplex.)引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯(lián)反應，使caspase-3、-6、-7激活。45可編輯課件PPT46可編輯課件PPT2、凋亡酶激活因子1（Apaf-1)

（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）

1）含有3個結構域：①CARD（caspaserecruitmentdomain）結構域，能召集caspase-9；②ced-4同源結構域，能結合ATP/dATP；③C端結構域，含有色氨酸/天冬氨酸重復序列，當細胞色素c的結合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。47可編輯課件PPT2）Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而這一過程又需要細胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1/細胞色素c復合體與ATP/dATP結合后，Apaf-1就可以通過其CARD結構域召集caspase-9，形成凋亡體(apoptosome），激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應。48可編輯課件PPT3、線粒體細胞應激反應或凋亡信號能引起線粒體細胞色素c釋放,細胞色素c能與Apaf-1、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體，然后召集并激活caspase-3，進而引發(fā)caspases級聯(lián)反應，導致細胞凋亡。細胞色素是通過線粒體PT孔和線粒體跨膜通道釋放到細胞質中的。線粒體PT孔（permeabilitytransitionpore）：主要由位于內膜的腺苷轉位因子（Adeninenucleotidetranslocator，ANT）和位于外膜的電壓依賴性陰離子通道（VoltagedependentanionchannelVDAC）等蛋白所組成，PT孔開放會引起線粒體跨膜電位下降和細胞色素c釋放49可編輯課件PPT由線粒體釋放的凋亡相關蛋白：細胞色素c：與Apaf、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體，啟動Caspase途徑；Smac蛋白（secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase）：能通過N端的幾個氨基酸與IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR結構域結合，從而解除IAP對caspase的抑制；凋亡誘導因子(AIF）：引起核固縮和染色質斷裂；核酸內切酶G(EndoG)：可以使DNA片段化。50可編輯課件PPT4、Bcl-2家族Bcl-2為凋亡抑制基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少19個同源物，它們通過控制線粒體中細胞色素c等凋亡因子的釋放調節(jié)凋亡過程。Bcl-2家族成員都含有1-4個Bcl-2同源結構域(BH1-4)，和一個羧端跨膜結構域(transmembraneregion,TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的結構域，BH3是與促進凋亡有關的結構域。根據(jù)功能和結構可將Bcl-2基因家族分為兩類：抗凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；促進凋亡的如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結構，如Bid、Bad。51可編輯課件PPTTM為跨膜結構域；BH1和BH2為空形成結構域；BH3和BH4為調節(jié)結構域；BH4是抗凋亡結構域，BH3是促進凋亡的結構域。52可編輯課件PPTBcl-2蛋白主要定位于線粒體外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多數(shù)促凋亡蛋白則主要定位于細胞質，一旦細胞受到凋亡因子的誘導，它們可以向線粒體轉位，通過寡聚化在線粒體外膜形成跨膜通道,或者開啟線粒體的PT孔,導致線粒體細胞色素C釋放，激活caspase,導致細胞凋亡。53可編輯課件PPTBcl-2家族的促凋亡作用:Bcl-2家族蛋白對于線粒體PT孔的調節(jié)作用：促凋亡蛋白Bax等可以通過與ANT或VDAC的結合介導PT孔的開放，從而促進凋亡。Bax在線粒體外膜形成跨膜孔，導致細胞色素C和凋亡誘導因子（AIF)流出線粒體外；胞質中的促凋亡蛋白可通過不同的方式被激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工為活性分子，如Bid；從結合蛋白上釋放出來，如Bim是與微管蛋白結合在一起的。54可編輯課件PPTBcl-2家族蛋白抑制凋亡作用：Bcl-2或Bcl-XL

與Bax或Bad結合阻止跨膜孔形成；Bcl-2、Bcl-xL等則可通過與Bax競爭性地與ANT結合，或者直接阻止Bax與ANT、VDAC的結合來發(fā)揮其抗凋亡效應。55可編輯課件PPT56可編輯課件PPT血管形成（Angiogenesis）腫瘤生長的關鍵因素血管形成的機制：腫瘤細胞產生血管生成因子vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)腫瘤/間質產生血管生成抑制因子 血管生成生成抑制57可編輯課件PPTTumorangiogenesis概念意義過程促血管形成和抑血管形成研究方法和觀察指標58可編輯課件PPTConceptofangiogenesisAngiogenesis:從已存在的血管網(wǎng)中新生血管的過程.(視網(wǎng)膜病、損傷和修復；缺血性病變;腫瘤的生長、浸潤和轉移)Vascularization:由血管母細胞生成血管的過程(胚胎發(fā)育)59可編輯課件PPT意義腫瘤生長:(1)腫瘤細胞與血管間的距離增加;(2)血管結構紊亂，缺乏完整性易于塌陷

–缺氧為腫瘤的浸潤和轉移提供條件60可編輯課件PPT61可編輯課件PPT62可編輯課件PPT63可編輯課件PPT降解血管基底膜和細胞外基質；血管內皮細胞增生血管內皮細胞移動血管內皮細胞分化管腔的形成

64可編輯課件PPT65可編輯課件PPT66可編輯課件PPT67可編輯課件PPT

血管形成是惡性腫瘤生長、浸潤和轉移的必要的生物學基礎。惡性腫瘤由于生長快，但血管形成慢，造成供血不足，常易發(fā)生壞死、潰瘍、出血等繼發(fā)性改變。68可編輯課件PPT三）、腫瘤的進展和異質性

腫瘤的進展：惡性腫瘤經(jīng)過一定時間的生長后，更具侵襲性，同時獲得更大的惡性潛能，這一現(xiàn)象稱之為腫瘤的進展；腫瘤的異質性：構成惡性腫瘤的不同細胞亞型具有不同的生物學表型（如浸潤、生長率、轉移能力、核型、激素反應和對抗腫瘤藥物的敏感性），這現(xiàn)象稱為腫瘤異質性。69可編輯課件PPT四）、腫瘤的擴散良性腫瘤僅在原發(fā)部位生長擴大，而具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位繼續(xù)生長、蔓延(directspread)，而且還可以通過各種途徑擴散到身體其他部位(metastasis)。70可編輯課件PPT1、直接擴散：腫瘤沿組織間隙、淋巴管、血管、神經(jīng)束向鄰近組織和器官侵襲蔓延。71可編輯課件PPT2、轉移腫瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到其他部位繼續(xù)生長，并形成與原發(fā)部位腫瘤組織學類型相同的腫瘤，這個過程叫轉移。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤，所形成的新腫瘤叫繼發(fā)瘤或轉移瘤。72可編輯課件PPT轉移是惡性腫瘤最本質的表現(xiàn)。良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才發(fā)生轉移。惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉移，如皮膚的基底細胞癌、腦的惡性膠質細胞瘤。應當指出，浸潤是轉移的基礎。73可編輯課件PPT（1）.淋巴道轉移淋巴道轉移是癌轉移的重要途徑，少數(shù)肉瘤如滑膜肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤也可發(fā)生淋巴道轉移。淋巴道轉移與淋巴引流的方向相同，但少數(shù)情況下也可發(fā)生跳躍轉移或逆行轉移。74可編輯課件PPT75可編輯課件PPT瘤細胞侵入淋巴管，隨淋巴液進入局部淋巴結，先聚集在邊緣竇，逐漸累及破壞整個淋巴結，并可進一步轉移到下一站引流淋巴結，最終經(jīng)胸導管進入體循環(huán)。受累的淋巴結腫大、變硬、互相粘連成團，切面灰白而干燥。76可編輯課件PPT（2）血道轉移血道轉移是肉瘤轉移的重要途徑，少數(shù)癌如腎細胞癌、肝細胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也發(fā)生血道轉移。肝、肺是兩個血道轉移的靶器官。77可編輯課件PPT

腫瘤侵入血管，隨血流運行，到達遠隔器官。腫瘤栓子進入門靜脈引起肝轉移；進入體靜脈引起肺轉移；進入肺靜脈引起全身性轉移；進入胸、腰、盆腔靜脈，可通過吻合支，進入脊椎靜脈叢引起脊椎、腦轉移。78可編輯課件PPT（3）種植性轉移（Seeding）體腔內器官的腫瘤累及到器官的表面時，瘤細胞可脫落并種植到體腔各器官的表面，形成種植性轉移瘤。腹腔(peritonealcavity)、胸腔(pleuralcavity)最常受累，心包腔、蛛網(wǎng)膜下腔亦可受累。常在漿膜面形成多數(shù)轉移結節(jié)，很少侵入器官的深層，并常伴血性積液，積液內可查到腫瘤細胞。79可編輯課件PPT三、侵襲和轉移的機制

細胞外基質的浸潤血管擴散（Vasculardissemination）腫瘤細胞的回家現(xiàn)象（Homing）80可編輯課件PPT惡性腫瘤局部浸潤機制腫瘤細胞間粘附力減少(detachment)粘附分子癌細胞與基底膜緊密附著(attachment)細胞外基質降解(degradation)蛋白酶癌細胞的移出(migration)阿米巴運動81可編輯課件PPT腫瘤細胞相互分離：上皮粘連素表達下調，可降低細胞相互粘合的能力。另一些腫瘤由于連鎖素基因的突變引起分離與基質成分粘附：腫瘤細胞與層粘連蛋白和纖維連接蛋白的連接對浸潤和轉移有關；

細胞外基質降解：在瘤細胞侵襲邊緣蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡被打破，蛋白酶占優(yōu)勢。腫瘤細胞的游走（移動、遷移）：癌細胞借助于自身的阿米巴運動通過溶解的基底膜的缺損處游出。82可編輯課件PPT2、血管播散進入血液循環(huán)腫瘤細胞容易遭到宿主免疫防御系統(tǒng)的攻擊和破壞。血小板與腫瘤細胞的聚集提高了腫瘤細胞的生存和植入能力。粘附分子CD44高水平表達的腫瘤易發(fā)生血管外播散。83可編輯課件PPT

3、腫瘤細胞的“回家現(xiàn)象”

腫瘤轉移具有器官選擇性。如前列腺癌首先轉移到骨，支氣管源性癌易侵犯腎上腺和腦，而神經(jīng)母細胞瘤則轉移到肝和骨。Why?1.

靶器官的血管內皮細胞表達與腫瘤細胞相結合的配體；84可編輯課件PPT2.某些靶器官可能釋放化學趨化因子，募集腫瘤細胞到達靶器官的部位；如胰島素樣生長因子I和II；3.某些情況下，靶器官的組織結構或環(huán)境不適應種植的腫瘤細胞生長；85可編輯課件PPT腫瘤轉移的分子機制

腫瘤發(fā)生的分子基礎是癌基因、抑癌基因、凋亡基因和DNA修復基因的改變。目前未發(fā)現(xiàn)單獨的“轉移基因”，對于編碼上皮粘連素基因和組織金屬蛋白酶的抑制劑基因是否應作為“轉移抑制基因”還有爭論。在鼠的模型中，低轉移潛能細胞株中抑癌基因nm23表達高，而高轉移能力細胞株則下降了10倍。在一組乳癌中，有三個或少于三個淋巴結轉移的nm23表達高，而淋巴結廣泛轉移的nm23表達同樣降低。86可編輯課件PPT四、癌變機制多因素：物理、化學、生物、遺傳、免疫；多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、調節(jié)DNA修復和微衛(wèi)星穩(wěn)定基因多步驟：癌前期病變－不典型增生－原位癌-長期過程；87可編輯課件PPT一）、多步驟：

1癌前期病變-Precancerouslesions）是指一類具有癌變潛能的良性病變長期治療不愈，可能癌變。常見的癌前病變有家族性大腸腺瘤病、大腸腺瘤(特別是絨毛狀腺瘤)、胃、膀胱、外陰、喉的乳頭狀瘤、慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、口腔及外陰的粘膜白斑、子宮頸糜爛、病毒性肝炎引起的肝硬化、纖維囊性乳腺病、皮膚慢性潰瘍等。88可編輯課件PPT2不典型增生（atypicalhyperplasia）

指上皮的異常增生。增生的細胞大小不一，形態(tài)不一，核深染，核分裂像增多，排列紊亂，具有異型性。異型增生又可分為輕度(mild)、中度(moderate)和重度(severe)，重度異型增生接近原位癌。89可編輯課件PPT90可編輯課件PPT91可編輯課件PPT3、原位癌是指癌細胞累及上皮全層，但尚未發(fā)生浸潤，基底膜還完整的癌。這是最早期的癌，是完全可以治愈的。常見的有乳腺小葉原位癌、子宮頸原位癌、食管原位癌、乳腺導管內癌。92可編輯課件PPT93可編輯課件PPT94可編輯課件PPT95可編輯課件PPT二）多基因：1、原癌基因激活（Proto-oncogenes）2、抑癌基因失活（Tumorsuppressorgenes）3、促凋亡和抑凋亡基因的改變4、調節(jié)DNA修復和微衛(wèi)星穩(wěn)定基因5、端粒和端粒酶（Telomereandtelomerase）6、DNA甲基化（methylation）96可編輯課件PPT97可編輯課件PPT原癌基因（Proto-oncogene）概念：廣泛存在于生物界各物種DNA內，對正常細胞的生長起著正調控作用的基因。原癌基因被激活，轉化為癌基因，細胞過度增生，形成腫瘤。98可編輯課件PPT原癌基因的激活pointmutation：點突變是指基因改變而導致單氨基酸的置換。geneamplification：原癌基因擴增導致表達蛋白的過量產生。chromosomalrearrangement：染色體易位（translocation)和倒轉（inversion)導致基因的重排，使原癌基因移到其它基因的啟動子或增強子附近，造成原癌基因異常表達。形成融合基因99可編輯課件PPT原癌基因活化的結果：1、Alterationofgenestructure

產生功能異常的蛋白產物2、Alterationsofgeneregulation

促進生長的原癌基因（正?；颍┻^表達或不恰當?shù)乇磉_100可編輯課件PPTPointmutationP53pointmutation:(missenseandnonsense)Missensemutation:175,213,245,248,249,273,282(不同功能的丟失).Nonsense:堿基的置換提前產生終止密碼子,形成截斷的無功能蛋白101可編輯課件PPTPointmutationRas(12code)GCC(甘）GTC（纈)，inactivationofGTPase,RasisconstitutivelyactivatedBileductcancer90%Pancreaticcancer90%Uteruscancer50%Coloncancer50%Thyroidcancer50%lung-cancer30%102可編輯課件PPT103可編輯課件PPTChromosomaltranslocationBurkittlymphoma:t(8,14)(q24,q32),25%,t(2,8)(p12,q24),9%,t(8,22)(q24,q11),16%.tanslocationofc-myctoIgH,Ig,Igresultinoverexpression.Follicularlymphoma:t(14,18)(q32,q21).Translocationofbcl-2tonearIgHChronicmyelogenousleukemia:t(9,22)translocationofc-abltobcr(PhiladelphiaChromosome).104可編輯課件PPT105可編輯課件PPT106可編輯課件PPTGeneamplificationDoubleminuteorhomogeneousstainingregionC-erbB-2(breastcarcinoma)N-myc(neuroblasttumor)PCR107可編輯課件PPTPolymeraseChainReaction

ApplicationsDetectgenemutationsanddeletions:p53,rasDetectgenetranslocations:bcl-1,bcl-2,ssxt,bcr-abl,pml/rar-a...Detectgenerearrangements:TCR(T-cellneoplasm)andIgheavychain(B-cellneoplasms)generearrangementsinvitroPCRdiagnosis:blood,feces,andurine108可編輯課件PPTIn-situHybridization

Technique109可編輯課件PPT

In-situHybridizationNMYCDuplication(Doubleminutes)inneuroblastoma

110可編輯課件PPTIn-situHybridization

Mantlecelllymphomat(11;14):BCL-111q13detectedbyYAC744e7(Red)14q32detectedbyPAC998D24(Green)141114t(11;14)t(11;14)111可編輯課件PPTNormalControlDHL-4CellLineIn-situHybridization

Follicularlymphomat(14;18):BCL-2Green:14q32 Red:18q2118181814t(14;18)112可編輯課件PPT113可編輯課件PPT已知癌基因發(fā)揮的作用1、生長因子2、生長因子受體3、信號轉導蛋白4、核調節(jié)蛋白/轉錄因子5、細胞周期調節(jié)因子

cyclin,cyclin-dependentkinase(CDK)114可編輯課件PPTGrowthfactor

proteinoncogeneoverexpressionRelevanttumorPDGF-

sisoverexpressionAstrocytomaOsteosarcoma,EGFint-2,hstoverexpressionstomach,bladder,Breast,115可編輯課件PPTGrowthfactorreceptor

EGFRfamilyerbB1erbB2erbB3overexpressionAmplificationoverexpressionSquamouscellcarcinomaoflungBreast,ovary,stomach.breastCSFR-1PDGFRNGFRHGFRFmsKisTrkmetPointmutationleukemia116可編輯課件PPT

tyrosinekinaseactivity

RTKRas,EGFR,PDGFR,FGFR,CSF-1R.TGF-RPointmutationLung,colon,pancreasNon-RTKAbl-bcr,fes/fps,scr,yes,fgrtranslocationCMLALL117可編輯課件PPTTransactivator

C-myctranslocationBurkittslymphomaN-mycamplificationNeuroblastomaL-mycamplificationSCLCJun,fos,myb,hif118可編輯課件PPT癌基因蛋白發(fā)揮的作用生長因子與細胞膜上特異受體的結合；生長因子受體的暫時核有限性活化，激活胞漿內側幾個信號轉導蛋白；第二信使將信號從胞漿轉導至細胞核；核調節(jié)因子的誘導核活化，啟動DNA轉錄；細胞進入周期，最終導致細胞分裂；119可編輯課件PPT120可編輯課件PPTProteinsEncodedbyCancer-relatedGenes121可編輯課件PPT122可編輯課件PPT123可編輯課件PPTReceptorTypes

G-proteinCoupledReceptors(GPCR)ReceptorswithTyrosineKinase(RTK)-ReceptorswithSer/Thrkinase:TGFb-RCytokineReceptorsCellAdhesionReceptors:integrinsAntigenReceptors124可編輯課件PPTTheGProteinActivation/InactivationCycle125可編輯課件PPTSignalingPathwayofGPCR126可編輯課件PPT127可編輯課件PPT128可編輯課件PPT129可編輯課件PPT130可編輯課件PPTPolypeptideGrowthFactor

ShcGrb2

PreceptortyrosinekinaseSOSRasRafcytoplasmMEKERKCellmembrane131可編輯課件PPTNon-receptorPTKfamily132可編輯課件PPT133可編輯課件PPTRasRho:Rho,Rac,cdc42

controlofcytoskeletal,JNK,p38Rab:30members

secretory,endocyticpathwayRan:protein/RNAin/outnucleusARF(ADPribosylationfactor)

vesiculartrafficking

RassuperfamilyofGTPase134可編輯課件PPT135可編輯課件PPT136可編輯課件PPTComplexityofsignalingeventsincellsMultiplereceptorsconvergeonasingleG-proteinonereceptorcouplestomorethanoneG-proteinoneG-proteinlinkstomorethanonepathway137可編輯課件PPTMeasuredcellfunctionsComplexityofSignalingCascadesReceptorinputs1.RNAi2.Expressionofsuppressingandactivatingsignalingconstructs3.Monitoringofinternalsignalingsteps4.Monitoringofcellfunctions138可編輯課件PPT腫瘤抑制基因抗癌基因(antioncogene)，是一類對細胞生長起負調節(jié)作用的基因。主要作用是抑制細胞的過度增殖。丟失、滅活或突變時，往往會使細胞呈惡性生長。139可編輯課件PPT常見腫瘤抑制基因生長抑制因子：BRCA-1家族性乳腺癌細胞粘合調節(jié)蛋白：

DDC大腸癌

APC家族性息肉病信號傳導調節(jié)因子：NF1神經(jīng)纖維瘤病細胞核轉錄和細胞

Rb視網(wǎng)膜母細胞瘤周期調節(jié)因子：

WT-1Wilms瘤

P53Li-Fraumeni綜合征140可編輯課件PPT1.Rb基因

Rb基因是首先從Retinoblastoma(Rb)中發(fā)現(xiàn)的。

Rb基因定位于13q14，編碼分子量為105KD的核蛋白。調節(jié)細胞從G0/G1期進入S期。 其突變可導致視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)生，并與骨肉瘤、乳腺癌及肺小細胞癌的發(fā)生關系密切。141可編輯課件PPT142可編輯課件PPT

Kundson二次突變說一個細胞要發(fā)生兩次突變才能變成腫瘤細胞。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞，體細胞只要再有一次突變，即可轉變?yōu)閻盒阅[瘤細胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側性。散發(fā)性腫瘤，二次突變均需發(fā)生在同一個體細胞內，因而發(fā)病率低，常單發(fā)，發(fā)病較晚。143可編輯課件PPT2.NF1基因NF1基因定位于17q11.2基因產物直接抑制P21蛋白（ras）的活性其變異導致神經(jīng)纖維瘤??；3.APC基因APC基因定位于5q21-22編碼分子量為300KD的APC蛋白該蛋白參與細胞連接和信號傳遞其變異可導致家族性結腸腺瘤性息肉病144可編輯課件PPT145可編輯課件PPT4.p53基因p53基因定位于17q13.1p53蛋白抑制ras、c-myc等癌基因的轉化作用，調節(jié)DNA合成的啟始很多人類的實體癌均有p53基因的突變，約70-80%的大腸癌有p53基因的突變146可編輯課件PPT147可編輯課件PPT148可編輯課件PPTDNArepairgenes1、Mismatchrepairsystem錯配修復系統(tǒng)hereditarynonpolyposiscoloncancer（HNPCC）congenitalgeneticdefectinoneallele不能修復DNA復制錯誤2、Excisionrepairsystem切除修復系統(tǒng)著色性干皮?。╔erodermapigmentosum)皮膚癌發(fā)病增加不能修復紫外線引起的胸腺嘧啶二聚體（T-T）149可編輯課件PPTDNA甲基化（methylation）癌基因的低甲基化腫瘤抑制基因的高甲基化150可編輯課件PPT一、物理致癌因素1.電離輻射，包括x線、γ射線和亞原子微粒(α粒子、β粒子、質子和中子)等均能誘發(fā)染色體斷裂、移位、基因突變而增加腫瘤發(fā)病率。2.紫外線作用于DNA，引起嘧啶二聚體形成，長期過度照射與皮膚鱗癌、基底細胞癌、黑色素瘤有關。3.長期吸入石棉纖維粉塵，可引起肺癌、胸膜間皮瘤。151可編輯課件PPT152可編輯課件PPT二、化學致癌因素

已知的致癌性化學物質1000多種。可分為兩類：直接致癌物和間接致癌物。間接致癌物經(jīng)代謝產生最終致癌物，通過親電子基團與DNA共價結合，引起基因突變。153可編輯課件PPT化學致癌的多步驟過程部分間接致癌物需要不致癌的化學物質協(xié)同作用。大體上分為激發(fā)和促進兩個階段。154可編輯課件PPT1.激發(fā)

(

Initiation)

即激發(fā)劑（致癌物）引起的不可逆的過程，細胞DNA受到損傷，成為潛在癌細胞。這些細胞在促進劑的進一步作用下，逐漸發(fā)展為癌細胞。155可編輯課件PPT2．促進（Promotion

)

促進劑，如巴豆油、酚、激素、藥物，本身無致癌性，并不損傷DNA，可能在細胞增殖分化的調控水平上發(fā)揮作用，改變了基因的表達方式。促癌是一種緩慢的(10-20年)、非特異的、可逆的過程，因而減少環(huán)境中的促進劑，在癌的防預中很有意義。156可編輯課件PPT157可編輯課件PPT158可編輯課件PPT三、生物致癌因素1.DNA腫瘤病毒多瘤病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、皰疹病毒等可使動物發(fā)生腫瘤。目前與人類惡性腫瘤關系密切的主要有人類乳頭瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒。159可編輯課件PPTHPV

子宮頸和外陰鱗癌E6滅活p53蛋白

E7滅活Rb蛋白EBVBurkitt淋巴瘤體內

B-cell淋巴瘤 體外

H