長(zhǎng)期應(yīng)用降脂藥物應(yīng)遵循的基本原則

長(zhǎng)期應(yīng)用降脂藥物應(yīng)遵循的根本原那么

長(zhǎng)春市中心醫(yī)院心內(nèi)一科鄭曉群提綱長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的意義長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的原那么長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的平安性長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的意義

從第一個(gè)十年從第三個(gè)十年從第四個(gè)十年生長(zhǎng)主要由于脂質(zhì)的蓄積引起平滑肌&膠原血栓形成StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355-1374.泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中膜病變動(dòng)脈粥樣化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂動(dòng)脈粥樣硬化的演變Atherothrombosis動(dòng)脈硬化血栓形成

MI腦卒中外周動(dòng)脈疾病:間歇跛行疼痛壞疽壞死Head—Heart—Foot卒中MI間歇跛行

LDL-C和HDL-C與冠心病LDL-C每下降1%

冠心病危險(xiǎn)就降低1%

HDL-C

每升高1%

冠心病危險(xiǎn)就降低3%斑塊消退斑塊穩(wěn)定

(緩解病癥)(減少事件)22.615.9/13.27.92.8安慰劑組心肌梗死率/100/5年WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622他汀類(lèi)重要臨床試驗(yàn)CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+膽固醇高冠心病+膽固醇不高無(wú)冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無(wú)冠心病膽固醇不高他汀治療的基石性地位LDL-C降幅達(dá)25%-35%總死亡率↓30%主要冠脈事件↓35%總死亡率↓22%主要冠脈事件↓31%主要冠脈事件↓25%心血管死亡↓24%主要冠脈事件↓37%總死亡率↓23%主要冠脈事件↓29%二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的根本原那么應(yīng)用他汀的時(shí)程？問(wèn)題一(HMG-CoA)HMG-CoA復(fù)原酶〔合成限速酶〕膽固醇的內(nèi)源性合成---持續(xù)不斷的過(guò)程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇36%ASCOT-LLA

主要終點(diǎn)：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg 事件數(shù)目 100撫慰劑 事件數(shù)目 154p=0.0005SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-BPLAASCOT-LLA3.3年5.5年原安慰劑組全部改為阿托伐他汀10mg/日原撫慰劑組在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治療EurHeartJ.2021;29(4):499-508.TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.相對(duì)危險(xiǎn)P值致死CHD和非致死MI前3.3年總5.5年0.64(0.50-0.83)0.64(0.53-0.78)0.00050.0001總心血管事件及操作前3.3年總5.5年0.79(0.69-0.90)0.81(0.73-0.90)0.00050.0001卒中前3.3年總5.5年0.73(0.76-0.96)0.78(0.64-0.96)

0.02360.017TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.EurHeartJ.2021;29(4):499-508.所有原因死亡辛伐他汀累積事件發(fā)生率(%)冠脈死亡冠脈死亡心血管死亡撫慰劑0510152025相對(duì)危險(xiǎn)：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012隨訪(fǎng)時(shí)間(年〕隨訪(fǎng)時(shí)間(年〕隨訪(fǎng)時(shí)間(年〕StrandbergTE,etal.Lancet.2004,3;364(9436):771-7兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線(xiàn)時(shí)診斷無(wú)關(guān)〔心肌梗死、高血壓、PCI/CABG、糖尿病、間歇性跛行〕等無(wú)關(guān)，但是與血脂水平有關(guān)Mortalityandincidenceofcancerduring10-yearfollow-upoftheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)他汀治療時(shí)間和劑量與獲益程度FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline真實(shí)高?；颊呤褂萌巳骸睳＝12762〕：缺血性心臟病、腦血管事件、周?chē)芗膊?、PCI、糖尿病主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于長(zhǎng)期治療有利于短期治療未堅(jiān)持治療治療18個(gè)月治療2年治療時(shí)間更長(zhǎng)，獲益更多0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于高劑量未堅(jiān)持治療等效劑量≤3等效劑量4/≥5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：等效劑量每增加1,起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7。試驗(yàn)時(shí)間LDL-C降低(mmol/)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)〔治療者76359；撫慰者71962〕LawMR.BMJ,2003;326:1423LDL-C降低幅度與心臟事件減少〔%〕

Quantifyingeffectofstatinsonlowdensitylipoproteincholesterol,ischaemicheartdisease,andstroke:systematicreviewandmeta-analysis2007－WHO心血管病預(yù)防指南

他汀治療應(yīng)該長(zhǎng)期堅(jiān)持，可能是終生長(zhǎng)期或終身應(yīng)用他??！原那么一長(zhǎng)期持續(xù)或間斷治療？問(wèn)題二他汀類(lèi)：“6%〞原那么10204080LDL的下降(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-500NationalRegistryofMyocardialInfarction4

Investigators(n=300823ptsAMI)FonarowGC,etal.AmJCardiol2005,96:611-6他汀治療情況住院死亡風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)組(n=17118)5.3%早期治療組(n=21978)4.0%未治療組(n=126128)15.4%治療中斷組(n=9411)16.5%Effectofstatinwithinthefirst24hoursofadmissionforacuteMyocardialinfarctiononearlymorbidityandmortality.WithdrawalofStatinsIncreasesEventRatesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromesHeeschenC,etal.Circulation.2002;105:1446-1452.

英國(guó)THIN換藥研究

從阿托伐他汀換為辛伐他汀對(duì)預(yù)后有何影響？FromESC2007Sep.5入選患者(N=11520)英國(guó)健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，回憶性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)阿托伐他汀≥6個(gè)月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要終點(diǎn)：死亡或首次發(fā)生主要心血管事件〔心梗、卒中和血管重建〕的時(shí)間換藥組或?qū)φ战M根據(jù)以下情況配對(duì)：性別、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的時(shí)間和全科醫(yī)生治療中心。以下統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整用于處理其他不均衡：年齡、性別、既往累積的他汀服用量、最后服用他汀的時(shí)間、糖尿病、心肌梗死史和基線(xiàn)膽固醇水平。平均隨訪(fǎng)1.2年

從阿托伐他汀換為辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加30% * CV事件=心梗、卒中或冠脈重建 ** 根據(jù)年齡、基線(xiàn)膽固醇水平、既往他汀治療史和配對(duì)變量〔性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時(shí)間〕調(diào)整數(shù)據(jù)FromESC2007Sep.5死亡或心血管事件*(%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組30%(調(diào)整HR**=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)

從阿托伐他汀換為辛伐他汀，

中斷治療率是一直服用阿托伐他汀的2倍 * 根據(jù)年齡、基線(xiàn)膽固醇水平、既往他汀治療史和配對(duì)變量〔性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時(shí)間)調(diào)整數(shù)據(jù)阿托伐他汀組中斷治療率(90天)(%)入組后平均月數(shù)30252015105003691215182124換藥組(調(diào)整HR*=2.15(1.96,2.36),p<0.001)FromESC2007Sep.5長(zhǎng)期持續(xù)治療!原那么二LDL-C降低的程度？問(wèn)題三

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormal

JAmCollCardiol2004;43:2142–6.

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormalJAmCollCardiol2004;43:2142–6.LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD〔43%〕、DM〔47%)平均隨訪(fǎng)時(shí)間：2.0±1.4年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時(shí)間〔天〕29%未調(diào)整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.9635%因素調(diào)整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80與未使用他汀組相比，他汀治療在未調(diào)整因素時(shí)，使死亡率顯著降低29%，調(diào)整因素后，死亡率顯著降低35%。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線(xiàn)LDL-C〔mg/dL〕121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀治療使死亡率降低49%，且LDL-C<40mg/dL的患者組在所有三組中獲益最多。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalANewWaveofEvidencefromClinicalTrials：

強(qiáng)化達(dá)標(biāo)－－獲益更多StephenD.etal.CurrentOpinioninLipidology2006;17:626–630死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心臟驟停主要心血管事件主要終點(diǎn)↓16%〔P=0.005)2.095vs.62普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT↓11%〔P=0.14)2.081vs.66辛伐他汀撫慰劑20mgvs.40/80mgACS4497AtoZ↓11%〔P=0.07〕4.8104VS.81辛伐他汀20mgvs.阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL↓22％〔P<0.001)4.9101vs.77阿托伐他汀10mgvs.80mgMI或心絞痛和血管重建，LDL-C130-250mg/dl10001TNT結(jié)果平均隨訪(fǎng)時(shí)間〔年〕治療后LDL-C水平〔mg/dl)治療人群特點(diǎn)入選人數(shù)試驗(yàn)AmJCardiol.2021;105:283–287TNT:CV事件再發(fā)分析缺血性心血管病綜合危險(xiǎn)的血脂異常分層高危高危冠心病及其等危癥高危中危高血壓且其他危險(xiǎn)因素≥1中危低危高血壓或其他危險(xiǎn)因素≥3低危低危無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素＜3TC≥6.19mmol/L(240mg/dl〕或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl〕〔200-239mg/dl〕或〔130-159mg/dl〕危險(xiǎn)分層其他危險(xiǎn)因素：年齡〔男45歲，女55歲〕、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史危險(xiǎn)分層與目標(biāo)值確實(shí)立危險(xiǎn)分層LDL-C靶目標(biāo)值LDL-C靶目標(biāo)幅度極高危＜80mg/dL>40%(2.07mmol/L)高危＜

100mg/dL30-40%(2.6mmol/L)中高危＜

130mg/dL30-40%(3.4mmol/L)可選100mg/dL(2.6mmol/L)達(dá)標(biāo)！低一些，結(jié)果更好！原那么三應(yīng)用何種他汀及劑量？問(wèn)題四標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀〔降低LDL>30%所需劑量〕

在164個(gè)臨床試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物降脂療效比照他汀每日劑量(mg)510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀--1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%降LDL-C超過(guò)30％〔標(biāo)準(zhǔn)劑量〕的他汀及其劑量藥物治療組24，000人撫慰劑組14，000人LawMR.BMJ,2003;326:1423ComparisonofCardiovascularEventRatesinPatients

WithoutCardiovascularDiseaseinWhomAtorvastatinorSimvastatin

WasNewlyInitiatedMayoClinProc.2021;83(12):1316-1325使用適宜劑量的強(qiáng)效他汀!原那么四他汀長(zhǎng)期治療的平安性他汀平安性的困惑肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統(tǒng)的影響?神經(jīng)系統(tǒng)的影響?腫瘤危險(xiǎn)的影響?糖尿病危險(xiǎn)的影響？長(zhǎng)期應(yīng)用他汀遵循的原那么應(yīng)用他??！長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用！達(dá)標(biāo)強(qiáng)化！強(qiáng)效他??！動(dòng)脈粥樣硬化的持續(xù)性!!!謝謝！E1I7%T*8+-(MqmlY6r&WVyrlemF5v#O2kmYO4G&OtOKIrBUXubfCXYIebP58+B7mn7a44E5sZqE85Kz-rxOK#tVB!rL6fGiWGfTaTx2vWzQRMQ&yfu!qLCvrleP&bREVj9wln7QWS2cyQsY%(F8!V18itkH2w85ufyGRQ4gw$n&XFC!h%DCF57Np3epibKN%SqsMq534KpU-Z0(WOO3Z#y5SgufdoVabkyT0G%h8WLo6K+IOH+Fl4okT$)M9FYEGztAW$uJ7V4vMhzIJ0)H4yC2x7jcn)kX9#MSAv0(HBTN&U)8nFE4Zc%B-J(a4ha*&$4Kd46#MGkBmsluYKKH!+%-TO0KSTtwOT7(ixczijiUII1DdfzBKUvictjPHcvFBMhCbBlj&6o!(VVjmu+T8)R8-7Vsp%FX4OiiB(CI2U-H*pE+)PatDzOc$*3l&VIFRtV)#Z+4ZC8hg0YSbIgm*!JxU*hIxx(g7wTIfeOErSvH*TrTv)iY#7+H#rtgaK+uQfzqbO+$HM8y$w$5s8(5ibpA*3+HmP+atuSHZAMMMB%hI2GZ74!LzrgFqz&aDOxQar7i8yfe(PG*)9!pPBgmtG2di335x9+(UrOXO6aYRY(T70pYIJisif3MS4dLKYKH4QkEWO6Vv8m8JtWmi!t2*jhluBH#6VzFHYe805v2iJwBF*(S)(JkQThjEy4R&o$K(RJmHOFmL9es$e42sx0bEdSoaTKLCnSh2W(e#EhpFxZ3kLJ1P1ipuw!ieH1IMZwEFMEoPzk9sEThfSQHgV7(2-m*SDwQSf1f4+IBanVqZf7N0vY+c!&3MNYCtij$s4xZXH%UYpw#5ZPf+DetcN*6Em11bPwAczvSopjzya2e258n%$AFS%zH$nNpocc%X0N&QBqnHk&osvmOmhVifFe03)I8LK%I3dGwx4m0EClLObL0(0NL+F*j3*k6uQ)pw&4Aqh197MHJylX6qiFFYAAGwNpPHYITLN$FL3YB*4Q)o05r(crpNeQNT5Sq-MPve6U)u(z(1Ezk)cAY5SZr+0(Jw40Y!D-z%)MJ6J5)OP*!GfZDmS)fRQZI%qn4*G6eF+)6P$hYD+i1-gO3Q#z0cWFQJyYe%iaoMKH(agGwhhjzt+d5+8)q5UbRWpZSE3E&6-a-%Pblb9plnbDpP&gA(9vlqF+xn4+8)uAdJQ1O+NRYwnMk&nReU%Vm9Ywes6z+YpN9()ui0$DB1riKJCAm*2raE$-zc73CEvdBK#ei(V&WFa8Lg-BBT-Jm&uUN4P%Zcf1lWP)jDrv1A#g0PwbMx2&fBaXhf53Ybrj#D4D0rz7BEUzR4PxAgZDPd1GcJbvcGgcwwI45mr8I!V+H(+0M0-3wE-C!v#mfUnZNVJyc4%Fp+%2jFu$Y2G8kBxK9tkA0TXhbTjIzr3BE1GF)9koeQtDR$lnkBBd74CF&K-xZv#%fm+$YYg&q%BYsEo0+GWEAZw6WD9gkAiuwQ#alsDutSY*R46u!aLYUG8(wdpASx&8dmiXU+e-$d5syHNsxi!-f-fdVpUeXRYgZ(4o8JpQ*VDMU()NQJr)d4sIQo$qW0qhKNk1ARHg4b8D&KBMaF3WcjOKsEKl7$xNvUVPbMZhSAyBq7jM2JIp0-VrRb(YIbgCz)V*kCFU)USLR-fpeYiqc*5Q5S)a5LY0*a3Mcvn8+wDn)k(xIg!gbZ8yB2h7hRpEF4EXqLg4-H78vSd(NNDAnGri3dPaf7gywGbllBX&p79y(GCz6K(yK)X)slv&TnoqIm5wou9JwqjGWXmlk9q1HYz%Wi+-K&n2BuwOF0cLD#DBST%HEsdiEEOKR(sc22chjas*n$njIdirzrvbx&Ewp9HA5hvqJ17(QCDWJ$ATaZX43uH3TfchdL2%zirfaH*$Pn!Z6-BZn9N0zBtoCZIQWhkpBLz