深部抗真菌藥物臨床應用

抗真菌藥物的臨床應用

---深部真菌感染的治療蔡紹曦南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院呼吸科系統(tǒng)性抗真菌藥物研發(fā)時間表阿尼芬凈AnidulafunginMicafungin泊沙康唑Posaconazole195019601970198019902000AmphotericinB氟胞嘧啶Flucytosine酮康唑Ketoconazole氟康唑FluconazoleItraconazoleLipidamphotericinBformulations卡泊芬凈Caspofungin伏立康唑Voriconazole抗真菌藥物的作用部位多烯類：二性霉素B(與細胞膜結(jié)合并破壞細胞膜)嗎啉類：阿莫羅芬二、作用于細胞壁類：(影響幾丁質(zhì)合成酶,抑制甘露聚糖和甘露聚糖－蛋白質(zhì)復合體，抑制葡聚糖合成)一、作用于細胞膜類三、干擾真菌核酸合成氟胞嘧啶(通過酶被活性攝入從而阻斷DNA/RNA合成)深部抗真菌藥物分類深部抗真菌藥物分類三唑類抗真菌藥物為合成的抗真菌藥作用機制：選擇性抑制真菌細胞色素450依賴性的14－α－去甲基酶，使14－α－甲基固醇蓄積，細胞膜麥角固醇不能合成，使細胞膜通透性改變，導致胞內(nèi)重要物質(zhì)喪失而使真菌死亡。藥物代謝：本類藥物在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排出，在患者腎功能不全時不需改變劑量，其主要毒性為貧血、胃腸道反響、皮疹等，沒有腎臟毒性,可口服。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔1〕

作用機制：

抑制真菌細胞主要成分——麥角固醇的合成，抑制真菌過氧化酶，——真菌細胞內(nèi)的過氧化物堆積

抗菌譜廣：酵母菌病、雙相真菌如：對白念、新型隱球菌最好。對克柔、光滑念珠菌效果差，對曲霉菌無效。

毒性低：對肝臟的毒性不大，可穿透血腦屏障，可透入眼球。

半衰期長：30小時左右，每日用藥一次。80%尿中排出。生物利用度：高、水溶性好，口服、靜脈用藥，效價一樣。

注意劑量問題：

系統(tǒng)性念珠菌?。?/p>

400mg/day嚴重者：800mg/day

隱球菌性腦膜炎：開始800mg/day，后400mg/day。＞8周嚴重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應用。治療劑量：小于400mg/day效果不好。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔2〕吸入性肺炎---混合性感染，念珠菌

克隆氏病男36歲胃鏡檢查誤吸，目前如何選藥？病例07.4.19

克隆氏病男36歲胃鏡檢查誤吸伏立康唑200mgBidVD+替考拉寧痰培養(yǎng)結(jié)果：克柔、腸球菌感染，本卷須知:本藥與其他三唑類藥物可發(fā)生交叉過敏反響,因此對任何一種三唑類藥物過敏者禁用本藥。注意監(jiān)測肝、腎功能及血鉀水平,必要時采取相應處理措施。藥物相互作用：利福平、異煙肼兩者中的任意一種藥物與氟康唑同時使用時，均可氟康唑的血漿/血清藥-時曲線下面積(AUC)減小23%～56%，降低氟康唑的藥效,導致抗真菌治療失敗或造成反復真菌感染。茶堿、環(huán)孢素和其合用時濃度易升高，副作用可以增加，應引起注意。必要時監(jiān)測它們的血藥濃度,以防不必要的副作用產(chǎn)生。氟康唑與奈韋拉平合用時，后者血藥濃度明顯升高，合用時應注意監(jiān)測其毒副作用。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔3〕深部抗真菌藥物分類伊曲康唑(Itraconazole)〔1〕口服膠囊吸收差(約37％)，口服混懸液生物利用度55％，蛋白結(jié)合率99.8%，T1/2:15-20h，屢次給藥后可達30－40h。主要在肝內(nèi)代謝，尿中排出原形藥<1%，CSF內(nèi)濃度低適應證－－－膠囊劑－芽生菌病，組織胞漿菌病，曲菌病(兩性B無效或不能耐受者)，指甲癬，趾甲癬(但對光滑念不敏感)混懸液－①口咽部及食道念珠菌?、诹p發(fā)熱患者經(jīng)驗治療注射劑－粒減發(fā)熱經(jīng)驗治療余同膠囊劑。本品不適用于：尿路感染和腦膜炎患者劑量：成人每日200-400mg，分2次，肌酐去除率下降時需調(diào)劑量不良反響－胃腸道反響、頭痛、皮疹、肝酶增高等。長期用藥可低血鉀、肝炎等。

1992年在美國獲準上市。適應癥：對深部真菌與淺部真菌都有抗菌作用淺部真菌感染：對皮膚癬菌、酵母菌、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其他的酵母菌和真菌感染有效。深部真菌感染，如：芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病，淺表真菌感染如花斑癬、陰道念珠菌病、足癬、手癬、體癬等,預防治療：維持治療有助于防止艾滋病患者組織腦漿菌病或隱球菌病復發(fā)，還可預防中性粒細胞減少病人發(fā)生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑(Itraconazole)〔2〕本卷須知：伊曲康唑?qū)φ婢募毎豍450的作用更加專一,比酮康唑毒性低、療效強，然而當它與某些經(jīng)CYP代謝的其他藥物同時服用時，將會發(fā)生嚴重的藥物相互作用，尤其與特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用時會發(fā)生危及生命的室性心律失常。循環(huán)系統(tǒng)：0.4%~3.5%的病人出現(xiàn)可逆性四肢水腫。實驗研究也說明該藥可能具有潛在的抑制心肌收縮力的作用,因此對于有心功能不全的患者,如充血性心力衰竭或有類似病史者,不宜應用伊曲康唑治療真菌感染。變態(tài)反響：相對多見?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、瘙癢、丘疹、蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫。常在停藥后1周左右消失。伊曲康唑(Itraconazole)〔3〕伊曲康唑(Itraconazole)口服液以羥丙基環(huán)糊精作為主要助溶賦形劑，10mg/ml環(huán)糊精口服后少量吸收，經(jīng)腎小球濾過排出1995年FDA批準用于口腔及食道念珠菌病藥代參數(shù)：口生物利用度55％Tmax5h,Cmax127mg/ml,t1/220h,空腹服用吸收快，血濃度高劑量200mg/d,分1－2次×7d

對氟康唑耐藥菌200－400mg/d×14d伊曲康唑(Itraconazole)靜脈注射液為伊曲康唑用環(huán)糊精助溶98年批準上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml靜滴時須經(jīng)過濾器，新鮮配制，靜滴1h，頭2天:200mgBid,此后200mgqdVD繼以口服(最好用口服液)200mgBid禁忌證－腎功能不全，肌酐去除率<30ml/min，(因環(huán)糊精主要經(jīng)腎排出)深部抗真菌藥物分類新型廣譜三唑類抗真菌藥，大量的臨床研究數(shù)據(jù)證明,它是目前氟康唑結(jié)構(gòu)改造最為成功的化合物。伏立康唑?qū)υS多致病性真菌，包括：曲霉菌、克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示抗真菌活性，已于2002年在美國上市。在與伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素的比照研究中發(fā)現(xiàn),伏立康唑具有更廣的抗菌譜，它對新生隱球菌的抗菌活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑，并且對臨床上難以治療的煙曲霉菌感染患者具有較好療效。伏立康唑(voriconazole)(1)伏立康唑(voriconazole)(2)作用機制：抑制真菌細胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：念珠菌屬、隱球菌屬某些絲狀真菌(足根霉菌屬、鐮刀菌屬)、曲菌、吡咯類耐藥非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非線性藥代特性，個體差異大與遺傳有關(亞洲人<15-20%為低代謝型)生物利用度：96％，蛋白結(jié)合率58％，體內(nèi)分布廣：組織中濃度>血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，Vd4.6L/kg在肝中經(jīng)CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代謝本品不能經(jīng)透析去除尿排出78－88％(原形<5%)，代謝物不具有抗真菌作用。糞排除18－27％適應癥：本藥對曲霉菌屬、絲狀菌、念珠菌、酵母菌具有殺滅作用,但對克柔念珠菌作用不明顯,對毛霉菌無效。體外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍抗新型隱球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特別是對兩性霉素B耐藥的土霉菌無耐藥性。臨床主要用于：抑制和殺死隱球菌屬、曲霉菌屬及念珠菌屬,尤其是用于對氟康唑無效的念珠菌感染；對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染。對于侵入性曲霉菌感染首選伏立康唑,可替代L2AmB用于中性粒細胞減少伴持續(xù)性發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療。伏立康唑(voriconazole)(3)2001年已批準上市劑量口服>40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，繼以3mg/kg(200mg)q12h<40kg6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，繼以100mgq12h靜滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，繼以200mgq12h如上述劑量反響不佳者，適當增加維持量：適應證：侵襲性曲菌病，其他真菌病(足放線病菌屬、鐮刀菌病)，經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者不良反響主要為視覺異常(12%)肝功能異常13.2%皮疹(18.4%)其他尚有發(fā)熱，頭痛，幻覺，惡心，嘔吐，腹痛等腎功能減退者不宜用注射劑，仍可用口服，嚴重肝功能減退者減量伏立康唑(voriconazole)(4)伏立康唑的本卷須知(5)老年、兒童、女性、腎功能減退者不需調(diào)整劑量注射劑中賦形劑SBECD須經(jīng)腎排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐去除率<30ml/min者不宜用，療程中應監(jiān)測血肌酐值輕度肝損害者仍可用本品，慢性穩(wěn)定性肝損害者劑量減半，療程中須監(jiān)測肝功能與環(huán)孢素和tacrolimus合用時使兩者血濃度升高，療程中應監(jiān)測兩者血濃度苯妥英和利福布丁為酶誘導劑，與本品同用時使本品血濃度減低，應調(diào)整劑量本品不宜與延長QT間期的藥物同用 Q1：使用威凡抗真菌治療過程中發(fā)生肝損的病人，在谷草、谷丙等指標發(fā)生何種變化時，應考慮減量或停藥？威凡說明書中“急性肝功能損害無需調(diào)整劑量〞，肝功能指標到達多少稱之為急性肝功能損害答：根據(jù)威凡產(chǎn)品說明書[肝功能損害者用藥]局部1：

急性肝損害者〔谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GPT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GOT增高〕無需調(diào)整劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者〔Child-PughA和B〕伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化患者〔Child-PughC〕應用本品的研究〔Child-Pugh分級A或B，分級方法〔見下表〕。伏立康唑的本卷須知(6)** 臨床生化指標〔單位〕肝性腦病〔級〕腹水SB〔μmol/L〕* 白蛋白(g/L)凝血酶原時間延長(秒)

1

無 無＜34＞35 ＜4

分數(shù)

2

1～2

輕度34~5128~35 4～6

3

3～4中重度 ＞51 ＜28 ＞6肝硬化患者Child-Pugh分級標準2*在PBC患者評分時對SB的標準提高：SB〔μmol/L〕17～68：1分；68～170：2分；＞170：3分Child-Pugh評分計算，將5項得分相加，總分在5-15分之間?？偡郑篈級≤6分；B級7～9分；C級≥10分在2007年國內(nèi)發(fā)表一篇?急性藥物性肝損傷診療建議草案?中建議：對于血清轉(zhuǎn)氧酶升高達正常值上限2～5倍的無病癥者，建議每l～2周監(jiān)測肝臟血清學指標的動態(tài)變化；如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大干正常值上限10倍，那么肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。對于肝功能指標異常后何時停藥的問題，產(chǎn)品說明書中并未明確規(guī)定。查詢數(shù)據(jù)庫查詢到在重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)?中建議：肝功能不全患者應用唑類藥物應密切監(jiān)測肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的根底上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應考慮停藥，并密切監(jiān)測肝功能請注意患者用藥前已經(jīng)出現(xiàn)肝功能異常，和用藥后導致的肝功能異?！菜幬锊涣挤错憽呈遣煌母拍睢τ谟盟幥耙殉霈F(xiàn)肝功能異常：〔可能由多種原因引起，如肝硬化、重癥肝炎等〕的患者，主要關注肝功能異常對藥物代謝的影響〔體內(nèi)蓄積〕，來考慮是否需要調(diào)整藥物〔如伏立康唑〕劑量，因此說明書會指出：“急性肝功能損害無需調(diào)整劑量，輕度到中度肝硬化患者伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半〞；而用藥后導致的肝功能異?！菜幬锊涣挤错憽常P注的是藥物〔如伏立康唑〕對肝臟的影響，當藥物導致肝酶升高時，需考慮密切監(jiān)測直至停藥。參考文獻：威凡〔伏立康唑〕產(chǎn)品說明書陳灝珠林果為主編.實用內(nèi)科學.第13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2021：2082重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007).中華內(nèi)科雜志2007年11月第46卷第11期，960～966急性藥物性肝損傷診療建議草案.中華醫(yī)學會消化病學分套肝膽疾病協(xié)作組.中華消化雜志2007年11月第27卷第11期，765～767Q2：威凡在腎功能不全/接受透析治療的患者中應用或者：威凡在透析患者〔包括血液透析，持續(xù)透析〕中應用劑量答：根據(jù)威凡〔伏立康唑〕說明書[腎功能損害者用藥]中寫明：腎功能障礙對威凡口服給藥的藥代動力學沒有影響。因此，腎功能輕度減退至重度減退的患者應用本品均無需調(diào)整劑量。中度到嚴重腎功能減退〔肌酐去除率<50ml/min〕的患者應用本品時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉〔SBECD〕蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。Q2：威凡在腎功能不全/接受透析治療的患者中應用或者：威凡在透析患者〔包括血液透析，持續(xù)透析〕中應用劑量答：根據(jù)威凡〔伏立康唑〕說明書[腎功能損害者用藥]中寫明：伏立康唑可經(jīng)血液透析去除，去除率為121ml/min小時血液透析去除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉〔SBECD〕在血液透析中的去除率55ml/min。關于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析〔PD〕患者中進行了一項單劑給藥藥代動力學研究，口服伏立康唑后藥物可以很好地滲透到腹膜透析液中，且具有很低的腹膜去除率。關于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析〔PD〕患者中進行了一項單劑給藥藥代動力學研究，口服伏立康唑后藥物可以很好地滲透到腹膜透析液中，且具有很低的腹膜去除率。1.2.在另一項研究中，對于接受連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過〔CVVHDF〕的重癥患者，如不合并肝硬化，伏立康唑的藥代動力學參數(shù)無顯著變化；但在合并肝硬化的重癥患者中可觀察到總?cè)コ省睠ltot〕顯著降低及半衰期〔t?〕顯著延長。因此對于接受CVVHDF且合并肝硬化的重癥患者，可能需要降低伏立康唑的維持劑量。2參考文獻：威凡〔伏立康唑〕說明書LSRD：威凡_在腎功能不全患者中的應用三唑類藥物的藥物相互作用藥物相互作用建議免疫抑制劑增加免疫抑制劑血中暴露調(diào)整免疫抑制劑劑量，需調(diào)低20-80%。伏立康唑與泊沙康唑禁止與西羅莫司合用糖皮質(zhì)激素增加糖皮質(zhì)激素血中暴露建議考慮避免同時進行糖皮質(zhì)激素和唑類抗真菌治療*化療藥增加化療藥血中暴露調(diào)整化療藥劑量，避免長春新堿和伊曲康唑同時給藥。蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療結(jié)束24h后，才開始唑類治療。心血管藥物增加心血管藥物血中暴露需調(diào)整心血管藥物劑量。伊曲康唑禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止與伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用鎮(zhèn)定劑唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導致過度鎮(zhèn)靜。需降低鎮(zhèn)定劑用量，伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用#利福霉素極大降低唑類藥物的血中暴露。需提高氟康唑用量，其他唑類避免合用#。DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2021;30(8):842–854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.三唑類藥物的藥物相互作用〔續(xù)〕藥物相互作用建議胃腸藥物當與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑同時給藥時，伊曲康唑膠囊的藥物吸收下降30-60%，與質(zhì)子泵抑制劑同時給藥達穩(wěn)態(tài)時，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)并↑奧美拉唑Cmax和AUC避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時給藥。如果奧美拉唑的劑量為≥40mg,開始伏立康唑治療時，奧美拉唑劑量減半。茶堿類氟康唑：會導致茶堿血清濃度升高。研究顯示，與氟康唑合用時，茶堿的清除率下降了16％。-需謹慎監(jiān)測患者，注意茶堿藥效是否增加氟化喹諾酮類抗菌素聯(lián)合應用延長QT間期的藥物應特別謹慎，因為有作用疊加導致威脅生命的尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）的風險。有氟康唑與氟喹諾酮類（如左氧氟沙星、加替沙星）合用發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的個案報告。聯(lián)合用藥期間需謹慎監(jiān)測ECG和電解質(zhì)水平，尤其是那些有潛在心功能不全的患者短效阿片類止痛劑與氟康唑或伏立康唑合用，阿芬太尼的清除率分別下降55%和85%，導致阿芬他尼的作用和呼吸抑制增強。注意阿片類毒副作用及藥效是否延長，按需調(diào)整劑量維甲酸氟康唑抑制維甲酸代謝，導致維甲酸的血濃度升高，毒性增加。兩藥合用時，監(jiān)測維甲酸的毒性如頭痛和嘔吐。PhamCPAnnPharmacother(2006)40(7-8/Jul-Aug):1456-61VanierKL,JPediatrHematolOncol(2003)25(5/May):403-4KonishiH,EurJClinPharmacol(1994)46(4):309-12GandhiPJ,AmJHealthSystPharm(2003)60(23/Dec):2479-83深部抗真菌藥物分類棘白菌素類(Echinocandins)三種可供注射用的半合成脂肽類衍生物VER－002Anidulafungin(Versicor)MK0991Caspofungin(2000年批準上市)FK463MicafunginEchinocandins的特點作用于真菌細胞壁的葡聚糖合成酶，哺乳類細胞中無比酶，故毒性低對幾種重要的條件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌屬和曲菌屬，但對隱球菌屬無效

①葡聚糖成分少

②堅厚的細胞壁，藥物不易滲入

③對隱球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差為一種新型抗深部真菌藥抗真菌作用：

作用強：白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母抑菌作用：對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲具實驗感染中亦有效無效：隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱作用機制：

真菌細胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁與其他抗真菌藥無交叉耐藥正常人及患者中給藥后耐受性好棘白菌素類(Echinocandins)卡泊芬凈Caspofungin(cancidas)(1)作用：－－－首個美國FDA批準上市棘白菌素類藥物

曲菌屬(煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉、土曲霉)及

念珠菌屬(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、緩熱帶念珠菌、熱帶念珠菌)均有抗菌作用。

本類藥物的標準化藥敏試驗方法尚未建立本品對實驗動物肺曲菌感染有預防和治療作用本品對氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌株有作用藥代動力學：口服不吸收，靜滴后t1/29-11h，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％(原形1.4%)，糞便中34％臨床試驗：54例經(jīng)其他抗真菌藥治療失敗的侵襲性曲菌病，有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，肺外曲菌病27％(4/15)與標準療法侵襲性曲菌病比較：有效率本品41％，標準療法17％(35/206)適應證：①侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)卡泊芬凈Caspofungin(cancidas)(2)不良反響：發(fā)生率>1%者有：發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等實驗檢查：可有血白蛋白減低，白細胞、中性粒細胞、血小板減低、酸性粒細胞增多、凝血酶原時間及局部凝血活酶時間延長、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等卡泊芬凈Caspofungin(cancidas)(3)不良反響：肝功能損害Child-Pugh7-9分，負荷劑量不變，維持量35mg/d.Child-Pugh9分以上者:不宜用本卷須知：不可與環(huán)孢素同用，因可引起肝酶增高；可通過胎盤、孕婦禁用，乳婦用藥應暫停授乳；18歲以下兒童不宜用；腎功能減退老年患者(>65y)及輕度肝功能損害者不需調(diào)整劑量每日最高劑量不超過100mg。不可用糖水稀釋。不能透析去除卡泊芬凈Caspofungin(cancidas)(4)藥物相互作用：對肝內(nèi)細胞色素P450(CYP)酶系無影響，亦非該酶的底與他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血濃度減低26％，

(故兩者合用時應監(jiān)測其血濃度及調(diào)整劑量)。合用或先后應用時可使本品血濃度降低:

伊法韋侖Efavirenz、奈非那韋、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平與本品如合用時本品劑量應增加至每日70mg?？ú捶覂鬋aspofungin(cancidas)(5)作用強：對白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、熱帶念珠菌、

球擬酵母菌、克柔念珠菌

作用稍差：對近平滑念珠菌，對曲霉菌具抑菌作用；

無效：對隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌

實驗動物：對念珠菌屬、曲菌感染有效，

優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑

米卡芬凈(Micafungin)(FK463)卡泊芬凈為首個FDA批準的棘白菌素類抗真菌藥物，目前常用于侵襲性念珠菌病及曲霉病等的治療?？ú捶覂魧YP系統(tǒng)中的任何一種酶均無抑制作用，因此，與三唑類藥物相比，其與其他藥物間較少發(fā)生相互作用，在艾滋病合并侵襲性真菌感染患者的治療中具有重要作用?？ú捶覂襞c依非韋倫或奈韋拉平合用時，卡泊芬凈的血藥濃度會降低，建議：卡泊芬凈的維持劑量增加至70mgqd?？ú捶覂襞c抗結(jié)核藥物利福平合用時，卡泊芬凈血藥濃度可下降30%，建議：卡泊芬凈的維持劑量增加至70mgqd棘白菌素類(Echinocandins)藥代：t1/2β10-16h尿排出<1%,

分布容積：0.25-0.27L/kg,多劑給藥后蓄積系數(shù)1.5念珠菌食道炎：成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d靜滴，療程最長284天耐受性好，本品可單用或與其他抗真菌藥聯(lián)合米卡芬凈(Micafungin)(FK463)藥物卡泊芬凈1阿尼芬凈2米卡芬凈環(huán)孢霉素↑卡泊芬凈AUC(35%)↑阿尼芬凈AUC(22%)↓16%環(huán)孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司藥物濃度監(jiān)測無無西羅莫司NodataNodata↑西羅莫司AUC(21%)西羅莫司藥物濃度監(jiān)測硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平藥物濃度監(jiān)測利福平↓卡泊芬凈穩(wěn)態(tài)血藥濃度無無1建議與利福平合用時將卡泊芬凈調(diào)整至70mg/d。2與麻醉劑合用需謹慎。AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素的藥物相互作用抗真菌治療策略預防性治療：適應癥：粒細胞減少的血液病人骨髓移植，心臟移植，肝臟移植；爭議：ICU內(nèi)危重病人是否適合？經(jīng)驗性早期治療(必須條件)具備發(fā)生真菌感染的高危因素具備臨床表現(xiàn)、體征具備真菌寄殖的證據(jù)到達經(jīng)驗性早期治療的標準-------陳惠德中華醫(yī)學雜志，2003.83(9)：1639深部抗真菌藥物分類多烯類－兩性霉素B優(yōu)點抗真菌譜廣，療效確切耐藥真菌少，半衰期長(24h)可一日一次用藥，可作腦室注射，腦脊液反復稀釋后(濃度<0.5mg/ml)，鞘內(nèi)注射有危險，有截癱報道，需慎用。

多烯類－兩性霉素B—缺點不良反響：腎功能損害占1/3，定期檢測腎功能，根據(jù)血肌酐水平調(diào)整藥物劑量。肝功能損害1/4，低鉀40%。血栓性靜脈炎、心肌損害、心律失常和貧血等本卷須知：注意補鉀、輸液滴速緩慢可減少或防止副反響的發(fā)生。定期查血尿常規(guī)和電解質(zhì)。血壓下降應終止用藥。多烯類－兩性霉素B多烯類－－含脂兩性霉素B－－提高療效，降低毒性增強藥物的穩(wěn)定性：雙層脂質(zhì)體內(nèi)含有兩性霉素B,其脂質(zhì)體可使兩性霉素B在疏水層中保存最大的藥量?？拐婢钚蕴岣撸号c脂質(zhì)體結(jié)合，增加其對真菌細胞膜麥角固醇地親和力，降低對宿主細胞膜膽固醇的親和力。而增強對麥角固醇的結(jié)合發(fā)揮其最強殺菌效能。在體內(nèi)迅速為R－E系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺等組織降低毒性70倍：兩性霉素B脂質(zhì)體內(nèi)呈單體的兩性霉素B緩慢釋放入體內(nèi),少量釋放的兩性霉素B不引起宿主細胞膜損傷,卻可集中于感染灶內(nèi)既可殺滅真菌又不引起宿主毒性。最大的機體耐受性：兩性霉素B脂質(zhì)體：5mg/kg,兩性霉素B是：1mg/kg且需從0.1mg(kg·d)開始腎毒性低某些含脂制劑的即刻反響較輕多烯類－－含脂兩性霉素B適應證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染⑴伴顯著腎功能減退⑵不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者〔在新指南地位提升〕⑶難治性深部真菌感染治療無效者⑷可用于粒細胞缺乏病人經(jīng)驗性抗真菌治療。多烯類－－兩性霉素B及三種含脂類制劑兩性B含量每日劑量兩性霉素B去氧膽酸鹽AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B含脂復合體ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯ABCDAmphotec(兩性霉素B膠樣溶液)(安浮特克)50％3-8mg/kg,一般1－4mg/kg。(總32g)兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmBAmBisome10％1mg/kg開始→4mg/kg(3-5)(總1-2g)三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(1)在已證實為深部真菌病的患者中:念珠菌病患者的有效率優(yōu)于曲菌病少數(shù)患者中進行的前瞻性比較研究，ABLC與L-AmB治療隱腦的劑量為常規(guī)制劑的3－5倍時，療效那么與常規(guī)制劑相仿開放試驗中用L-AmB治療組患者臨床治愈率較ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治療念珠菌血癥，療效與常規(guī)制劑相仿三種含脂類制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑輸藥后的即刻反響L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時需用小劑量試驗輸藥時間L-AmB最短(30－60分鐘)，ABLC每小時2.5mg/kg，ABCD每小時1mg/kg療程中仍需監(jiān)測肝、腎功能目前含脂制劑尚不宜作為一線藥應用，僅適用于對兩性霉素常規(guī)制劑無效或不能耐受者三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(2)安浮特克用法:(單位：mg/kg/d)，只用無菌注射用水溶解三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(3)第一天第二天第三天第四天第五天0.5×6h1.0×6h2.0×6h2.0-4.0×6h4×4-6h輔助用藥：除試用藥以外，用前PO：消炎痛25mg或撲熱息痛325－650mg(退熱止痛)地塞米松5mgIV(防過敏)或非那根(防寒顫)隱球菌腦膜炎、隱球菌肺炎或心內(nèi)膜炎：ABCD＋5-FC(100-150mg/kg/d)隱球菌腦膜炎同時加兩性霉素B去氧膽酸鹽0.1mg，鞘內(nèi)注射，2次/周，漸增量，最大0.75mg/次，總15mg腎功能不全或腎無法承受二性霉素B者：用ABCD前NS250-500mlvd兩性霉素B不同制劑的毒性和藥代動力學比較名稱去氧膽酸鹽Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時毒性－較高相仿較低腎毒性－較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積－增加增加減少清除－增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前試驗劑量需要需要不需不需我國侵襲性肺真菌病的診斷標準

確診侵襲性真菌感染宿主因素臨床特征+組織病理學+真菌學+目標/確診治療先發(fā)/搶先治療=臨床治療經(jīng)驗治療預防治療2021年IDSA曲霉病治療臨床實踐指南2021年IDSA念珠菌病治療臨床實踐指南*AmJRespirCritCareMed.2021Jan1;183(1):96-128.2021年1月美國胸科學會發(fā)表了:成人肺部真菌感染和重癥患者真菌感染的治療申明。2021IDSA抗曲霉菌感染治療指南(1)首選伏立康唑二性霉素BABLC卡泊芬凈帕沙康唑伊曲康唑首選聯(lián)合療法并非常規(guī)推薦，因為缺乏臨床資料增加其它抗真菌或轉(zhuǎn)換其它類抗真菌藥物在一些病人可考慮兒童劑量：伏立5~7mg/kgIVevery12h，卡泊芬凈50mg/m2/day侵襲性肺曲霉菌病2021IDSA抗曲霉菌感染治療指南(2)侵襲性鼻竇曲霉菌病氣管支氣管曲霉菌病ABPA(亞急性侵襲性肺曲霉菌病)同侵襲性肺曲霉菌病治療同侵襲性肺曲霉菌病治療同侵襲性肺曲霉菌病治療同侵襲性肺曲霉菌病治療同侵襲性肺曲霉菌病治療同侵襲性肺曲霉菌病治療2021IDSA抗曲霉菌感染治療指南(3)CNS曲霉菌病同肺曲霉菌病心臟和心內(nèi)膜曲霉菌感染骨、關節(jié)曲霉菌感染眼睛曲霉菌感染2021IDSA抗曲霉菌感染治療指南(4)2021IDSA抗曲霉菌感染治療指南(5)RelativeindicationsforsurgeryintreatmentofinvasiveaspergillosisRelativeindicationsforsurgeryintreatmentofinvasiveaspergillosis2021IDSA曲霉菌病指南包括的疾病INVASIVEPULMONARYASPERGILLOSIS侵襲性肺曲霉菌病TRACHEOBRONCHIALASPERGILLOSIS氣管支氣管曲霉菌病CHRONICNECROTIZINGPULMONARYASPERGILLOSIS(CNPA;SUBACUTEINVASIVEPULMONARYASPERGILLOSIS)慢性壞死性肺曲霉菌病(包括亞急性)SINGLE-ORGAN,EXTRAPULMONARYFORMSOFINVASIVEASPERGILLOSIS單一肺外侵襲性曲霉菌病ASPERGILLOSISOFTHECNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病INVASIVESINONASALASPERGILLOSIS侵襲性鼻竇曲霉菌病ASPERGILLUSENDOCARDITIS,PERICARDITIS,ANDMYOCARDITIS曲霉菌性心內(nèi)膜炎、心包炎、心肌炎ASPERGILLUSOSTEOMYELITISANDASEPTICARTHRITIS曲霉菌性骨髓炎、關節(jié)炎ASPERGILLUSENDOPHTHALMITISANDASPERGILLUSKERATITIS曲霉菌性眼內(nèi)炎、角膜炎CUTANEOUSASPERGILLOSIS皮膚曲霉菌病ASPERGILLUSPERITONITIS曲霉菌腹膜炎ESOPHAGEALANDGASTROINTESTINALASPERGILLOSIS食道、胃腸道曲霉菌病HEPATICASPERGILLOSIS肝曲霉菌病RENALASPERGILLOSIS腎曲霉菌病CHRONICANDSAPROPHYTICFORMSOF

ASPERGILLOSIS

慢性和寄生形式的曲霉菌病ASPERGILLOMAANDCHRONICPULMONARYASPERGILLOSIS曲霉腫和慢性肺曲霉菌病ASPERGILLUSOTOMYCOSIS(OTICASPERGILLOSIS)耳真菌病(喂鴿者病:曲霉病)ALLERGICFORMSOFASPERGILLOSIS過敏形式的曲霉菌病

ALLERGICBRONCHOPULMONARYASPERGILLOSIS過敏性支氣管肺曲霉菌病ALLERGICASPERGILLUSSINUSITIS過敏性曲霉菌鼻竇炎FUTUR