帶狀皰疹早期干預(yù)策略

帶狀皰疹的早期干預(yù)策略浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院方紅概述帶狀皰疹的早期干預(yù)后遺神經(jīng)痛的治療VZV暴露后的預(yù)防概述帶狀皰疹的早期干預(yù)后遺神經(jīng)痛的治療VZV暴露后的預(yù)防帶狀皰疹(HerpesZoster)

是由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）感染引起的一種沿周圍神經(jīng)分布的紅斑水皰伴神經(jīng)痛為特征的病毒性皮膚病。水痘-帶狀皰疹病毒的結(jié)構(gòu)帶狀皰疹流行病學(xué)美國(guó)發(fā)病率：3.6/1000人年，年發(fā)病人數(shù)高達(dá)100萬(wàn)隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病人數(shù)增多，58%的病人年齡超過(guò)50歲Annalsofinternalmedicine,2011中國(guó)計(jì)劃免疫.2007;4(1):38-40.帶狀皰疹發(fā)病率與年齡相關(guān)>50歲，帶狀皰疹發(fā)病率5‰60~70歲，帶狀皰疹發(fā)病率6~7‰>80歲，帶狀皰疹發(fā)病率10‰流行病學(xué)（Hope-Simpson報(bào)告）上海華山醫(yī)院統(tǒng)計(jì)1949~1963年，15年近24萬(wàn)人次中初診帶狀皰疹約有1200例，占0.5%。我國(guó)帶狀皰疹的發(fā)病率白血病兒童患病率15%，是同齡健康兒童的50~100倍骨髓移植受者，患病率20%HIV感染者，在血清轉(zhuǎn)換后12年內(nèi)將會(huì)有帶狀皰疹病毒激活。免疫缺陷患者風(fēng)險(xiǎn)增大帶狀皰疹發(fā)病機(jī)制A.VZV感染早期，病毒感染感覺(jué)神經(jīng)節(jié)

B.VZV在神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏

C.免疫力下降時(shí)，VZV在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)被重新激活，沿感覺(jué)神經(jīng)下行，并在皮膚復(fù)制

胸部皮區(qū)的帶狀皰疹被侵犯率50~56%頭部區(qū)域如三叉神經(jīng)和顱神經(jīng)部位的被侵犯率20%再依次容易被侵犯的部位是頸神經(jīng)、腰和骶神經(jīng)。帶狀皰疹的好發(fā)部位帶狀皰疹臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀：全身不適，局部疼痛皮疹：數(shù)天至數(shù)周后出現(xiàn)紅斑、丘疹，繼而發(fā)展為成簇的水皰。皮損常發(fā)生在身體的一側(cè)，沿某一周圍神經(jīng)分布區(qū)排列，一般不超過(guò)體表正中線病程：約2-3周伴隨癥狀：神經(jīng)痛、淋巴結(jié)腫大（患部附近）、發(fā)熱有研究表明，與中青年患者相比較，老年人的神經(jīng)痛常早于皮疹出現(xiàn)，神經(jīng)炎癥較重，而且疼痛性質(zhì)多樣，常伴有放射性疼痛;部分老年患者于皮損消失后可遺留頑固性神經(jīng)痛，持續(xù)數(shù)月或更久。馮素英，林麟，吳勤學(xué).302例帶狀皰疹的臨床分析.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2002，18(1)：30－31.

帶狀皰疹性疼痛皮疹出現(xiàn)前7~10天至皮疹出現(xiàn)后2~4周的疼痛皮疹消退后疼痛持續(xù)超過(guò)1或3個(gè)月以上只有疼痛沒(méi)有皮疹帶狀皰疹疼痛的特點(diǎn)針刺樣疼痛灼燒感感覺(jué)過(guò)敏無(wú)疹型帶狀皰疹癥狀重、體征輕陣發(fā)性加劇單側(cè)為主帶狀皰疹疼痛特殊類型帶狀皰疹眼帶狀皰疹Ramsay-HuntSyndrome播散型帶狀皰疹頓挫型帶狀皰疹雙側(cè)帶狀皰疹無(wú)疹型帶狀皰疹病灶區(qū)域的燒灼疼痛感，感覺(jué)異常和局限性疼痛感，常誤診為

●心肌梗死

●膽囊膽管絞痛

●腎絞痛

●闌尾炎

●腰間盤突出癥帶狀皰疹的誤診眼科并發(fā)癥結(jié)膜炎、鞏膜炎，角膜炎眼色素層炎可能會(huì)引起繼發(fā)性青光眼，甚至急性視網(wǎng)膜壞死，視神經(jīng)也會(huì)受到影響神經(jīng)并發(fā)癥皰疹性腦炎、腦膜炎，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和麻痹帶狀皰疹的并發(fā)癥腦血管病變：帶狀皰疹的發(fā)作可能增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)最新英國(guó)研究證據(jù)表明，既往患有水痘的帶狀皰疹，發(fā)作后的幾周至數(shù)月內(nèi)，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加（1）。與帶狀皰疹發(fā)作前相比，發(fā)作后的第一個(gè)6個(gè)月內(nèi)，腦卒中的發(fā)生率顯著升高（第1個(gè)月高63％，第2-3個(gè)月高42％，第4-6個(gè)月高23％）?？赡軝C(jī)制

①嚴(yán)重的全身性感染，炎癥水平整體較高致血液更易凝固狀態(tài)。

②VZV傳入血管壁的神經(jīng)中，有缺陷的血管可能同時(shí)發(fā)生血凝和出血。Neurology雜志一項(xiàng)研究揭示：18歲-40歲間曾患帶狀皰疹的人，日后患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高74％，患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高50％（2）。帶狀皰疹的并發(fā)癥1、RiskofStrokeFollowingHerpesZoster:ASelf-ControlledCase-SeriesStudy。ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril2,2014；2、HerpeszosterasariskfactorforstrokeandTIA。Neurology.Jan21,2014;82(3):206–212.帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛：特點(diǎn)如下帶狀皰疹的并發(fā)癥帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛后遺神經(jīng)痛（PHN）是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥目前尚沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)定義帶狀皰疹皮疹消退后，疼痛仍持續(xù)存在≥3個(gè)月帶狀皰疹皮疹消退后，疼痛仍持續(xù)存在≥1個(gè)月JInfectDis2008,197(Suppl2):S207-S215.帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛JPALLIATIVEMed2011,14:765-773IntJClinPract2009,63:1386–1391年齡是最重要的危險(xiǎn)因素帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛BMCMedicine2010,8:37VAS疼痛評(píng)分＞3分時(shí)，將嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)、工作、睡眠等概述帶狀皰疹的早期干預(yù)后遺神經(jīng)痛的治療VZV暴露后的預(yù)防帶狀皰疹的早期干預(yù)

抗病毒（最重要，應(yīng)盡早進(jìn)行）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)糖皮質(zhì)激素（早期短程，仍有爭(zhēng)議）免疫調(diào)節(jié)劑局部治療：氦氖激光、紅光、黑光治療、神經(jīng)根封閉等主要目的：縮短病程，預(yù)防后遺癥的發(fā)生帶狀皰疹抗病毒治療-國(guó)外指南JournalofClinicalVirology26(2003)277-289年齡超過(guò)50歲發(fā)病于頭頸部軀體或四肢的嚴(yán)重皰疹免疫缺陷的患者合并嚴(yán)重AD、濕疹緊急適應(yīng)癥相對(duì)適應(yīng)癥50歲以下軀干或四肢的帶狀皰疹BritishJournalofGeneralPractice,December2012不同國(guó)家?guī)畎捳羁共《局委煴壤嬖诓町惷绹?guó)（71.3%）、意大利（78%）、澳大利亞（73.5%）≥50歲接受抗病毒治療比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于英國(guó)（22.5%），可能與醫(yī)療保健體系及人群管理差異有關(guān)。帶狀皰疹抗病毒治療-時(shí)機(jī)成功的抗病毒治療取決于治療的時(shí)間和用量（1-5）最好在皮膚出現(xiàn)癥狀的48h到72h內(nèi)開始治療（早期)抗病毒藥物必須能夠迅速地達(dá)到起效濃度并且維持（足量）新發(fā)水皰是系統(tǒng)抗病毒治療的有效指針皮疹出現(xiàn)超過(guò)7天后使用抗病毒治療的意義如何，目前仍有爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[1]ShafranSD,TyringSK,AshtonR,etal.Once,twice,orthreetimesdailyfamciclovircomparedwithaciclovirfortheoraltreatmentofherpeszosterinpetentadults:arandomized,multicenter,double-blindclinicaltrial.JClinVirol2004;29:248–53.[2]ShenMC,LinHH,LeeSS,etal.Double-blind,randomized,acyclovircontrolled,parallel-grouptrialcomparingthesafetyandefficacyoffamciclovirandacyclovirinpatientswithplicatedherpeszoster.[3]JohnsonRW.Herpeszosterandpostherpeticneuralgia:areviewoftheeffectsofvaccination.AgingClinExpRes2009;21:236–43.[4]SchmaderK.Herpeszosterandpostherpeticneuralgiainolderadults.ClinGeriatrMed2007;23:632.[5]WarehamD,BreuerJ.HerpesZoster.BMJ2007;334:1211–5.JMicrobiolImmunolInfect2004;37:75–81.早期足量抗病毒治療明顯縮短病程,減少輔助用藥彭光玲，李惠.早期足量抗病毒治療帶狀皰疹臨床療效觀察.JournalofChongqingMedicalUniversity2013.Vol.38No.3）觀察組：發(fā)病時(shí)間（出現(xiàn)皮疹）<5d，足量抗病毒治療；對(duì)照組A：發(fā)病時(shí)間<5d，常規(guī)抗病毒治療；對(duì)照組B：發(fā)病時(shí)間≥5d，足量抗病毒治療。足量抗病毒治療：口服泛昔洛韋500mg/次，3次/d，或伐昔洛韋1g/次，3次/d，或阿昔洛韋800mg/次，5次/d，療程7d；常規(guī)劑量抗病毒治療：口服泛昔洛韋250mg/次，3次/d，或阿昔洛韋200～400mg/次，5次/d，療程7dp<0.01p<0.01ExpertOpin.Pharmacother.(2014)15(1):61-71足量抗病毒治療緩解疼痛2014年最新綜述報(bào)道：系統(tǒng)抗病毒治療最好在72h內(nèi)進(jìn)行，但如果病程超過(guò)3天也可以給予，都能減少疾病進(jìn)展，緩解疼痛及可能預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)生?？共《舅幬飫┝浚嚎诜⑽袈屙f800mg3次/dX7d;口服伐昔洛韋1g，3次/d或泛昔洛韋500mg，3次/dX7d.足量抗病毒治療緩解疼痛MAT分析結(jié)果表明，共692名受試者，口服阿昔洛韋組（44.1%）相比對(duì)照組（53.3%），顯著減少急性期疼痛發(fā)生率。（p=0.01)早期抗病毒治療減少后遺神經(jīng)痛發(fā)生率部分研究結(jié)果顯示，皮疹出現(xiàn)72h內(nèi)給予抗病毒治療，通過(guò)抑制病毒復(fù)制，阻止神經(jīng)受損，從而減少PHN發(fā)生率?？共《局委煖p少帶狀皰疹引起腦卒中風(fēng)險(xiǎn)帶狀皰疹發(fā)作期間接受抗病毒治療的患者較未接受抗病毒治療的患者腦卒中發(fā)生率更低（有顯著差異）德國(guó)指南推薦的抗病毒藥物德國(guó)被許可的用于帶狀皰疹抗病毒治療的藥物一覽表抗病毒藥物作用機(jī)制比較間接抑制膦甲酸鈉（可耐）病毒DNA聚合酶直接抑制核苷類（阿昔洛韋等）磷酸化后依賴胸苷激酶耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重ClinicalInfectiousDiseases2013;56(3):335–432013年最新研究，54名血液病合并VZV感染的患者

耐藥檢測(cè)數(shù)據(jù)完整的22名患者中，有6名患者發(fā)生TK相關(guān)耐藥（圖中黑色條帶顯示），耐藥發(fā)生率達(dá)27%（95%CI：8%～46%）核苷類藥物耐藥機(jī)制ArchDermatol1989,125:1548-50.ProgressinPharmaceuticalSciences.2007;31(2):49-53ReusserP,etal.BMT96;17(5):813耐藥原因主要是病毒株缺失胸苷激酶（TK）使ACV等同類藥不能被磷酸化而失去抗病毒作用；免疫缺陷患者（包括艾滋病、器官移植等）體內(nèi)更容易出現(xiàn)TK缺失；更昔洛韋的耐藥與UL97andUL54基因的突變密切相聯(lián)系通用名：膦甲酸鈉氯化鈉注射液商品名：可耐化學(xué)名：二羥基膦羧酸氧化物三鈉鹽六水合物英文名：FoscarnetSodiumandSodiumChlorideInjection（PFA）膦甲酸鈉（可耐）簡(jiǎn)介NaONaOPCONa.6H2OOOCNa3O5P.6H2O300.04抗病毒譜廣單純皰疹病毒（HSV-1、HSV-2）水痘帶狀皰疹病毒（VZV）巨細(xì)胞病毒（CMV）乙型肝炎病毒（HBV）EB病毒人類皰疹病毒（HHV-6）人類自身免疫缺陷病毒（HIV）Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217研究概況：13名基礎(chǔ)疾病為艾滋病的帶狀皰疹患者，均使用超過(guò)10天的阿昔洛韋無(wú)效，換用膦甲酸鈉治療。結(jié)果：77%的患者治愈。膦甲酸鈉治療艾滋病合并帶狀皰疹膦甲酸鈉治療艾滋病合并帶狀皰疹5名艾滋病合并帶狀皰疹的患者均表現(xiàn)為阿昔洛韋耐藥，檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)TK變異使用膦甲酸鈉后，4名患者治愈annalofintmed,1991;115,19-21膦甲酸鈉治療帶狀皰疹的臨床觀察中國(guó)醫(yī)藥指南,2010,8(9):41-43.治療組使用可耐3.

0g/250mL，靜滴，qd，連用7d。對(duì)照1組應(yīng)用阿昔洛韋注射液250mg，靜滴，q8h，連用7d。對(duì)照2組應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋0.3g，口服，bid，連用6d。*與其他兩組比較p＜0.05N=59**中國(guó)中醫(yī)藥咨訊,2011,3(16):77-78.治療組使用可耐3.0g/250mL，靜滴，qd，連用7d。對(duì)照組應(yīng)用阿昔洛韋注射液250mg，靜滴，q8h，連用7d。*與對(duì)照組組比較p＜0.05膦甲酸鈉治療帶狀皰疹的臨床觀察N=90**例數(shù)膦甲酸鈉治療帶狀皰疹的回顧性研究N=112（年齡在50-80歲的患者占68%）出現(xiàn)肌酐升高的患者共1例，腎功能不全發(fā)生率僅為0.8%關(guān)欣、張春雷等。膦甲酸鈉治療112例中老年帶狀皰疹療效及安全性分析。中國(guó)皮膚性病雜志（剛接收，正排期）早期激素聯(lián)合抗病毒治療改善患者生活質(zhì)量Acyclovir

withandwithout

prednisone

forthe

treatment

of

herpeszoster.A

randomized,

placebo-controlled

trial.TheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesCollaborativeAntiviralStudyGroup.AnnInternMed.1996Sep1;125(5):376-83研究背景：208名年齡>50歲、發(fā)疹時(shí)間<72h且為小范圍的帶狀皰疹患者，隨機(jī)分為4組，阿昔洛韋聯(lián)合強(qiáng)的松組，阿昔洛韋聯(lián)合安慰劑對(duì)照，強(qiáng)的松聯(lián)合安慰劑對(duì)照，安慰劑對(duì)照組。用法：阿昔洛韋及其安慰劑對(duì)照800mg/次，5次/d，療程21d；強(qiáng)的松及其安慰劑對(duì)照第1-7天60mg/d，第8-14天30mg/d，第15-21天15mg/d.結(jié)論：阿昔洛韋聯(lián)合強(qiáng)的松組較安慰劑對(duì)照組，顯著縮短皮疹愈合時(shí)間、急性神經(jīng)炎恢復(fù)時(shí)間、睡眠及日常生活恢復(fù)時(shí)間。但在預(yù)防后遺神經(jīng)痛方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期激素干預(yù)注意要點(diǎn)中等劑量、短療程選擇合適適用人群無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥或禁忌癥特殊類型帶狀皰疹三叉神經(jīng)受累患者出血型、壞疽型、泛發(fā)型患者老年體健的帶狀皰疹患者強(qiáng)調(diào)綜合治療和個(gè)體化治療原則Bolognia:一般短期（3周以內(nèi)）系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療自限性及急性皮膚病非常安全加巴噴丁聯(lián)合抗病毒治療減少后遺神經(jīng)痛發(fā)生率共133名患者，平均年齡64.6歲，出現(xiàn)皮疹時(shí)間在72h內(nèi)，VAS評(píng)分在4分以上。治療方法：伐昔洛韋1g/次，3次/d，使用7d;加巴噴丁第一次睡前服300mg。以后每天增加300mg，用量可以高達(dá)每天3600mg上述劑量需分三次服用。在第6個(gè)月，帶狀皰疹相關(guān)疼痛發(fā)生率僅為9.8%概述帶狀皰疹的早期干預(yù)后遺神經(jīng)痛的治療VZV暴露后的預(yù)防帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療BMCMedicine2010,8:37普通止痛藥（如：非甾體類）三環(huán)類抗抑郁藥（如：阿米替林）抗癲癇藥（如：卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林）阿片類藥物（如：?jiǎn)岱龋┚植恐委煟ㄈ纾豪嗫ㄒ蜍浉啵┯材ね庾铚缙诳共《局委熅徑釶HN癥狀及病程VZV炎癥組織損傷PHN？后遺神經(jīng)痛與VZV感染P=0.0121、帶狀皰疹患者并發(fā)PHN的，其體內(nèi)可以檢測(cè)到VZVDNA2、帶狀皰疹患者沒(méi)有并發(fā)PHN的，其體內(nèi)未檢測(cè)到VZVDNA3、兩者有顯著性差異后遺神經(jīng)痛與VZV感染后遺神經(jīng)痛與VZV感染患者，女，61歲，“右耳痛6天，伴右耳水皰5天、口角歪斜1天”。診斷為“右耳帶狀皰疹”，給予“阿昔洛韋800mg5次/天”口服治療1周。距發(fā)病3個(gè)月時(shí)，皰疹及面癱恢復(fù)，疼痛無(wú)明顯減輕。給予阿米替林治療，患者未堅(jiān)持服藥，療效不佳。

1年后，疼痛仍較劇烈。診斷為“后遺神經(jīng)痛”，給予局部治療，疼痛略有緩解。檢測(cè)外周血單核細(xì)胞，測(cè)到VZVDNA，給予泛昔洛韋500mgqid治療，1周時(shí)疼痛減輕，1個(gè)月時(shí)疼痛緩解。復(fù)測(cè)VZVDNA不能測(cè)到。囑其泛昔洛韋750mgqd持續(xù)服