猴痘的病原學、流行病學和防治方法

中文摘要猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病。2022年以前，猴痘主要在非洲流行，僅少數(shù)非洲外的國家報道了猴痘病例。然而，自2022年5月英國報道了1例猴痘病例以來，全球已有多個國家和地區(qū)報道了疑似病例和確診病例。此次猴痘疫情的傳播模式不同以往，且病毒的基因組測序結(jié)果提示病毒存在微進化跡象。此文對猴痘的病原學、流行病學和防治方法進行綜述，以期為猴痘的科學防治提供信息。正文猴痘是一種由猴痘病毒（monkeypoxvirus，MPXV）引起的人畜共患疾病，此前多流行于中非和西非地區(qū)，非洲以外少有病例報道。2022年，全球多個國家和地區(qū)暴發(fā)了猴痘疫情，截至2023年4月4日，110個國家和地區(qū)累計報道了86838例確診病例和112例死亡病例，報道病例數(shù)最多的為美洲（68%），其次是歐洲（29.8%）。鑒于此次疫情暴發(fā)的反常，WHO將猴痘的全球風險評估為中等。目前，我國向WHO通報的猴痘病例數(shù)為24例（報告日期截至2023年3月28日），考慮到MPXV已發(fā)生人際傳播，并且病毒可能正在快速進化以適應宿主，對該病毒保持警惕是十分必要的。本文通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫并整合WHO、英國健康安全局及美國CDC發(fā)布的猴痘相關報道，對猴痘的病原學、流行病學和防治方法進行綜述，以期為猴痘的科學防治提供信息。1MPXV及其特征MPXV是包膜雙鏈DNA病毒，與天花病毒同屬痘病毒科正痘病毒屬。MPXV病毒顆粒呈卵圓形或磚形，大小約為200×250nm，顆粒被脂蛋白包膜包裹，中間有2個側(cè)體和1個啞鈴形核心。MPXV基因組為長度約197kb的線性雙鏈DNA，2條DNA鏈通過末端的回文發(fā)夾共價連接，部分毒株有超過190個開放閱讀框。MPXV的非保守基因通常位于基因組末端的反向末端重復序列區(qū)，與痘病毒的免疫逃逸有關，包括抑制細胞凋亡、干擾抗原呈遞和識別及克服干擾素的影響等。編碼病毒復制所需的酶和結(jié)構(gòu)蛋白的保守基因則大多位于基因組的中心區(qū)域，與病毒的復制、轉(zhuǎn)錄、組裝和釋放有關。MPXV耐干燥和低溫，對有機溶劑，如十二烷基磺酸鈉、甲醛、甲醇、苯酚和氯仿等敏感。歷史上，MPXV被認為有病死率小于1%的西非支和病死率大于10%的中非支（或剛果盆地支）2個遺傳分支，分支的命名與早前西非和中非地區(qū)報道的反復暴發(fā)有關。近來，鑒于猴痘在多個非洲以外國家的暴發(fā)，WHO聯(lián)合Happi等對MPXV分支進行了非歧視性和非污名化的命名，將中非支和西非支分別命名為支系Ⅰ和支系Ⅱ，后者又包含了表型和系統(tǒng)發(fā)育相似的Ⅱa和Ⅱb亞支。由于Ⅱb亞支包含了2017—2019年于英國、以色列、尼日利亞、美國和新加坡暴發(fā)的和2022年引發(fā)全球疫情的病毒基因組，提示其持續(xù)多年在多個國家進行人際傳播，因此Ⅱb亞支進一步被分為hMPXV1-A.1、A.2、A.1.1和B.1譜系，而2022年暴發(fā)的病毒集群被歸為B.1譜系。B.1譜系相較于2018—2019年由尼日利亞向英國、以色列和新加坡輸出的A.1譜系平均有50個單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）的差異，位點替換率約為先前預估的正痘病毒替換率的6~12倍，這可能意味著病毒的加速進化。與2018年英國暴發(fā)毒株（A.1譜系）的序列相比，2022年猴痘疫情分離的病毒有46個SNP，并且重要的抗體靶點——免疫原性表面糖蛋白B21發(fā)生了3個氨基酸改變。這46個SNP有很強的突變偏倚，表現(xiàn)為26個GA>AA和15個TC>TT核苷酸替換，這可能與載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽對病毒基因組的編輯有關，由這種蛋白誘導的突變可能有助于降低MPXV感染引起的致病性和臨床癥狀，導致猴痘的隱性傳播。盡管普遍認為，DNA病毒尤其是雙鏈DNA病毒的突變率遠低于RNA病毒，但上述研究的結(jié)果提示，MPXV正在快速進化以適應人類宿主。2猴痘的流行病學特征2.1猴痘的流行1958年，MPXV在患有非致命性痘樣疾病的食蟹猴病變皮膚中被首次分離，由于病毒形狀和大小與當時已知的痘病毒相似，且在抗原學上與痘病毒的牛痘-天花亞群相關，故被命名為猴痘病毒。1970年，WHO在剛果民主共和國1例疑似感染天花病毒的患兒身上分離出MPXV，被認為是首例人類猴痘病例。此后的幾十年間，猴痘的零星暴發(fā)僅局限在非洲，直到2003年美國才首次報告了非洲以外的猴痘疫情，而疫情的暴發(fā)與受感染的草原土撥鼠有關，這些土撥鼠曾接觸過至少一種從西非國家進口的嚙齒類動物。2017年9月至12月，尼日利亞暴發(fā)了截至當時最嚴重的猴痘疫情，疫情涉及23個州的197例疑似病例和68例確診病例。尼日利亞的猴痘疫情在此后并未中斷，2018—2021年每年均有病例報道。2018—2019年，英國、以色列和新加坡均報道了猴痘病例，患者為有尼日利亞旅居史或為尼日利亞的輸入病例。2020—2021年報道的猴痘病例較少，大多由非洲的地方性流行國家報道，除非洲以外僅美國和英國報道了有尼日利亞旅居史的患者。2022年的猴痘疫情始于5月7日英國向WHO通報的1例確診猴痘病例，此后全球報告的猴痘病例數(shù)量穩(wěn)步增加，許多國家報告了有史以來的首例猴痘病例。根據(jù)WHO發(fā)布的案例計算，截至2023年4月4日，全球已累計報道了86838例確診病例。目前，猴痘疫情的每周報告病例數(shù)較峰值（2022年8月）已大幅度下降，但全球仍平均每周通報196例病例。2.2MPXV的傳染源及傳播方式MPXV的傳染源包括宿主動物、感染動物和猴痘患者。宿主動物包括嚙齒類動物和靈長類動物，研究者曾于1985年和2012年分別在松鼠和白眉猴身上分離出MPXV。人類可能通過動物抓傷或咬傷，長期接觸患病動物的體液和病變皮膚或黏膜的滲出液，捕獵并食用患病動物導致MPXV感染。MPXV的人際傳播相對罕見，傳播方式包括直接接觸、長期呼吸道飛沫接觸和母嬰垂直傳播，與MPXV感染者同床、擁抱和親吻等密切接觸是病毒傳播的風險因素。雖然來自德國和意大利的研究發(fā)現(xiàn)，部分患者的精液中可檢測到MPXV，然而MPXV是否可以通過性傳播仍需進一步研究。2.3MPXV發(fā)病人群的特征1項有關2022年猴痘疫情報告的研究（共納入了3097例病例）表明，此次疫情發(fā)病人群年齡的中位值在30~40歲，約99%的病例為男性，98.7%的病例為與同性發(fā)生性關系的男性，37.9%的病例為HIV感染病例，27.3%的病例有國外旅行史，16.7%的病例為接觸過猴痘患者或有類似癥狀的個體。2.4MPXV感染的癥狀及體征猴痘是一種自限性疾病，MPXV可通過破損的皮膚、黏膜表面（如口腔、咽部、眼部和生殖器）或呼吸道侵入機體，疾病的嚴重程度與接觸病毒的程度、患者的健康狀況及并發(fā)癥的性質(zhì)有關，免疫功能低下患者的死亡率較高。猴痘的潛伏期通常為暴露后的6~13d，上限為21d?；颊咔膀?qū)期的臨床癥狀包括發(fā)熱、疲勞、頭痛、肌痛和淋巴結(jié)腫大，多持續(xù)2d?；颊咴诎l(fā)熱和淋巴結(jié)腫大后的1~3d出現(xiàn)皮疹，影響部位包括臉部（95%）、手掌和腳底（75%）、口腔黏膜（70%）、生殖器（30%）和結(jié)膜（20%），皮疹從最初的斑塊逐漸演變?yōu)榍鹫詈退?，隨后形成膿皰，進而結(jié)痂并脫落，整個過程持續(xù)2~4周。在疾病嚴重的情況下，病變的區(qū)域可能合并，導致大面積的皮膚脫落。2022年的猴痘疫情主要流行于男性同性戀這一特殊群體，患者的皮疹可能首先出現(xiàn)在生殖器和肛周?；颊哌€可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如繼發(fā)性細菌感染、呼吸窘迫、支氣管肺炎、腦炎、角膜感染伴視力喪失、嘔吐和腹瀉引起的脫水，具有肛交或口交行為的患者還被報道出現(xiàn)了直腸炎或扁桃體炎。WHO表明，盡管許多病例出現(xiàn)了并發(fā)癥，但大多數(shù)報道病例的病情并不嚴重。3猴痘的防治方法3.1猴痘的診斷對猴痘的及時診斷有助于猴痘疫情的控制。然而，除前驅(qū)期的淋巴結(jié)腫大外，MPXV感染的臨床表現(xiàn)難以與其他痘病毒感染引起的疾病相區(qū)分。此外，此次疫情中的部分猴痘病例并未表現(xiàn)出典型的臨床癥狀。因此，實驗室檢查對于猴痘的診斷和識別至關重要。PCR是首選的實驗室檢測方法，其可以以較高的準確性和敏感性檢測MPXV的DNA，PCR檢測結(jié)果陽性的疑似病例可被定義為確診病例?；谘簶颖镜腜CR檢測結(jié)果可能受樣本采集時間的影響（樣本采集時是否有毒血癥），故通常從患者的病變皮膚中采集樣本進行PCR檢測。此外，不建議對猴痘患者進行MPXV的血清學檢測，因為正痘病毒屬間可發(fā)生血清學交叉反應，故血清學檢測的特異性較低。3.2疫苗和治療藥物疫苗接種被認為是預防猴痘的有效手段。天花疫苗對猴痘有約85%的保護率，未接種天花疫苗者的感染風險更高，然而自1980年WHO宣布根除天花病毒以來，天花疫苗的常規(guī)接種已被停止。流行病學調(diào)查表明，大多數(shù)猴痘確診病例出生于天花病毒根除計劃之后，患者很有可能沒有接種過天花疫苗。2003年美國猴痘疫情暴發(fā)時，美國CDC曾建議在病毒暴露后的14d內(nèi)使用ACAM2000（二代疫苗，復制型牛痘活疫苗）減輕癥狀，但不推薦既往患有濕疹或慢性剝脫性皮膚疾病、心臟病、先天性或后天性免疫缺陷疾病的個體和孕婦進行疫苗接種。2019年，1種減毒活疫苗JYNNEOS（三代疫苗，非復制型牛痘活疫苗）通過FDA批準，被用于預防18歲及以上高危人群的天花和猴痘，研究表明JYNNEOS可用于HIV感染者和特應性皮炎患者。然而，上述2種疫苗在此次猴痘疫情暴發(fā)前未被推薦廣泛使用。盡管目前還沒有特異性抗病毒藥物用于猴痘的治療，但部分抗天花藥物，如特考韋瑞（小分子病毒抑制劑）、西多福韋和布林西多福韋衍生物（病毒DNA聚合酶抑制劑）也具有抗MPXV作用。特考韋瑞已被歐洲醫(yī)學協(xié)會批準用于2022年MPXV疫情中報道病例的治療。其他潛在的治療藥物包括Nioch-14（核苷類似物抑制劑）、利巴韋林和噻唑呋林（肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑）等。WHO建議對猴痘患者給予對癥治療，如利多卡因和熱坐浴可緩解患者的生殖器和肛周病變。對有口腔病變的患者推薦使用干凈的鹽水漱口，另外，口腔病變及其導致的疼痛可能影響患者的營養(yǎng)攝入，故需要評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)并給予營養(yǎng)和適當?shù)难a液。對存在繼發(fā)性細菌感染的患者，應使用具有抗正常皮膚菌群活性的抗生素治療。3.3其他措施除對猴痘患者進行早期診斷及實施治療干預之外，控制病毒傳染源也十分必要。由于猴痘是一種人畜共患疾病，因此居住在猴痘流行的高危地區(qū)人群應盡量避免與嚙齒類和靈長類動物接觸，禁止攝入未充分煮熟的野生動物肉，并適當處理潛在的感染動物。對有癥狀的猴痘患者或疑似病例應考慮采取隔離治療，直到患者皮膚病變處的痂皮脫落并形成新的皮膚。建議猴痘患者處理自己的床上用品及衣物，以防止他人接觸掉落的感染性顆粒。對于患者接觸的物體表面要進行定期消毒。建議負責猴痘患者護理的衛(wèi)生工作者使用個人防護設備，如手套、防護服、護目鏡和呼吸器等。對出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和淋巴結(jié)疼痛的患者進行篩查時，要注意讓患者保持社交距離。建議對疑似病例進行單間隔離，沒有單間隔離條件時，可根據(jù)患者的臨床診斷和流行病學危險因素進行分組隔離，且不應當把確診病例和疑似病例歸為一組，以防病毒的進一步傳播。衛(wèi)生保健工作者對猴痘的認知水平也會影響對猴痘患者的識別和臨床管理，2項中東地區(qū)國家（約旦和科威特）的研究發(fā)現(xiàn)，包括醫(yī)生、護士、藥劑師和醫(yī)療技術人員在內(nèi)的衛(wèi)生保健工作者對猴痘的臨床表現(xiàn)、流行病學、傳播和預防的認知水平總體較低，導致對猴痘患者的診斷和管理能力不足。另外，通過社交媒體平臺提高公眾對猴痘的認識可能有利于猴痘的早發(fā)現(xiàn)早管控。4小結(jié)與展望2022年的猴痘疫情暴發(fā)反常，病毒的傳播模式及其影響的主要人群與此前不同。WHO發(fā)布的最新報告顯示全球每周報告病例數(shù)已大幅降低，但總病例數(shù)仍在增長，并且我國也已發(fā)現(xiàn)并通報了猴痘病例。涉疫地區(qū)人員對疫情的重視程度可能隨著報告病例數(shù)的增加而增加，這將有助于猴痘的防治。需要指出的是，已通報的猴痘病例包括衛(wèi)生工作者和4歲以下兒