感染與抗生素選擇策略課件

感染與抗生素選擇策略內(nèi)容提要一、抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)二、重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素選擇策略三、優(yōu)化抗感染治療理論與實(shí)踐四、抗生素的初始選擇五、總結(jié)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)

抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)抗菌藥物應(yīng)用根底知識(shí)重癥感染診斷要點(diǎn)

名詞

定義感染由于微生物的存在或微生物侵入正常無菌的機(jī)體組織而引發(fā)炎癥反應(yīng)的微生物現(xiàn)象。菌血癥血液中存在活的細(xì)菌?？砂殡S或不伴隨癥狀，但無全身炎癥反應(yīng)綜合征的體征。全身炎癥反應(yīng)綜合征各種嚴(yán)重?fù)p害使機(jī)體所產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)。病人有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的下述臨床表現(xiàn)（1）體溫>38C或<36C；（2）心率>90次/分；（3）呼吸頻率>20次/分或PaCO2<32mmHg；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12x109/L。L或<4x109/L或未成熟細(xì)胞>10%。膿毒癥繼發(fā)于感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征。重癥膿毒癥膿毒癥伴有器官功能障礙、低灌注或低血壓。低灌注可表現(xiàn)為（但不限于）乳酸酸中毒、少尿或急性神志改變。膿毒癥所致低血壓是指無其他導(dǎo)致低血壓的原因而收縮壓<90mmHg或較基礎(chǔ)血壓降低40mmHg以上。膿毒性休克雖經(jīng)積極液體治療仍存在低血壓和低灌注的重癥膿毒癥。接受正性肌力或血管加壓藥治療的病人可無低血壓但仍有低灌注的表現(xiàn)。多器官功能障礙綜合征急性疾病病人出現(xiàn)器官功能改變，不給予臨床治療已無法維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。膿毒癥及相關(guān)疾病的定義局限：環(huán)境未必一定無菌，而感染也未必一定有微生物所致〔細(xì)菌毒素〕

SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock－心血管系統(tǒng)－腎臟－呼吸系統(tǒng)－肝臟－中樞神經(jīng)系統(tǒng)重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)確定或存在可疑的感染；(2)兩個(gè)或兩個(gè)以上全身炎癥反響綜合征指標(biāo)：體溫，發(fā)熱中心體溫>38．3℃或低溫中心體溫<36．0℃；心率>90次／min；呼吸頻率>30／min或PaC02<32mmHg；WBC>12000／mm3或<4000／mm3或核左移桿狀核細(xì)胞>10％。(3)至少一項(xiàng)組織低灌注表現(xiàn)或膿毒癥相關(guān)急性器官功能不全：急性意識(shí)障礙；收縮壓<90mmHg或平均動(dòng)脈壓<70ramHg或成人收縮壓降低超過40mmHg；無糖尿病患者血>140mg／dL；動(dòng)脈低氧血癥(Pa02／Fi02<300)；急性無尿，每小時(shí)<0．5mL／kg，至少2h；肌酐增加≥0．5mg／dL；凝血異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1．5或活化局部凝血活酶時(shí)問>60s)；血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)<100×109L“)；(4)高膽紅素IIlI癥(總膽紅素>70mmol／L)膿毒癥及相關(guān)疾病的定義1．感染指標(biāo)確診或高度疑似的感染，具備以下臨床特征：〔1〕發(fā)熱〔深部體溫＞38.3℃〕或低體溫〔深部體溫＜36.0℃〕〔2〕心率＞90次/分或＞不同年齡正常心率的二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差?！?〕氣促，呼吸頻率＞30次/分2．炎癥反響的生化學(xué)指標(biāo)〔1〕白細(xì)胞增多〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109／L〕或白細(xì)胞減少〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4×109／L〕，白細(xì)胞數(shù)正常但不成熟白細(xì)胞＞10%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；〔2〕C反響蛋白〔CRP〕＞正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差〔3〕前降鈣素＞正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差〔4〕血漿內(nèi)毒素＞正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差〔5〕血糖＞7.7mmol/L或110mg/dl〔無糖尿病史〕〔4〕血肌酐增加≥0.5mg/dl〔5〕高膽紅素血癥〔總膽紅質(zhì)＞4mg/L，或70mmol/L〕〔6〕血小板減少(＜100×109/L)或凝血異?！睞PTT＞60s或INR＞1.5〕〔7〕腹脹〔腸鳴音減少〕持續(xù)時(shí)間＞24小時(shí)〔8〕意識(shí)狀態(tài)GCS＜14分〔1〕低血壓狀態(tài)〔收縮壓＜90mmHg，平均動(dòng)脈壓＜70mmHg，或成人收縮壓下降值＞40mmHg〕心排指數(shù)＜3.5L/min/m2〔兒童心指數(shù)正常值高于成人，為3.5-5.5L/min/m2〕或皮膚出現(xiàn)花斑〔2〕低氧血癥氧合指數(shù)PaO2/FiO2＜300或血清乳酸值＞3mmol/L〔3〕急性少尿〔尿量＜0.5ml/kg/h持續(xù)2個(gè)小時(shí)以上〕明顯水腫或液體正平衡＞20ml/Kg超過24小時(shí)3．器官功能障礙指標(biāo)診斷指標(biāo)

---異常指標(biāo)+臨床表現(xiàn)+相對(duì)靈活+不拘泥于標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥：符合1中的兩項(xiàng)以上和2中的一項(xiàng)以上指標(biāo)者；嚴(yán)重膿毒癥：在以上的根底上出現(xiàn)3中的任何一項(xiàng)以上指標(biāo)者；MODS：出現(xiàn)3中的任何兩項(xiàng)以上指標(biāo)者。內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)成為醫(yī)生關(guān)注的重要因素。infection臨床可由任何部位的感染引起G-更易導(dǎo)致其發(fā)生40%-60%G-菌血癥---SevereSepsis5%-10%G+或真菌血癥----SevereSepsis約50%Septicshock可有陽性的血培養(yǎng)結(jié)果Septiccemia敗血癥已不再使用泛指血中存在微生物或毒素重癥感染血管活性藥1.判斷是否為或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、…CritCareMed2021;38:457–463PCT可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標(biāo)在膿毒癥情況下3-6小時(shí)即可檢測到其水平的增長,6-12小時(shí)到達(dá)峰值半衰期約20-24小時(shí)，可以快速反映治療效果研究簡介目的：監(jiān)測血清降鈣素原水平是否能在不增加嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下最大程度地減少濫用抗生素對(duì)象：2006年10月-2021年3月瑞士6家醫(yī)院的1359例嚴(yán)重LRTI患者設(shè)計(jì)：該研究是一項(xiàng)多中心、非劣性、隨機(jī)控制研究將入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組和PCT指導(dǎo)治療組(PCT組)對(duì)照組根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指南確定的抗生素治療方案，PCT組那么同時(shí)參考血清PCT水平PCT≤0.25μg/L，反對(duì)開始或繼續(xù)應(yīng)用抗生素PCT≤0.1μg/L，強(qiáng)烈反對(duì)開始或繼續(xù)應(yīng)用抗生素PCT＞0.25μg/L，建議使用抗生素PCT＞0.5μg/L，強(qiáng)烈建議使用抗生素終點(diǎn)：死亡、入ICU、發(fā)生并發(fā)癥以及30天內(nèi)復(fù)發(fā)感染需要抗生素治療PhillipSchuetz,etal.JAMA,2021(302)10:1059-1066

該研究提示：在大量使用抗生素的國家，應(yīng)用血清降鈣素原水平指導(dǎo)抗生素的使用以治療呼吸道感染，可有效降低抗生素暴露、抗生素相關(guān)不良事件、抗生素耐藥的發(fā)生率PhillipSchuetz,etal.JAMA,2021(302)10:1059-10661.爭分奪秒搶時(shí)間3.療效評(píng)估

4.盡可能降價(jià)治療6、治療無效時(shí)的考慮細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策尋找新的抗感染藥物；限制人以外(畜牧業(yè))使用，減少對(duì)人類的影響；加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理，施行分級(jí)和分線；合理使用抗感染藥物，減少抗生素選擇性壓力；優(yōu)化抗感染治療和管理策略；加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制，減少耐藥菌株院內(nèi)傳播。2RDM:優(yōu)化抗生素治療Rightpatient〔有指征的病人〕;Rightantibiotic〔適宜的抗生素〕;Dose〔適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)〕;Duration〔適宜的療程〕;Maximaloutcome〔盡可能好的療效〕;Minimalresistance〔盡可能低的耐藥〕。經(jīng)驗(yàn)性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs社區(qū)革蘭陰性菌感染〔包括敗血癥〕有指征的病人和適宜的抗生素國內(nèi)ESBLs菌株感染治療嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑〔舒普深或特治星〕，應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳時(shí)可改碳青霉烯類；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重；環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。1/13/202481銅綠假單胞菌MRSA不動(dòng)桿菌HAP/VAP：病原學(xué)銅綠假單胞菌MRSA腸桿菌既往使用抗菌藥物治療5-7天機(jī)構(gòu)定位萬古霉素MIC備注<1.5μg/ml≥1.5μg/mlSEQ

2008肺炎利奈唑胺或萬古霉素利奈唑胺壞死性肺炎

(PVL+)

增加IgG

2g/kg/dayUK

2006-

2009肺炎糖肽類或利奈唑胺(A-I)UK

2008CA-MRSA肺炎未明確：優(yōu)先選擇利奈唑胺與克林霉素大劑量

級(jí)別CMRSA肺炎指南推薦MensaJetal.RevEspQuimioter2021;21:234–258GemmellCGetal.JAntimicrobChemother2006;57:589–608GouldFKetal.JAntimicrobChemother2021;63:849–861近期評(píng)價(jià)ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin—ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildrenClinicalInfectiousDiseases2021;52(3):285-292耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識(shí)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(huì)(中國2021)ICU按別離數(shù)量排在前5位銅綠假單胞菌(PAE)不動(dòng)桿菌屬(AC一)金黃色葡萄球菌(SAU)、凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)克雷伯菌屬(KLE)。腹腔感染病原菌分布InternationalJournalofAntimicrobialAgent30(2007〕亞太地區(qū)導(dǎo)致腹腔感染革蘭陰性桿菌種類分布%(SMART,2002-2004)腸桿菌科82%(983/1198)共計(jì)1082名患者別離出1198株菌株亞洲849名患者別離出928株菌株大洋洲233名患者別離出270銖菌株美國外科感染學(xué)會(huì)抗生素治療委員會(huì)推薦腹腔感染的抗生素

MonteCarloSimulation

藥效學(xué)指標(biāo)及其臨床應(yīng)用適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)用藥后時(shí)間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長，越有利于去除致病菌US:ICU革蘭陰性菌感染藥物到達(dá)抑菌/殺菌藥效學(xué)靶值的達(dá)標(biāo)概率〔％〕的給藥方案

蒙特卡洛模擬法(10種抗菌藥物，20種給藥方案)

給藥方案腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞/p>

頭孢吡肟1gq12h

99.9

97.399.389.880.978.92gq12h10098.499.892.691.190.01gq6h10098.810093.794.994.12gq8h10099.310096.397.196.7

頭孢他啶1gq8h99.595.897.286.986.983.92gq8h99.897.998.3

92.293.897.9

亞胺培南0.5gq6h98.298.497.9

89.381.974.61gq8h99.799.899.691.387.080.4

美羅培南0.5gq6h10010010090.989.983.81gq8h10010010090.991.786.7％?T>MIC(抑菌/殺菌靶值）吡肟、他啶:(≥40%/≥70%）；厄他、亞胺:(≥20%/≥40%） 首選頭孢吡肟2gq8h、頭孢他啶2gq8h,亞胺培南1gq8h,美羅培南1gq8hICU中感染經(jīng)驗(yàn)治療方案US:ICU革蘭陰性菌感染藥物到達(dá)抑菌/殺菌藥效學(xué)靶值的達(dá)標(biāo)概率〔％〕的給藥方案

蒙特卡洛模擬法(10種抗菌藥物，20種給藥方案)

給藥方案

腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞/p>

左氧氟沙星0.75gq24hND72.1

ND80.4

ND

55.8

哌拉西林3.375gq6h/三唑巴坦4.5gq6h

96.7

92.9

97.2

94.993.9

81.195.1

85.0

78.382.075.789.1

替加環(huán)素

0.1gthen0.05gg12hND98.2ND74.6NDND

頭孢曲松

1gq24h

2gq24hND

93.0ND93.4ND

84.1ND84.6ND

NDNDND

環(huán)丙沙星0.4gq12h0.4gq8h91.6

71.392.1

71.893.679.895.6

80.962.1

63.5

65.6

67.0

厄他培南1gq24hND

99.9ND

89.9ND

ND％?T>MIC(抑菌/殺菌靶值)哌拉西林、頭孢曲松:(≥40%/≥70%）；厄他:(≥20%/≥40%） 腸桿科菌感染可首選特治星4.5q6h.替加環(huán)素0.1首次繼0.05q12h.頭孢曲松2gq24h.厄他培南1gq24h延長注射時(shí)間增加達(dá)標(biāo)概率〔％〕的給藥方案

給藥方案

腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞菌200220062002200620022006頭孢吡肟2gq8h(3hPI)10099.510097.0

98.097.8頭孢他啶2gq8h(3hPI)99.999.199.296.397.296.3亞胺培南

1gq8h(3hPI)

100

100100

92.393.9

89.9美羅培南1gq8h(3hPI)

2gq8h(3hPI)100100100

10010091.8100

95.895.091.896.8

96.6

哌拉西林/三唑巴坦3.375gq8h(4hPI)4.5gq6h(3hPI)98.196.898.297.696.684.797.289.685.181.389.290.6Crandon,LKutiLet,alComparisonof2002–2006OPTAMAProgramsforUSHospitals:FocusonGram-NegativeResistanceTheAnnalsofPharmacotherapy2021;2;(43)220,

增加持續(xù)輸注時(shí)間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時(shí)輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量`對(duì)付MDR綠膿,

延長給藥時(shí)間，提高臨床療效AntibioticregimenBactericidalCFR(%)CFR(%)30-minuteinfusionprolongedinfusion*Cefepime1g4hPIq8h67.171.2+4.1Cefepime2g4hPIq8h74.479.2+4.8Imipenem1g3hPIq8h69.372.0+2.7Meropenem1g3hPIq8h77.183.8+6.7Meropenem2g3hPIq8h84.188.1+5.0Pip/tazo4.5g4hPIq8h56.482.7+24.3Pip/tazo4.5g4hPIq6h72.485.3+9.9*Simulated3hourinfusionsforimipenemandmeropenem,4hourinfusionsforcefepimeandpiperacillin/tazobactamBactericidaltarget=40%fT>MICforthecarbapenems,50%fT>MICforcefepimeandpiperacillin/tazobactam5000subjectMonteCarlosimulationversus180PseudomonasaeruginosaisolatedfromHungaryLudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438.時(shí)間依賴型抗生素PK/PD指數(shù)

達(dá)標(biāo)概率(f%t>MlC)最大化方法增加給藥劑量而保持給藥間隔不變減少給藥間隔而保持給藥劑量不變延長靜脈輸液時(shí)間

1.5(Cef1g,Sul0.5g)q12h1.5(Cef1g,Sul0.5g)q8h3g(Cef2g,Sul1g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q8h4.5g(Cef3g,Sul1.5g)q12h6g(Cef4g,Sul2g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q6hMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MIC64964136422643264336435644332233234323532523248324832701637165616481672166316621696851877862892878875812346549847541124944884150280211928821322109210221761941141110211521124111512030.51080.51620.51150.51720.51390.51280.52300.251220.251830.251280.251920.251540.251420.252560.1251360.1252040.1251420.1252120.1251690.1251550.1252830.6251500.6252260.6251550.6252320.6251850.6251680.625310*基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。2.舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46MICS16I32R64PK/PD參數(shù)優(yōu)化藥物療效濃度依賴性藥物：

藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，屬于此類者有氨基昔類、氟唆諾酮類和甲硝哇等;

曲線下面積濃度(AUC)/MIC,反映藥物濃度在24h內(nèi)超過MIC時(shí)間的百分比.氟喹諾酮類藥物：

------------優(yōu)化藥物暴露量PK/PD靶值：

療效最大化所需要的Cmax/MIC;AUC24h/MIC銅綠假單胞菌感染者：Cmax/MIC>10AUC24h/MIC：100～125或更高→良好細(xì)菌學(xué)療效肺炎鏈球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC>5AUC24h/MIC：25～63→良好細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)化給藥方案：

不增加劑量下，減少給藥次數(shù)或單次給藥

疑心HAP,VAP取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢查48-72Hs臨床改善

降階梯治療，如果可能.治療7-8天和再評(píng)估尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結(jié)果&臨床反響評(píng)估:(體溫,WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動(dòng)力學(xué)改變以及器官功能〕是無除非臨床疑心程度低或者LRT標(biāo)本顯微鏡檢查陰性，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治:ATS分組和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料培養(yǎng)-考慮停藥調(diào)整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+

培養(yǎng)-美國胸科協(xié)會(huì)和感染病協(xié)會(huì)對(duì)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎診治指南的修訂2007適宜的療程,盡可能好的療效臨床肺部感染評(píng)分CPIS〕CPIS分值0