2010902床科研方法總論劉曉清

臨床研究方法總論劉曉清北京協(xié)和醫(yī)院臨床流行學(xué)教研室北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科liuxq_pumch床研究定義臨床研究是指以患者為主要研究對象，以疾病的診斷、治療、預(yù)后、病因、醫(yī)療服務(wù)、衛(wèi)生政策等為主要研究內(nèi)容，以醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)為主要研究基地，由多學(xué)科人員共同參與組織實(shí)施的科學(xué)研究活動Clinical

Research

–

NIH

definesclinical

research

as:(1)

Patient-oriented

research.Research

conducted

with

human

subjects

(oron

material

of

human

origin

such

as

tissues,specimens

and

cognitive

phenomena)

forwhich

an

investigator

directly

interacts

withhuman

subjects.

Excluded

from

this

definitionare

in

vitro

studies

that

utilize

human

tissuesthat

cannot

be

linked

to

a

living

individual.Clinical

Research

–

NIH

definesPatient-oriented

research

includes:mechanisms

of

human

disease,therapeutic

interventions,clinical

trials,

ordevelopment

of

new

technologies.Clinical

Research

–

NIH

definesEpidemiologic

and

behavioral

studiesOutcomes

research

and

health我國大陸臨床研究的現(xiàn)狀和問題多、小、散、低人口多、患病人群數(shù)量大、疾病種類多，是臨床研究的“資源”大國但近代醫(yī)學(xué)史中由我國提出的新的疾病的診斷、治療或預(yù)防的實(shí)踐或理論寥寥無幾反映出我國臨床研究的整體水平低我國臨床研究的現(xiàn)狀和問題近10年（1998年-2008年）“中華醫(yī)學(xué)雜志”、“中華內(nèi)科雜志”、“中華外科雜志”、“中華婦產(chǎn)科雜志”、“中華兒科雜志”5個期刊中與臨床研究相關(guān)論文1721篇其中結(jié)論最具科學(xué)性的前瞻性隨機(jī)對照研究僅占11.5%，絕大多數(shù)（84.8%）為回顧性病例分析研究。比較國外近10年在個具有國際影響力的學(xué)術(shù)期刊New

England

Journal

ofMedicine，JAMA，Lancet和Canadian

Medical

AssociationJournal上發(fā)表的臨床研究論文6353篇，其中44.5%為隨機(jī)對照研究6353篇臨床研究論文中來自我國大陸的僅占0.27%！另外國際上許多研究機(jī)構(gòu)紛紛“青睞”于我國的病人資源,將我國納入國際多中心的臨床研究中，但因從經(jīng)費(fèi)資助、研究設(shè)計(jì)、研究監(jiān)管、數(shù)據(jù)處理、論

文書寫與發(fā)表都由國外研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)，我們雖提供大量的研究對象和數(shù)據(jù)但

不具有知識產(chǎn)權(quán)國際臨床研究的趨勢美國引領(lǐng)世界生物醫(yī)學(xué)研究的模式和方向。美國NIH是全世界生物醫(yī)學(xué)研究的榜樣，它是國家對生物醫(yī)學(xué)研究投資的主體，制定國家生物醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)目前的潮流是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，由2002年新任的NIH領(lǐng)導(dǎo)人Elias

Zerhouni提出，他的本意是強(qiáng)調(diào)臨床研究。（In

2002,

when

Elias

Zerhouni

becamethe

NIH

director,

he

immediately

turnedhis

attention

to

the

support

of

clinicalresearch,

as

well

as

several

other

trans-NIH

issues.

Ref：“NIH

Support

for

Basic

and

Clinical

Research”JAMA）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是基因組和生物信息學(xué)革命的時代產(chǎn)物，它致力于彌補(bǔ)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研發(fā)與臨床應(yīng)用間的鴻溝它又被稱為“從實(shí)驗(yàn)臺到病床”（B2B——Bench

to

Bedside）的一種連續(xù)過程轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提出的主要目的是為了打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間

固有的屏障，在其間建立起直接關(guān)聯(lián)，從實(shí)驗(yàn)室到病床，把基礎(chǔ)研究獲得的

知識、成果快速轉(zhuǎn)化為臨床上的治療

新方法。例如人類基因組全序列圖譜的繪制完成使人們首次有可能從基因水平洞悉癌細(xì)胞、癌基因與正常細(xì)胞、正?；虻牟煌?，進(jìn)一步了解了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)理，這些認(rèn)識為針對性的療法提供了可能，有助于癌癥的早期診斷，并幫助確定不同患者的不同治療方案蓬勃發(fā)展美國NIH于2006和2007年分別資助12個轉(zhuǎn)化研究中心，計(jì)劃到2012年達(dá)到60個。其目的是整合臨床資源、促進(jìn)基礎(chǔ)與臨床結(jié)合、強(qiáng)化應(yīng)用基礎(chǔ)研究、提高臨床療效錢政策引導(dǎo),臨床研究的投入逐漸增大,

NIH等經(jīng)費(fèi)情況，政府主導(dǎo)，企業(yè)推動，社會力量參與2007財(cái)年NIH預(yù)算約$28.6

billion，逐年變動，受國家經(jīng)濟(jì)等多種因素影響。NIH經(jīng)費(fèi)的1/3投入到臨床研究，而且認(rèn)為不能低于這個下限。Ref：“The

NIH

Budget

and

the

Future

of

BiomedicalResearch”NEJM）注意避免企業(yè)主導(dǎo)臨床研究。多數(shù)

RCT由企業(yè)資助，且有上升趨勢，已經(jīng)引起學(xué)界的警惕平臺學(xué)術(shù)導(dǎo)向，多學(xué)科進(jìn)入臨床研究領(lǐng)域，交叉融合，形成學(xué)科群。建設(shè)平臺，整合資源，資源共享,如方法學(xué)支撐平臺、技術(shù)服務(wù)平臺、病例資源庫和生物樣本庫平臺等人才人才培養(yǎng)，專業(yè)人才（臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等），復(fù)合型人才（MD＋Ph.D.，MD＋MPH等）美國做臨床研究的人一般都多少受過臨床流行病的訓(xùn)練，沒受過這方面的訓(xùn)練并得到證書就拿不到資助如何做一個好的臨床科研多因素方法學(xué)的重要性臨床流行病學(xué)應(yīng)運(yùn)而生臨床流行病學(xué)的背景Clinical

Epidemiology

(1938)國際臨床流行病學(xué)網(wǎng)(INCLEN

1982)I級培訓(xùn)中心(Phase

I

CERTCs)II級培訓(xùn)中心(Phase

II

CERTCs)臨床流行病學(xué)組(CEU)David

SackettDavid

SackettAfter

training

in

internal

medicine,

nephrologand

epidemiology

Dave

Sackett’s

first

career(age

32)

was

as

the

founding

Chair

of

ClinicalEpidemiology

&

Biostatistics

at

McMaster.In

his

second

career

he

began

to

design,execute,

interpret,

monitor,

write

and

teachabout

randomized

clinical

trials,

an

activity

tcontinues

to

the

present,

some

200

trials

later.David

SackettHis

third

career

was

dedicated

todeveloping

and

disseminating

“criticalappraisal”

strategies

for

busy

cliniciaand

ended

when

he

decided

he

was

outof

date

clinically

and

returned

(at

age

4to

a

two-year

“retreading”

residency

iHospitalist

Internal

Medicine.David

SackettHis

fifth

career

was

as

Physician-in-Chiat

Chedoke-McMaster

Hospitals.His

sixth

career

was

as

Head

of

theDivision

of

General

Internal

Medicine

foHamilton

and

Attending

Physician

at

theHenderson

General

Hospital.David

SackettWhen

a

chair

was

created

for

him

atOxford,

he

took

up

his

seventh

career

asfoundation

Director

of

the

NHS

R&DCentre

for

Evidence-Based

Medicine,Consultant

on

the

Medical

Service

at

theJohn

Radcliffe

Hospital,

FoundationChair

of

the

Cochrane

CollaborationSteering

Group,

and

Foundation

Co-Editor

of

Evidence-Based

Medicine.David

SackettRetired

from

clinical

practice

at

age

65he

began

his

eighth

career

by

returningto

Canada

and

setting

up

the

TroutResearch

&

Education

Centre,

where

hereads,

researches,

writes

and

teachesabout

randomized

clinical

trials.

Alongthe

way,

he

has

published

10

books,chapters

for

about

50

others,

and

about300

papers

in

medical

and

scientificjournals.臨床流行病學(xué)在中國Clinical

Epidemiology

in

China1980臨床科研設(shè)計(jì)、測量與評價(jià)D.M.E1984中國臨床流行病學(xué)網(wǎng)CHINACLEN1989中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)分會CCES,

CMA1993臨床流行病學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展為臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)科《臨床流行病學(xué)》在臨床醫(yī)療實(shí)踐中的指導(dǎo)與應(yīng)用，發(fā)展了《循證醫(yī)學(xué)》什么是臨床流行病學(xué)?What

is

clinical

epidemiology

?

)Defination:Clinical

epidemiology

is

a

basicscience

for

the

clinical

medicine

into

which

themodern

methodology

of

the

epidemiology

andbiostatistics

has

been

introduced

to

make

aregorous

design,

scientific

measurement

andevaluation

for

studying

the

objectiverule

of

thcausation,

diagnosis,

prevention,treatment

andprognosis

from

individual

patient

to

thecommunity.臨床流行病學(xué)是在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，引入了現(xiàn)代流行病學(xué)及衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法學(xué)，從患者個體的診治，擴(kuò)大到患病群體的研究，以探討疾病的病因、診斷、預(yù)防、治療以及預(yù)后等臨床規(guī)律，并進(jìn)行嚴(yán)格地設(shè)計(jì)、衡量和評價(jià)的臨床基礎(chǔ)科學(xué)。臨床流行病學(xué)的目的The

purposeof

clinical

epidemiology認(rèn)識疾病的本質(zhì)、提供科學(xué)的防治措施提高臨床科研、醫(yī)療和教學(xué)水平培訓(xùn)有科學(xué)素質(zhì)的臨床醫(yī)生有效地利用衛(wèi)生資源、提供決策依據(jù)臨床流行病學(xué)的主要特色The

main

task

ofclinical

epidemiology臨床流行病學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)－以臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)－多學(xué)科有機(jī)結(jié)合－先進(jìn)的研究方法學(xué)強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)、測量與科學(xué)評價(jià)(D.M.E)臨床流行病學(xué)的主要研究方法學(xué)1.研究的設(shè)計(jì)(Design)明確研究的目的科學(xué)的假設(shè)合理地抉擇設(shè)計(jì)方案選擇研究對象試驗(yàn)措施的創(chuàng)新、有效和科學(xué)性試驗(yàn)終點(diǎn)的指標(biāo)要有防止偏倚的措施與方法正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法與計(jì)算機(jī)軟件包2.測量(Measurement)應(yīng)用某些科學(xué)的指標(biāo)來測試試驗(yàn)措施的效應(yīng)，作為評價(jià)試驗(yàn)效果的科學(xué)依據(jù)