原料藥生產設備清潔驗證的范圍和程度評估

原料藥生產設備清潔驗證的范圍和程度評估全合成

前天工藝設備的清潔很多年前已經成為藥品生產安全的一部分，世界各國GMP均對設備的清潔提出要求。我國新版GMP中規(guī)定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。美國FDA的cGMP中提到“間隔一定時間應該對設備和用具進行清洗、維護和消毒，防止可能的故障和污染及改變藥品安全性、均一性、效價、質量和純度”。歐盟GMP中提到“生產設備的設計必須容易進行徹底清潔，必須按照詳細的書面操作規(guī)程進行清潔并貯存在清潔干燥的條件下。洗滌和清潔設備必須正確選擇，保證在使用時不會帶來污染”。嚴格來說，任何一種清潔方法均無法將設備中的殘留物完全清除，清潔驗證的目的就是評價一個清潔方法的可行性和有效性。清潔驗證的結論是否正確，是否能夠證明某一清潔程序的有效性，則取決于清潔驗證中所用策略或方法的科學性和合理性。1原料藥生產的一般特點原料藥是指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產物分離獲得的，經過一個或多個化學單元反應及其操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API(activepharmaceuticalingredient)。原料藥的工藝復雜多樣，往往包含復雜的化學變化或生物變化過程。一般而言，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化，但在API生產過程中，物料的化學結構變化是經常發(fā)生的，往往會產生副產物，最終通常需要純化。另外，由于API制備工藝過程較長，往往包含多個子工序和反應步驟，因此涉及眾多生產設備。根據化學合成API的一般生產工藝流程(圖1)，所需設備主要包括反應釜、過濾器、離心機、干燥機、粉碎機、混合機等。清潔驗證的最終目的是減少污染和交叉污染。API生產中的污染可能更多地來自于設備中物料的降解。值得注意的是，API生產中的同一反應設備可能會用于不同的反應，這種情況就需考慮交叉污染。API生產的工藝特點以及設備特點，決定了其生產清潔驗證是一項工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的評估下確定清潔驗證的范圍和程度顯得十分必要和需要。2原料藥生產清潔驗證范圍的確定的最終產物，以此來確定清潔難易程度。清潔難易程度可分為4級(表2)，該維度需要由熟悉產品工藝、生產經驗豐富的員工、工藝員等綜合評分確定最終的分值。最后，確定設備中殘留物在清潔該設備的清潔劑中的溶解性，可參照圖2，得出溶解性評估的分值。最難清潔設備評估綜合評定分值由兩方面分值相乘而得。在已分好的設備類型中選擇綜合評估分值最高的反應釜，若涉及同一工序中反應釜類型、型號、用途及綜合評估分值一致的情況，可任意選擇其中一臺進行清潔驗證。根據表3對A1、A2工序中設備的評估，確定出最終需要清潔驗證的反應釜，見表4。3原料藥生產清潔驗證程度的確定驗證的程度主要是確定清潔驗證的檢查項目以及清潔過程中的各項參數。清潔驗證的主要檢查項目包括清潔效果、臟污保留時間、清潔有效期。如果清潔后未達到一定的清潔效果，殘留物限度超標，或者由于臟設備存放時間太長，規(guī)定的清潔方法已經無法除去設備內污物，或者已清潔干凈的設備存放時間太長，均可能影響下批產品的質量，因此對于生產中直接與產品接觸的設備，這3項均需要進行驗證。具體的清潔驗證程度如表5所示。清潔過程中的參數主要包括化學殘留限度、取樣計劃等?；瘜W殘留限度的確定是清潔驗證的難點和重點之一。國際上有3種確定殘留限度的方法，即肉眼觀察限度、最低日治療劑量(MTTD)的1/1000，殘留濃度限定為10×10-6。肉眼觀察限度往往只適用于日常監(jiān)控，在清潔驗證時作為標準是不合理的。目前，多數企業(yè)可能會用10×10-6作為清洗干凈的標準。然而，殘留物的限度與產品的批量及設備的總面積有很大關系，特別是對于共線產品，在確定殘留物限度時，應綜合比較，選擇限度最低的殘留量作為最終限度。取樣計劃主要涉及取樣時間點、取樣方法、取樣位置等信息。取樣方法主要包括擦拭法和淋洗法。采用擦拭法取樣時，必須有合適的理由來確定取樣點，可運用失效模式和影響分析(FMEA)風險評估工具，確定最難清潔的位置作為取樣點。另外，需注意的是，盡管API生產設備多達90％的表面都是看得見的，但許多看得見的設備表面操作人員卻不能觸及，淋洗法是監(jiān)控這些看不見或摸不著的地方最方便的形式。因此，API清潔驗證中更多采用擦拭法與淋洗法相結合的方式進行取樣檢查。4結語設備的清潔驗證是制藥企業(yè)必須進行的工作。清潔驗證在歐美國家實行已久，然而我國的藥品生產企業(yè)實施清潔驗證工作的情況還不容樂觀，特別是API企業(yè)，由于人員素質普遍不足，清潔驗證工作更加難以有效實施。API企業(yè)生產設備的特點決定了其清潔驗證必須基于科學合理的評估。通過風險評估，選取具有代表性的產品品種、設備進行驗證，合理地縮小驗證范圍，減輕工作量，這對API企業(yè)十分必要。另外，合理的驗證項目和各項參數以