抗生素的作用機(jī)理課件

第14章抗生素的作用機(jī)理1根據(jù)抗生素對(duì)細(xì)菌和動(dòng)物細(xì)胞的不同結(jié)構(gòu)或不同成份的作用，可將抗生素的作用機(jī)理分為以下4種類(lèi)型：1影響細(xì)胞壁的生成2影響細(xì)胞膜的功能3抑制核酸的生物合成4抑制蛋白質(zhì)的生物合成2第一節(jié)影響細(xì)胞壁生成的抗生素細(xì)胞壁的功能：堅(jiān)韌性，選擇通透性，保持細(xì)胞形態(tài)，維持細(xì)胞質(zhì)高滲透壓細(xì)菌細(xì)胞壁組成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白質(zhì)，多糖等。肽多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物合成（肽多糖是構(gòu)成細(xì)胞壁的核心部分）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)：1、N－乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）通過(guò)β－1，4糖苷鍵與N－乙酰胞壁酸連接；2、L－丙氨酸-D－谷－L－賴(lài)－D－丙；3、甘氨酸五肽3（二）生物合成：1、肽多糖前體的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行。2、線性多糖鏈的生成：在細(xì)胞膜中進(jìn)行3、線性肽多糖鏈的交鏈：在細(xì)胞膜外進(jìn)行（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素1、作用于肽多糖合成的第一階段：磷霉素，環(huán)線酸氨等；2、作用于肽多糖合成的第二階段；萬(wàn)古霉素，瑞斯妥菌素，桿菌肽等；3、作用于肽多糖合成的第三階段：青霉素，頭胞菌素類(lèi)等；4作用機(jī)制（一）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成

-內(nèi)酰胺類(lèi)磷霉素糖肽類(lèi)環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)；與肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化；與D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)；抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生。5細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位6第三節(jié)抑制核酸生物合成的抗生素（一）核酸的化學(xué)組成與分子結(jié)構(gòu)；（二）核酸的生物合成；（三）影響DNA模板功能的抗生素1、絲裂霉素C：具有與烷化劑相似的作用：可使鳥(niǎo)嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化，甚至交聯(lián)（如在DNA雙鏈距離最近的鳥(niǎo)嘌呤之間）或使DNA解聚。2、博來(lái)霉素：（至少16種組分）：主要是導(dǎo)致DNA單鏈斷裂。3、柔毛霉素（蒽環(huán)類(lèi)）：主要與DNA結(jié)合，抑制DNA與RNA的合成（嵌入→主體障礙）4、放線菌素D：對(duì)DNA和RNA合成均有抑制作用：其機(jī)制是放線菌素D分子中的吩噁嗪環(huán)嵌入DNA螺旋中，兩內(nèi)酯環(huán)與DNA分子中的脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷通過(guò)氫鍵相結(jié)合形成復(fù)合物，從而破壞DNA作為復(fù)制和轉(zhuǎn)錄模板的功能，此外還抑制RNA和DNA聚合酶反應(yīng)（四）抑制RNA合成的抗生素如利福霉素類(lèi)：在低濃度下可抑制細(xì)菌RNA聚合酶：但對(duì)DNA聚合酶，即使是高濃度也無(wú)作用，而且抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶的濃度比抑制原核細(xì)胞RNA酶的濃度大100~10000倍。9作用機(jī)制（三）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類(lèi)甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來(lái)霉素萘啶酸，奎諾酮類(lèi)，新生霉素抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復(fù)制時(shí)的雙鏈打開(kāi)與DNA結(jié)合，切斷DNA的一條鏈抑制細(xì)菌DNA促旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類(lèi)利福霉素類(lèi)抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)抑制DNA依賴(lài)性RNA聚合酶抑制DNA依賴(lài)性RNA和DNA聚合酶抑制細(xì)菌DNA依賴(lài)性RNA聚合酶10第四節(jié)抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素（一）蛋白質(zhì)的生物合成：原核生物：核糖核蛋白體50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34種蛋白質(zhì)）組成；30s由（16sRNA+10種以上蛋白質(zhì)）組成；真核生物：核糖核蛋白體60s+40s→80s；起始密碼AUG，GUG。11蛋白質(zhì)合成分為：肽鏈合成的起始、延長(zhǎng)和終止3個(gè)階段。①肽鏈合成的起始mRNA上的AUG（GUG）是起始信號(hào)。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的參與下，mRNA上有起始密碼子的部位與核糖核蛋白體30s亞基結(jié)合；（30S+50S→70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP參與下以其反密碼與mRNAd起始密碼結(jié)合，形成30s亞基起始復(fù)合物；50s核糖核蛋白體亞基與30s亞基起始復(fù)合物結(jié)合，形成70s起始復(fù)合物。②肽鏈的延長(zhǎng)核糖核蛋白體[肽酰-tRNA給位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）]。GTP。肽鏈延長(zhǎng)因子-1（EF-T）；延長(zhǎng)因子-2（EF-G）；5′→3′方向進(jìn)行。③肽鏈合成的終止終止碼：UAA（或UAG，UGA），終止因子（RF）；RF：RF-1→UAA，UAG結(jié)合；RF-2→UAA，UGA結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成是由多個(gè)核糖核蛋白體同時(shí)在一個(gè)mRNA鏈上進(jìn)行。12（二）、抑制蛋白質(zhì)合成起始過(guò)程的抗生素如春雷霉素，氨糖類(lèi)（次要）等。（三）、抑制蛋白質(zhì)延長(zhǎng)過(guò)程的抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨糖類(lèi)、氯霉素、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)、林肯霉素和羧鏈孢酸等。1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白體結(jié)合，主要作用于核糖核蛋白體（rRNA）的30s亞基。

四環(huán)類(lèi)

氨糖類(lèi)2、抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)：氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林肯霉素等，作用與rRNA50s亞基;3、抑制移位反應(yīng)：羧鏈孢酸等，作用于rRNA50s亞基此外，還有干擾細(xì)胞能量代謝和電子傳遞體系的抗生素，如抗霉素抑制電子從Cyb到Cyc1的傳遞。13作用機(jī)制（四）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制蛋白質(zhì)生物合成氨基糖苷類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素、林肯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮類(lèi)與核糖體30S亞基和50S亞基結(jié)合，抑制肽酰-tRNA轉(zhuǎn)位與30S亞基結(jié)合，抑制氨基脂?；?tRNA與mRNA密碼子依賴(lài)性核糖體A位結(jié)合作用于50S亞基中的23S核蛋白體RNA(rRNA)，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶抑制30S亞基與甲酰蛋氨酸-tRNA復(fù)合物的形成與30S及50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成的開(kāi)始階段和延長(zhǎng)過(guò)程的轉(zhuǎn)位與50S亞基的23SrRNA結(jié)合，干擾70S功能起始復(fù)合物的形成1415抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗生素及作用機(jī)制Streptogramins;鏈陽(yáng)菌素類(lèi)；lincosamides;林可糖胺類(lèi)Chloramphenicol:氯霉素;Oxazolidinones噁f唑烷酮類(lèi)16第五節(jié)作用機(jī)制（五）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位作用于細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子離子載體類(lèi)抗生素(莫能菌素、鹽霉素等聚醚類(lèi)，二、三、四抗菌素等大環(huán)四內(nèi)酯類(lèi)，纈氨霉素、白僵菌素等肽類(lèi)抗生素)與細(xì)胞膜中的Na+、K+、Ag+、Ca2+等金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，影響細(xì)胞膜的離子透過(guò)性，打亂細(xì)胞內(nèi)的離子分布，使細(xì)胞失去正常功能抑制有絲分裂灰黃霉素，長(zhǎng)春花生物堿與微管蛋白結(jié)合，干擾有絲分裂紡錘體的形成。抑制能量代謝抗霉素A，殺稻瘟菌素S，干蠕孢菌素阻礙呼吸鏈的電子傳遞，抑制ATP合成酶拮抗神經(jīng)傳遞物質(zhì)除蟲(chóng)菌素，雙氫除蟲(chóng)菌素拮抗線形動(dòng)物和節(jié)足動(dòng)物的神經(jīng)傳遞物質(zhì)

-氨基丁酸，使細(xì)胞神經(jīng)麻痹，直至死亡17作用機(jī)制（綜合）Clindamycin氯林可霉素;trimethoprim甲氧芐氨嘧啶(磺胺增效劑〕;chloramphenical氯霉素Pyrimethamine:乙胺嘧啶(抗瘧藥);sulfonamides:磺胺類(lèi)藥;spectinomycin:大觀霉素18作用機(jī)制——抑菌與殺菌抑菌作用抗生素：包括四環(huán)素類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，林肯霉素類(lèi)，磺胺類(lèi)，氯霉素類(lèi)等，它們只抑制具有生長(zhǎng)活性的病原菌繁殖，而對(duì)靜止細(xì)胞不起作用，故須與體內(nèi)免疫系統(tǒng)協(xié)同作用。殺菌作用抗生素：包括氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、利福霉素類(lèi)、脂肽類(lèi)抗生素等，可直接殺死病原菌細(xì)胞，一般在作用濃度下能在4-8小時(shí)內(nèi)殺死99%以上的病原菌，用于免疫功