以風險為基礎的質量體系和藥品生產的物料管理

孫悅平Telmail:sunyueping@2024年8月31日以風險為根底的質量體系

及藥品生產的物料管理222024/1/4自我介紹孫悅平12年藥理學和毒理學研究經歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫(yī)科大學藥理學教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學院毒理部訪問學者23年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經歷1990-1991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊經理1991-1994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經理1994-2024：醫(yī)藥咨詢公司高級咨詢師2024-至今：獨立咨詢師，WHO外聘參謀以風險為根底的質量體系

及藥品生產的物料管理1.QRM與PQS的一體化建設2. QRM方案和組織實施3.原輔料管理4.物料供給商的管理1.QRM與PQS的一體化建設“以風險為根底的〞的由來：GMP開展的第一個里程碑：1963年美國FDA公布世界上第一部?藥品生產質量管理標準?，對藥品生產過程進行質量控制——“好的產品是控制/檢驗出來的〞。GMP開展的第二個里程碑：1978年6月，F(xiàn)DAGMP發(fā)布的?藥品工藝檢查驗收標準?，提出了驗證的要求。標志著質量管理從“質量檢驗〞提升至“質量保證〞——“好的產品首先是驗證/生產出來的，然后才是控制/檢驗出來的〞。然而，要求的“驗證〞大多是基于GMP要求和行業(yè)標準而不是基于風險評估。上世紀末FDA認識到基于GMP和行業(yè)統(tǒng)一要求限制了上市后藥品的質量提升、技術創(chuàng)新和行業(yè)開展。因此必須為GMP尋找新的根底，以適應、鼓勵和促進技術創(chuàng)新和使企業(yè)形成質量體系不斷完善和提升的管理機制。2024/1/4451/4/20241.QRM與PQS的一體化建設2024年，F(xiàn)DA發(fā)布?基于風險的21世紀的cGMP?，提出在風險評估的根底上將質量設計到產品中，繼而ICH根據這一指導思想起草了指導文件Q8、Q9和Q10：Q8–藥品研發(fā)：CTPP和CQAsCPP和設計空間QbD和PATQ9–質量風險管理〔QRM〕：QRM的原那么和程序標準的評估方法和應用Q10–藥品質量體系〔PQS〕：藥品生命周期知識管理體系不斷完善1.QRM與PQS的一體化建設歐盟修訂了EUGMP的第一章藥品質量體系：為了與ICHQ10的理念和用詞相匹配用藥品質量體系〔PQS〕全面替代了質量保證〔QA〕，將ICHQ10納入EUGMP的第三局部，作為GMP第一章的補充說明?！?024年1月30日生效〕71/4/20241.QRM與PQS的一體化建設PQS與傳統(tǒng)GMP的差異：為完善質量體系的行動提供一種新的思維邏輯：傳統(tǒng)GMP：因為發(fā)現(xiàn)與GMP條款有差距，我們不得不進行改進。

被動地去符合指南的要求：實踐中會走形式甚至感覺迷茫PQS：因為發(fā)現(xiàn)了新的影響產品質量的風險，我們需要制定新的控制措施和可接受標準。

主動地設計和完善質量體系：實踐中感覺受鼓勵和有成就感PQS要求對所有影響藥品質量的關鍵因素進行控制，但沒有也不可能提出哪些是關鍵因素，因此這一體系必須建立在風險評估的根底上。如果GMP僅關注那些與產品關鍵質量特性和工藝無關的條款要求，那么這種符合性是不能保證產品質量的。因此，GMP要求只是最低標準，是PQS的一局部。“為了可靠地實現(xiàn)質量目標，企業(yè)必須全面系統(tǒng)地設計并正確地執(zhí)行PQS并與GMP和QRM相互融合〞〔見新修訂的EUGMP第一章〕。1.QRM與PQS的一體化建設PQS的設計始于生產工藝的研發(fā)：首先建立產品質量目標檔案〔QTPP,QualityTargetProductProfile〕識別藥品的關鍵質量特性〔CQAs〕研究原輔料成分的質量特性選擇一種適合的生產工藝，并設置關鍵工藝參數〔CPPs〕制定適合的質量控制戰(zhàn)略將生產工藝的技術解決方案、物料和產品的質量標準和控制策略寫成注冊文件，申請上市許可證書82024/1/41.QRM與PQS的一體化建設1.QRM與PQS的一體化建設研發(fā)資料向生產場地轉移后，應識別和研究可能對工藝和產品特性產生影響的所有因素，以形成新的控制戰(zhàn)略。101.QRM與PQS的一體化建設影響藥品質量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)：人員操作：關鍵崗位的人員標準、關鍵操作的標準、監(jiān)控標準等廠房與設備維護：關鍵設備的使用、校準、清潔和維護標準等倉儲與物料管理：關鍵物料的質量標準、供給商標準、倉儲運輸環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等生產工藝過程控制：各種過程控制標準，如關鍵步驟和關鍵控制參數的控制范圍、中間產品和成品的質量標準和檢測方法等藥品生產環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓差和氣流控制標準、溫濕度標準等所有關鍵因素的控制標準都必須要符合。1.QRM與PQS的一體化建設關鍵影響因素控制方法和可接受標準確實認和驗證：應通過審慎的戰(zhàn)略思考建立關鍵因素的可接受標準或控制范圍，所有這些因素和相關的可接受標準應包含在驗證總方案之中。應在科學技術根底上制定出能夠滿足可接受標準要求的控制方法。這些技術方法和可接受標準應通過驗證和確認程序的檢驗。122024/1/4第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行確實認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。1.QRM與PQS的一體化建設1.QRM與PQS的一體化建設因此，以風險為根底的PQS的設計過程可以表示如下：1.QRM與PQS的一體化建設在PQS建立和驗證之后，大家都希望不會出現(xiàn)變化，但變化總是通過兩種方式出現(xiàn)：方案的變化〔變更〕：包括廠房、設備、物料、工藝及監(jiān)控方法等關鍵因素做出變更。特點是變化原因清楚，影響和后果不清楚，所以風險評估重點在于變更可能的影響的識別。非方案的變化〔偏差〕：包括任何形式的系統(tǒng)失效，偏差、缺陷或不合格產品，以及其他問題。特點是后果清楚，變化的原因不一定清楚，因此風險評估的重點在于根本原因調查。當一種變化是重大的，不管是方案的或非方案的，都有必要重新進行驗證或確認。151.QRM與PQS的一體化建設嚴格的變更控制程序是新版GMP中的最根本理念：要有程序保證對方案變更進行預先的評估，其批準要先于實施，必要時應考慮向法規(guī)當局備案和獲得批準。在進行任何變更后，應進行評估以確認實現(xiàn)了質量目標并沒有出現(xiàn)對產品質量的非預期的有害影響。1.QRM與PQS的一體化建設不斷完善的機制是GMP符合性的關鍵：在偏差、產品質量缺陷和其他問題的調查過程中，可以采用質量風險管理原那么進行適當水平的根本原因分析。〔將在后面詳述〕2024/1/4171.QRM與PQS的一體化建設2.QRM方案和組織實施新版GMP對質量管理體系的定義：第二條——企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有方案的全部活動。問題：貴企業(yè)是否有“影響藥品質量的所有因素〞的清單呢？如何確定“影響藥品質量的所有因素〞？“有組織、有方案的全部活動〞包含了哪些活動？你們的質量部門是否安排的方案了足夠的這些活動？2.QRM方案和組織實施“影響產品質量的所有因素〞是QRM的管理對象：對“所有因素〞的識別是質量管理的根底，因此質量部門應當有一份“所有因素〞的清單。隨著藥品知識的不斷增加，這份清單會越來越長，因此這份清單是在整個藥品生命周期中知識管理的結果。這份風險清單中或許只有少局部因素是需要嚴格控制的，而對于一個因素是否需要進行控制的評判取決于風險評估。在系統(tǒng)的評估之后，會形成一份從所有影響因素中篩選出的關鍵影響因素清單以下是風險評估的幾項原那么。2.QRM方案和組織實施質量風險管理的根本原那么〔中國新版GMP〕：第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回憶的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。問題：如何通過前瞻或回憶的方式系統(tǒng)地實施質量風險管理？如何對整個產品生命周期中的風險進行管理？2.QRM方案和組織實施質量風險管理的根本原那么〔中國新版GMP〕：第十四條應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。問題：如何對科學知識和經驗進行管理，并將其應用于風險評估？在風險評估活動中，如何保證參與評估的人員能覆蓋所有必要的知識？2.QRM方案和組織實施質量風險管理的根本原那么〔中國新版GMP〕：第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。問題：如何按風險級別制定差異化的質量管理程序？如何針對對于不同的風險級別建立不同的文件系統(tǒng)？2.QRM方案和組織實施2024年3月，PIC/S發(fā)布了評估質量風險管理執(zhí)行情況的GMP檢查員助手備忘錄此檢查員手冊有助于理解怎樣的QRM能夠被接受。2.QRM方案和組織實施上述QRM評估的檢查員手冊屢次提出“風險管理方案〞的概念：要有一份高層的文件描述企業(yè)的QRM政策，其中包含范圍、方案和組織QRM活動的時間表QRM系統(tǒng)應保證對質量風險的評估是基于對風險的系統(tǒng)識別，并包含所有可能發(fā)生的風險能證明QRM的運用是有方案的，而且清晰的定義了QRM的關鍵要素并形成文件在QRM開始執(zhí)行之后，企業(yè)應將定期回憶風險管理方案中風險評估和輸出的準確性，并形成文件2.QRM方案和組織實施應制定一份高級別文件，QRM主文件，作為方案的和系統(tǒng)的QRM活動的依據，它應包含以下內容：公司的QRM的方針政策QRM的適用范圍和模塊劃分QRM的組織結構和評估團隊職責劃分和決策程序風險評估的程序和相關工具文件體系和相關表格下層文件：QRM年度方案2.QRM方案和組織實施有組織、有方案的質量風險管理活動：ICHQ10……體系的設計應適當地結合風險管理原那么，包括采用適當的工具。質量體系的有些方面可以是全公司的，另一些方面可能是產品導向的，……。為了方便管理，可將總體風險劃分假設干個模塊，所有模塊之和應能夠覆蓋所有質量風險，如分為：廠房和環(huán)境設備設施物料和供給商崗位與人員生產工藝QA/QC監(jiān)控……272.QRM方案和組織實施將QRM融入PQS：有方案的QRM活動是PQS建立過程的重要環(huán)節(jié)。QA部門應按照模塊組織和方案前瞻的和回憶的風險評估，這些活動的結果將成為PQS不斷完善的根底。2.QRM方案和組織實施風險評估方案的實施：QA部門應當有一名人員負責QRM，按照年度方案組織QRM活動。每個月針對一個專門的模塊。每項活動都應召集風險管理團隊以及有相關知識的技術人員參加，并準備好相關的資料和文件。要引導參加評估的人員通過頭腦風暴識別所有有可能發(fā)生的風險，做出各種假設：什么可能出錯？可采用一些風險評估工具，如：流程圖平面圖核查表魚骨圖〔尋找根本原因〕2.QRM方案和組織實施通過風險分析制定風險控制方案：在第一階段的風險識別之后，可采用FMEA對清單中的所有風險因素進行風險分析，并得到風險的評分〔風險優(yōu)先數值，RPN〕。將每一項風險因素的得分與預先在FMEA方法SOP中設定的風險可接受限度相比較，可以做出是否需要采取風險降低措施的決定?？梢詫⑿枰刂频娘L險單獨形成一個主要風險的清單，而其他不需要采取措施的風險形成殘留風險的清單。然后風險評估人員開始轉入下一個步驟，針對每一項主要風險因素討論采取何種措施來降低風險。QA人員可以與每一個部門一起，通過措施類型篩選出各自的風險降低工程的列表，并按照這一工程列表制定出各自的工作方案。2.QRM方案和組織實施以下表格可適用于系統(tǒng)的風險評估：-名稱：風險評估對象的名稱或編碼-系統(tǒng)失效：指風險的現(xiàn)象描述，通常與風險可能性〔P〕的評判相關聯(lián)-失效模式：指失效如何對產品質量產生影響的描述，通常與風險嚴重性〔S〕的評判相關聯(lián)-當前控制：指當前已有的控制措施，通常與可監(jiān)測性〔D〕的評判相關聯(lián)-RPN：風險優(yōu)先數值，是上述三個評估數值，S,P和D的乘積名稱系統(tǒng)失效

的描述失效模式當前控制SPDRPN是否接受各類措施

2.QRM方案和組織實施不良事件引發(fā)的風險評估：非方案的風險評估通常由各種不良事件所引發(fā)，例如投訴、偏差、官方檢查或自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷、不合格或退回的產品等。應當針對不同級別的風險建立不同的程序，正式的、較正式的和非正式的。正式的風險評估程序應當始于風險識別〔與Q9相似〕，即根本原因的調查。如果無法確定真實的根本原因時，可給提出最可能的根本原因的考慮〔可以是多個〕，并將其填寫到表格中。當用人員失誤作為原因時，應當論證其他基于工藝、程序或系統(tǒng)的失誤或問題〔如果存在的話〕沒有被忽略。2.QRM方案和組織實施不良事件引發(fā)的風險評估〔續(xù)〕：只有在根本原因得到確定后，才有可能對風險的嚴重性做出評估和制定風險的預防措施。FMEA的工具也可以用于此類風險評估，而RPN數值可以為是否進入CAPA程序的決策提供參考。應針對調查結果制定出適當的糾正預防措施〔CAPAs〕，并跟蹤和評估這些措施的效果。如果風險級別較低，可采用非正式的程序。相關責任人可以根據其的經驗，以及與其他技術人員的交流〔或沒有交流〕做出決策。然而，此類決策應當填寫一張簡單的表格并歸檔，以說明風險決策背后的考慮。2.QRM方案和組織實施在日常工作會議中的風險評估：除了前瞻性和事件觸發(fā)的風險評估之外，制藥企業(yè)各部門處理日常管理問題的工作例會也屬于QRM活動。這樣的會議通常會處理小的風險或不良趨勢，這些問題或趨勢一般不會啟動偏差報告。然而，這些會議的記錄只存在于參會人員的記錄本上。考慮到大局部日常管理經驗是在這些工作會議上積累起來的，存在于參會人員之間的討論之中?；谥R管理系統(tǒng)的理念，這些信息也應當通過適宜的方式進行管理。公司應當擬定一份與前一張幻燈片相似的標準的會議記錄表格，將會議溝通內容的記錄從記錄本轉移到表格上，并將其歸檔到QRM文件體系之中。2.QRM方案和組織實施在日常工作會議中的風險評估〔續(xù)〕：通常每個車間〔或其他部門〕每周都會召開工作總結會，會議一般由車間主任主持，各個班組長和QA監(jiān)督員參加。這樣的會議流程一般也是與ICHQ9規(guī)定的標準程序是一致的。大局部工作總結會都從風險識別開始，通過提問和匯報，將上一周每個人發(fā)現(xiàn)的問題或不良趨勢進行匯總。然后通過風險分析決定是否采取風險降低措施。而這些措施和下一周的相關工作方案成為會議的輸出。在下一周的工作例會上，上一周制定的風險降低措施將會得到評估，如果問題還沒有解決，就應制定進一步的措施和方案。部門的QA監(jiān)督員應當對上述內容記錄在標準的表格上，會后對發(fā)現(xiàn)的問題按照固定的風險模塊進行分類，最后提交給QA部門。2.QRM方案和組織實施風險回憶或回憶性風險評估：在下一年度的風險管理方案中，風險評估團隊應當對每一個風險模塊進行回憶?；貞浀姆秶ㄇ罢靶栽u估中識別的風險清單，上一年度中所有由不良事件觸發(fā)的風險，由于變更引發(fā)的風險，以及每個部門在工作例會上討論的風險等等。高層管理人員〔包括總經理〕應當參與到質量風險回憶和PQS運行狀況的回憶活動中，以抓住產品、工藝和體系不斷完善的時機。企業(yè)應當制定一種機制，當體系出現(xiàn)明顯改變或得到新的信息〔如投訴、偏差調查、變更控制等〕時，可以隨時啟動對風險評估和管理方案的回憶。2.QRM方案和組織實施風險回憶或回憶性風險評估〔續(xù)〕：風險回憶的一個重要目標是審核風險降低措施的有效性，這類審核通常會與風險事件的審查相結合。重要的是將調查到的風險事件的根本原因與預先識別的風險清單進行比照，如果根本原因沒有出現(xiàn)在清單里，應當將其增加到清單。而如果已經在清單中，就應當對相關風險進行重新評估，核查該風險是否被低估或降低措施的效果是否缺乏。應設計一個耐用的質量風險的文件管理系統(tǒng)，保證所有時候識別的不同級別的風險、所有的風險降低措施、其執(zhí)行情況和結果都能很好的歸檔〔分別歸檔于不同的模塊〕，并且容易進行定期的回憶。2024/1/4372.QRM方案和組織實施風險回憶或回憶性風險評估〔續(xù)〕：所有單獨的風險評估及其輸出的結果的都應當得到回憶分析，并要有定期的控制措施和再評估以確保其有效性，即與當前的狀況和控制相對應。殘留風險的清單也應進行回憶，確保這些風險在當前的知識和經驗下仍然是可接受的。風險管理方案回憶的有效性也應當受到關注，例如回憶的頻率要經過論證，跟進措施的職責要明確，回憶性風險評估的結果應當下到達在適合的范圍內。3.原輔料管理質量管理部在供給商審計中的責任起草和批準供給商的質量評估和現(xiàn)場審計程序；制訂“內控標準〞；對每一個物料供給商進行質量評估；組織實施對主要物料〔關鍵物料〕供給商的現(xiàn)場審計；供給商的批準或否決；保存供給商審計檔案、文件和記錄；定期對物料及供給商的狀況進行回憶性審查；下達批準供給商的清單，及時更新，監(jiān)督執(zhí)行情況。2024/1/4393.原輔料管理WHOGMP:第8.8條：質量管理負責人有義務協(xié)同其他部門批準能提供符合要求的起始物料和包裝材料的供給商；第8.9條：在批準供給商并將其列入合法供給商名單之前，首先要評估供給商。評估要特別重視供給商的歷史和所供給物料的性質。如果需要進行現(xiàn)場審計，首先要確定供給商符合GMP的能力。2024/1/4403.原輔料管理質量管理負責人與物料相關的職責〔新版GMP第23條〕：1.確保原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品符合經注冊批準的要求和質量標準；……3.確保完成所有必要的檢驗；4.批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理的操作規(guī)程；5.審核和批準所有與質量有關的變更；……11.評估和批準物料供給商；……14.確保完成產品質量回憶分析；15.確保質量控制和質量保證人員都已經過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據實際需要調整培訓內容。2024/1/4413.原輔料管理原輔料的前瞻性風險評估：應根據上述風險評估程序確定哪些屬于關鍵物料〔主要物料〕。確定每一個關鍵物料的關鍵質量特性和控制范圍。列出影響關鍵物料的關鍵質量特性的所有可能的影響因素，并對其中關鍵的影響因素建立風險降低措施〔如列入質量評估或現(xiàn)場審計工程清單〕。2024/1/4423.原輔料管理關鍵物料的風險管理：風險識別：根據制劑的技術要求制定關鍵物料的“用戶標準〞風險評估：收集資料，評估潛在風險，收集的資料包括供給商資質證明文件質量標準與URS的差距供給商現(xiàn)場GMP審計報告〔起草風險為根底的審核清單〕其他：如原料藥雜質檔案風險評定：供給商的批準或否決風險降低：關鍵工程的檢測，增加備用供給商等風險接受：合格供給商目錄的發(fā)放風險審核：建立供給商檔案，定期對關鍵物料進行質量回憶審核432024/1/43.原輔料管理風險評估風險降低回憶跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評估、管理、調查、報告等

工具：

問卷表、流程圖、魚骨圖、FMEA等接受關鍵物料的篩選和控制方案的制定2024/1/4443.原輔料管理關鍵物料〔主要物料〕：物料：原料+輔料+包裝材料關鍵物料：經過風險評估確定的

能夠對產品的質量特性產生關鍵

影響的物料，一般是指起始物料

+內包裝材料起始物料：原料藥+輔料核心物料：活性物料〔原料藥〕原料藥是能夠保證藥品有效性

和平安性的核心物料，必須嚴

格控制。原料藥關鍵物料物料起始物料+內包裝材料3.原輔料管理關鍵物料：原料藥、局部輔料和內包裝材料為什么關鍵？〔以片劑為例〕對含量和雜質含量的影響主要取決于原料藥〔核心物料〕對含量均一度的影響對原料藥分散度有影響的局部輔料對生物利用度的影響原料藥：粉體性質、晶型輔料：特殊理化性質，影響溶出度包裝材料的影響密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮462024/1/43.原輔料管理關鍵物料的風險管理：列出物料影響制劑質量的所有可能的模式〔物料的潛在風險〕；根據收集的供給商資料，評估潛在風險的危害性、危害的可能性和可監(jiān)測性，確定每一個物料潛在風險的風險值；將具有不可接受風險的物料納入關鍵物料，并將需要控制的影響因素、控制范圍或方式納入URS或內控標準；關鍵工程的檢測，供給商的現(xiàn)場審計，增加備用供給商等；合格供給商的批準；合格供給商檔案，合格供給商目錄的發(fā)放；定期對關鍵物料及其供給商進行回憶性審查。2024/1/4473.原輔料管理倉儲的現(xiàn)場管理，包括以下內容：物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案物料的儲藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制措施的有效性評估，相關設備的性能確認問題，門窗的管理物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題物料的標識：標識應跟隨每一個包裝物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題物料的發(fā)放：稱重的問題倉儲信息的記錄、歸檔和回憶：倉儲信息應具備可回憶性物料的使用和中間產品的管理：稱重和配料前的審核，中間產品的儲存環(huán)境482024/1/43.原輔料管理原輔料取樣應根據對物料的風險分級和供給商的風險評估確定取樣方案〔見WHOTRS929有關取樣方案的指南〕：492024/1/43.原輔料管理原輔料的質量回憶審核：可以單獨進行或與產品質量回憶報告合并進行，每年至少評估一次；根據積累的檢測數據，評估是否存在不良的質量變化趨勢；對于原料藥，應當對雜質情況進行專項審查，考察是否出現(xiàn)新的未知雜質；應重點考察對產品有關鍵影響的原輔料參數，對積累的數據進行統(tǒng)計學分析，考察不合格的概率，進行風險評估；可根據質量回憶分析報告和風險評估報告調整原輔料質量控制的策略；如果在評估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應及時調查，必要時應對供給商進行現(xiàn)場審計。2024/1/4503.原輔料管理原輔料的檢測：原輔料質量標準和檢測工程應基于真正影響質量的參數。一些影響產品質量的關鍵工程，即使藥典標準沒有規(guī)定，也應逐批檢測。可以根據風險評估的原那么對某些非關鍵工程逐步加大監(jiān)控周期。3.原輔料管理“應當制定相應的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤〞。逐個包裝取樣的主要考慮：可能存在包裝或標識錯誤。如果原輔料供給商通過GMP認證，且經質量體系的現(xiàn)場審計確認不可能存在包裝或標識錯誤時，可免于逐批取樣，但在接收程序中應核實每一包裝的原輔料上的標簽，以及包裝的完整性和密閉性〔GMP第229條〕。如需每個包裝取樣做鑒別試驗，可采用NIR技術，或對每個包裝的樣品進行混合，進行半定量分析，也可在每一包裝的原輔料初次翻開用于生產之前進行鑒別分析。此外，批準放行的原輔料應在每個包裝上附帶標識，以便于核對。3.原輔料管理有效期和復驗期： 新版GMP只規(guī)定貯存期內有不良狀況時進行復驗，但未規(guī)定超過復驗期且復驗合格是否可以使用。按照?藥品管理法?，超過有效期的藥品屬于劣藥，而該法也將原料藥納入藥品范疇。原料藥在國外一般采用復驗期而不是有效期，超過復驗期的原輔料經檢驗合格后，可以使用，但不可延長復驗期。使用接近復驗期或超過復驗期經檢驗合格的原料藥時應進行風險評估，必要時應留樣進行穩(wěn)定性考察。3.原輔料管理第223條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：〔一〕企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；〔二〕符合以下情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用?中華人民共和國藥典?及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法?！踩硨Σ恍枰M行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；……藥典未收載的方法必須要驗證，收載的要確認。3.原輔料管理分析方法的類型項目鑒別雜質檢測定量限度含量分析

-溶出度(僅指測定)-含量/效價準確度－＋－＋精密度重復性中間精密度－－＋＋－－＋＋專屬性＋＋＋＋檢測限－－＋－定量限－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋分析方法的類型和驗證工程〔根據ICHQ2〕：化學藥物分析中需要驗證的主要是色譜學、光譜學方法。2024/1/4554.物料供給商的管理第255條質量管理部門應當對所有生產用物料的供給商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供給商〔尤其是生產商〕的質量體系進行現(xiàn)場質量審計，并對質量評估不符合要求的供給商行使否決權。

主要物料確實定應當綜合考慮企業(yè)所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或阻礙質量管理部門對物料供給商獨立作出質量評估。2024/1/4564.物料供給商的管理第256條應當建立物料供給商評估和批準的操作規(guī)程，明確供給商的資質、選擇的原那么、質量評估方式、評估標準、物料供給商批準的程序。

如質量評估需采用現(xiàn)場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。……第257條質量管理部門應當指定專人負責物料供給商質量評估和現(xiàn)場質量審計，分發(fā)經批準的合格供給商名單。被指定的人員應當具有相關的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質量評估和現(xiàn)場質量審計的實踐經驗。2024/1/4574.物料供給商的管理第258條現(xiàn)場質量審計應當核實供給商資質證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質量審計應當有報告。第259條必要時，應當對主要物料供給商提供的樣品進行小批量試生產，并對試生產的藥品進行穩(wěn)定性考察。2024/1/4584.物料供給商的管理第260條質量管理部門對物料供給商的評估至少應當包括：供給商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現(xiàn)場質量審計和樣品小批量試生產的，還應當包括現(xiàn)場質量審計報告，以及小試產品的質量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。第261條改變物料供給商，應當對新的供給商進行質量評估；改變主要物料供給商的，還需要對產品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。第262條質量管理部門應當向物料管理部門分發(fā)經批準的合格供給商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商〔如有〕名稱等，并及時更新。2024/1/4594.物料供給商的管理第263條質量管理部門應當與主要物料供給商簽訂質量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質量責任。第264條質量管理部門應當定期對物料供給商進行評估或現(xiàn)場質量審計，回憶分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發(fā)生重大改變時，還應當盡快進行相關的現(xiàn)場質量審計。第265條企業(yè)應當對每家物料供給商建立質量檔案，檔案內容應當包括供給商的資質證明文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供給商的檢驗報告、現(xiàn)場質量審計報告、產品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回憶分析報告等。2024/1/4604.物料供給商的管理物料供給商的管理：對關鍵物料的供給商應執(zhí)行嚴格的風險管理程序。運用風險管理程序確定關鍵物料的內控標準〔URS〕，作為選擇合格供給商的標準。對關鍵物料的質量檢測工程和方法進行風險評估，并與供給商簽訂質量協(xié)議，確定各自的質量責任。應定期對關鍵物料供給商進行現(xiàn)場審計，根據風險分析制定現(xiàn)場審核表，并對現(xiàn)場審計員進行有效的培訓。對關鍵物料應定期進行質量回憶分析，考察質量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應及時調查，必要時應對供給商進行現(xiàn)場審計。612024/1/44.物料供給商的管理通過風險評估制定供給商審計的審核清單審核清單應以原料藥生產GMP標準為根底將嚴重影響制劑質量的關鍵工程作為否決項運用質量風險管理程序對審核清單中每一條審查工程打分根據風險分析結果分配每一個審查工程的權重系數如果可能，確定合格供給商的可接受限度標準在審核清單確定后，要求供給商審計員要能夠在現(xiàn)場審計時確定被審計供給商的每一項得分，并根據是否存在否決項和總得分判定是否接受該供給商。2024/1/4624.物料供給商的管理原輔料供給商檔案的內容：供給商的資質證明文件和其他信息質量協(xié)議或技術協(xié)議供給商提供的質量標準，及與用戶需求標準的比照供給商的檢驗報告和樣品檢驗數據和報告現(xiàn)場審計記錄和報告產品穩(wěn)定性考察報告定期的質量回憶審核報告重要的產品質量信息〔包括數據和文獻信息〕，如雜質檔案、晶型、粉體性質等檔案的維護應表達“知識管理〞理念，對內容應有動態(tài)積累和評估，為風險評估和體系不斷完善提供支持。2024/1/4634.物料供給商的管理物料供給商的質量協(xié)議內容：應符合的注冊批準的質量標準、規(guī)格和采購方的其他特殊要求；供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數據的真實性；如果原輔料生產商對影響產品質量的關鍵因素做了變更，應及時通知最終用戶；如果供貨方因技術保密等理由拒絕透露某些關鍵技術信息，采購方可要求其承諾相關技術不會對產品質量造成不良影響。2024/1/4644.物料供給商的管理關鍵物料供給商的質量評估必須包含現(xiàn)場審計，審計合格方可批準。硬規(guī)定現(xiàn)場審計的周期，如發(fā)現(xiàn)質量出現(xiàn)異常，應增加現(xiàn)場審計。供給商現(xiàn)場審計的程序和審核表內容應由質量管理部門審核、批準，可根據風險評估結果調整不同物料的審核內容?，F(xiàn)場審計記錄應能夠證明審查了所有的規(guī)定工程。2024/1/4654.物料供給商的管理供給商現(xiàn)場審計程序：審計前的準備工作，應要求對方提供生產場地主文件〔SMF〕或與被審計企業(yè)和產品相關參考資料，用以制定審計的工作方案；根據被審計產品的重要性和生產工藝的復雜性，現(xiàn)場審計通常需要1-2天時間；應事先與被審計企業(yè)溝通，確定審計的范圍和陪同人員的情況；如果對方以技術保密等理由拒絕透露關鍵工藝細節(jié)和參觀生產現(xiàn)場，可以調整審計范圍，必要時應要求對方保證未透露的技術環(huán)節(jié)不會對產品質量產生不良影響；現(xiàn)場審計最好安排在實際生產操作期間，一般按照生產工藝的流程考察，并安排至少半天時間考察GMP文件和相關記錄；現(xiàn)場審計記錄應實時填寫，最好記錄在預先打印好的審核單上。2024/1/4664.物料供給商的管理APIs生產工藝的特點：化學過程：包括化學合成、發(fā)酵、酶反響、重組DNA等技術，或這些技術的組合；工藝控制和工藝驗證與雜質和收率相關；一般都包含純化步驟；經常包含產品或中間產品的返工或再加工，以及溶劑或母液的回收步驟。制劑生產工藝的特點：物理過程：用原料藥與輔料按配方組合和加工；工藝控制和工藝驗證通常與含量均一度和環(huán)境潔凈度控制相關；通常不包含純化步驟，而更重視含量均一度；通常不對產品、物料或中間體進行返工、再加工或回收2024/1/4674.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–組織機構和人員管理：質量保證體系的組織機構圖及質量部門的獨立性QA和QC的人員的資質和數量關鍵人員的資歷、經驗和職責描述人員培訓4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–質量保證體系：GMP文件的批準和管理供給商管理產品放行的控制程序偏差調查和處理變更控制自檢和審計投訴和不合格品的管理產品質量回憶報告2024/1/4694.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–庫房管理：接收區(qū)的管理庫房環(huán)境、溫濕度監(jiān)控和記錄區(qū)域分隔和狀態(tài)標識高敏感、高毒性物料〔如果有的話〕標簽管理取樣程序和取樣環(huán)境退貨和不合格品的管理2024/1/4704.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–生產場地和設備：了解廠區(qū)周圍環(huán)境，是否同時生產其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等，以排除交叉污染的可能；采購的原料藥是否在專用廠房中生產，如果廠房不是專用的，應要求提供其他產品的清單，評估可能的交叉污染風險，并嚴格審查設備清潔驗證資料；原料藥生產工藝包括合成、發(fā)酵、提取或不同工藝類型的組合。一般來說，出于保密的原因，原料藥生產企業(yè)通常不愿意詳細解釋前段的生產工藝的操作細節(jié)和控制方法，采購方的審計員僅需考察一般的環(huán)境和管理狀況，如生產記錄、儀器校驗、原料、中間體的存放和交叉污染的風險等，不必詳細考察技術細節(jié)。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–精干包車間和空調系統(tǒng)：環(huán)境凈化級別〔無菌原料藥應與無菌制劑生產的凈化標準相同〕空調系統(tǒng)是否專用，過濾器、壓差〔與制劑生產的標準相同〕是否易清潔，房間和設備外表是否光潔物料開放的位置是否有良好的保護最終產品精制所使用的溶劑，級別和檢測工程枯燥設備清洗所使用的溶劑和清洗效果過篩的篩網的材質及完整性，如何防止金屬絲的脫落物料、包裝材料和標簽的管理，是否有混淆的可能取樣的程序2024/1/4724.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–關鍵物料的管理：原料藥生產的關鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和催化劑等其他影響產品質量的物料；關鍵物料來源必須固定，應有供給商檔案和審計報告；關鍵物料的質量標準應當至少包括鑒別實驗，雜質檢查〔無機和有機雜質〕和含量測定。要考察接收方的分析報告單上是否包含了這些檢測；結合起始物料的供給商審計、質量標準和檢測工程考察其監(jiān)控水平，并評估風險；是否對起始物料投入之后的工藝過程實施了GMP管理。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–批管理：批的定義和可追溯性，包括生產用原料、回收的母液和溶劑等均應納入批管理。原料藥一般應按批次生產，但工藝過程中出現(xiàn)分批、并批和混合是允許的，但必須符合可追溯性。成品的混批應注意不合格批次混入合格批次的情況。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–溶劑或母液的回收和套用：溶劑和母液的回收和套用在原料藥生產中是允許且經常出現(xiàn)的，但一定要在嚴格控制和驗證的根底上進行。對于回收和套用物料也應賦予單獨的批號，并執(zhí)行物料、中間產品的放行制度，以保證可追溯性。要考察回收溶劑或母液是否有質量標準，是否如果檢測標準低于采購的溶劑，這個標準是否經過驗證。應在現(xiàn)場實際考察是否有回收溶劑或母液的單獨的接收容器，如何取樣和檢測。要考察回收的溶劑是怎樣使用的，是否用于其他產品、其他工藝步驟還是僅用于同一工藝步驟。應注意回收母液或溶劑的套用比例，是否會影響后續(xù)批次的產品質量?；厥蘸吞子霉に噾涍^驗證，生產現(xiàn)場應當有操作記錄。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–變更控制：原料藥生產商的變更控制關系到最終用戶的質量風險，因此應重點考察。變更是否有分級，對重大變更是否有嚴格的風險管理。是否有文件規(guī)定重大變更會通知最終用戶。查看某一重大變更的檔案和記錄，了解變更依據、變更的風險評估、變更前的驗證、后續(xù)的穩(wěn)定性研究等。考察變更前后的分析報告，考察雜質是否有改變，晶型或粉體性質是否有變化。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–再加工和返工：返工通常是可以接受的。重新加工的工藝應經過驗證，考察是否可能產生新的雜質或影響產品的穩(wěn)定性，必要時應補充穩(wěn)定性研究資料；在決定對不符合規(guī)定的標準或規(guī)格的批號進行重新加工前，應當對不符合的原因進行調查?？梢蟪鍪静缓细衿返挠涗?，考察不合格品的調查和處理情況，從中考察質量體系是否健全。注：返工〔Reprocessing〕是指用已確立的工藝過程進行加工。如重新結晶、蒸餾、過濾、研磨等。重新加工〔Reworking〕是指針對不合格的批次，用與已建立的工藝不同工藝進行加工。如用不同溶劑的再結晶等。4.物料供給商的管理現(xiàn)場審計要點–QC實驗室：質量標準的依據，特別是藥典沒有收載的檢測工程；考察檢驗方法和是否進行了全檢，同時考察方法驗證〔特別是色譜學方法〕，并考察標準品的來源和工作標準品的標化；結合工藝中使用的有機溶劑情況，考察殘留溶媒的分析和監(jiān)控。如果屬于3類溶劑，且枯燥失重標準≦0.5%，可以用枯燥失重替代殘留溶劑檢查