生物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性

生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性青島理工大學(xué)樊嶸引言細(xì)胞中調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的特性，研討方法和領(lǐng)域酵母細(xì)胞周期和生命周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性細(xì)胞中的蛋白質(zhì),DNA,和RNA之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行著并決議了細(xì)胞中的生物功能.相對(duì)于較為穩(wěn)定的基因組,細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)針對(duì)不同的環(huán)境信號(hào),經(jīng)過(guò)不同的蛋白質(zhì)的形狀不斷變化產(chǎn)生反響,完成細(xì)胞生長(zhǎng),繁衍,分化,發(fā)育等生理功能,即經(jīng)過(guò)動(dòng)力學(xué)過(guò)程完成生物學(xué)功能.1引言在20世紀(jì)末到21世紀(jì)初的十多年里,分子生物學(xué)發(fā)生了令世人矚目的變化:1,由于基因組測(cè)序,蛋白質(zhì)組學(xué)的快速開展,生物學(xué)積累了大量的數(shù)據(jù),如何發(fā)掘出大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所蘊(yùn)藏的生物根本規(guī)律成為生命科學(xué)研討的焦點(diǎn);2,研討生物學(xué)系統(tǒng)的信息處置過(guò)程開場(chǎng)從單一信號(hào)傳導(dǎo)通路的定性描畫轉(zhuǎn)移到對(duì)復(fù)雜蛋白質(zhì)與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的定量描寫.在此根底上產(chǎn)生出一個(gè)研討細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整體性質(zhì)的交叉學(xué)科:系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)的研討可以分為以下幾個(gè)層次:數(shù)據(jù)搜集,分析;生物網(wǎng)絡(luò)的建立;基于生物網(wǎng)絡(luò)的實(shí)際模型建立;生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渑c動(dòng)力學(xué)性質(zhì);生物網(wǎng)絡(luò)行為的預(yù)測(cè)與控制;生物網(wǎng)絡(luò)的演化,設(shè)計(jì)原那么,新網(wǎng)絡(luò)或人工基因調(diào)控回路的設(shè)計(jì)細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)生物學(xué)研討細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)生物學(xué)研討方法:把細(xì)胞內(nèi)基因,mRNA,蛋白質(zhì),生物小分子等不同組分和它們之間的復(fù)雜相互作用整合簡(jiǎn)化為網(wǎng)絡(luò);建立實(shí)際模型,研討網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造與動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及其間的關(guān)系,以及網(wǎng)絡(luò)作為整體所呈現(xiàn)的協(xié)同作用;提出實(shí)際預(yù)言,進(jìn)展科學(xué)假設(shè)驅(qū)動(dòng)下的實(shí)驗(yàn)研討細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)生物學(xué)研討意義:在了解生物網(wǎng)絡(luò)根本規(guī)律的根底上可以開展基于網(wǎng)絡(luò)的疾病機(jī)理研討和藥物設(shè)計(jì)等相關(guān)運(yùn)用研討.生物分子醫(yī)學(xué):基因診斷,基因治療等2細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的特性,研討方法和研討領(lǐng)域細(xì)胞經(jīng)過(guò)其中的DNA,RNA,蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物之間的復(fù)雜相互作用,應(yīng)對(duì)環(huán)境的變化,完成新陳代謝,細(xì)胞增殖,生長(zhǎng),發(fā)育等各種生理學(xué)功能.基因組中的遺傳信息經(jīng)過(guò)中心法那么,從DNA轉(zhuǎn)錄RNA,由RNA翻譯成蛋白質(zhì),最終經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)起作用,蛋白質(zhì)是完成各種生物學(xué)功能的執(zhí)行者.在活細(xì)胞中,不同種類蛋白質(zhì)的數(shù)量和活化形狀一直處于不斷變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程中.2.1蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其整體特性生物網(wǎng)絡(luò)主要研討以下四個(gè)根本性質(zhì):構(gòu)造性質(zhì)(networkstructure):包括基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),生物化學(xué)反響途徑和網(wǎng)絡(luò)的銜接構(gòu)造性質(zhì),網(wǎng)絡(luò)中的根本構(gòu)造模塊(module)或方式(motif);動(dòng)態(tài)特征(systemdynamics):即在不同條件下,生物系統(tǒng)隨時(shí)間的演化過(guò)程和動(dòng)態(tài)性質(zhì);對(duì)于延續(xù)變量的網(wǎng)絡(luò)模型,可以利用非線形動(dòng)力學(xué)中的相圖,敏感性分析,分叉點(diǎn)分析等方法研討系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律,以了解生物系統(tǒng)的內(nèi)在動(dòng)力學(xué)機(jī)制;控制方法(controlmethod):研討正反響,負(fù)反響和時(shí)間延遲等控制機(jī)制在生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用;設(shè)計(jì)方法(designmethod)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)表示生物網(wǎng)絡(luò):把基因,蛋白質(zhì)簡(jiǎn)化為節(jié)點(diǎn),其間相互作用簡(jiǎn)化為節(jié)點(diǎn)之間的連線.在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中,常用無(wú)向連線表示兩個(gè)蛋白之間存在物理相互作用.圖2.1a海膽endo16基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中,A蛋白對(duì)B蛋白的調(diào)控作用常用A節(jié)點(diǎn)指向B節(jié)點(diǎn)的箭頭來(lái)表示,還可以對(duì)箭頭加上不同的權(quán)重或者顏色來(lái)表示不同強(qiáng)度的抑制或者激活作用圖2.1b海膽endo16基因調(diào)控邏輯圖2.1a海膽endo16基因調(diào)控序列的蛋白質(zhì)-DNA相互作用圖譜2.1b模塊A和模塊B之間的調(diào)控邏輯模型圖2.2b調(diào)控芽殖酵母生命周期過(guò)程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖2.2a芽殖酵母蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)物理相互作用網(wǎng)絡(luò)2.2a蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用圖譜2.2b細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)利用圖2.2a中酵母細(xì)胞的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù),A.L.Barabasi小組研討了酵母蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)的整體構(gòu)造性質(zhì),發(fā)現(xiàn)其中蛋白質(zhì)的銜接度服從無(wú)尺度分布(scale-freedistribution),越是重要的蛋白與它銜接的線段數(shù)目越多.對(duì)該網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)進(jìn)展隨機(jī)敲除,發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)具有穩(wěn)定性;但假設(shè)敲除網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵高銜接度節(jié)點(diǎn),網(wǎng)絡(luò)很容易被破壞.進(jìn)一步研討發(fā)現(xiàn),越是古老的蛋白,越具有高的銜接度,這闡明蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造上的無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)分布性質(zhì)能夠與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成和進(jìn)化存在著一定的聯(lián)絡(luò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原那么-網(wǎng)絡(luò)基元(networkmotif)U.Alon等科學(xué)家對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的根本構(gòu)造單元(motif)進(jìn)展了研討.對(duì)于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)而言,基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)頻率非常高的銜接子圖被稱為網(wǎng)絡(luò)基元(networkmotif),網(wǎng)絡(luò)基元是基于網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)溷暯犹卣魈岢鰜?lái)的,被以為是構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)的根本〞磚塊〞.是網(wǎng)絡(luò)中具有簡(jiǎn)單構(gòu)造的單元,它表示的是轉(zhuǎn)錄因子和靶基因之間相互調(diào)控關(guān)系的特定小規(guī)模方式,通常由少量的基因按照一定的拓?fù)錁?gòu)造構(gòu)成。ThreechainmotifFeedForwardLoopMotifBi-parallelMotifBi-fanMotif食物網(wǎng)食物網(wǎng),神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)大腸桿菌有3種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)motif:前饋回路(FeedForwardLoop,FFL)單輸入motif(SingleInputMotif,SIM)密集重疊調(diào)控(DenseOverlappingRegulon,DOR);而對(duì)于啤酒酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò),人們提出了6種網(wǎng)絡(luò)motif:自調(diào)控(Auto-regulation)多組件回路(Multi-ComponentLoop)前饋回路(FeedForwardLoop,FFL)單輸入motif(SingleInputMotif,SIM)多輸入motif(Multi-InputMotif)調(diào)控鏈(RegulatorChain)。啤酒酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的6種motif網(wǎng)絡(luò)基元是搭建網(wǎng)絡(luò)的根本磚塊,而自然界中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是自組織構(gòu)成的,那么自然界中的網(wǎng)絡(luò)基元是怎樣產(chǎn)生的,又是怎樣被自然界選擇并保管下來(lái)的呢?W.Banzhaf等以為基元的產(chǎn)生能夠與基因的復(fù)制/分歧(duplication/divergence)有關(guān).細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具備的整體性質(zhì)魯棒性和穩(wěn)定性生物網(wǎng)絡(luò)演化過(guò)程的可進(jìn)化性生物網(wǎng)絡(luò)演化過(guò)程的順應(yīng)性細(xì)胞生活在復(fù)雜多變的內(nèi)外環(huán)境中,某些基因能夠出現(xiàn)突變或缺失,各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及溫度,ph值會(huì)變化,細(xì)胞內(nèi)部mRNA和蛋白的合成也存在著隨機(jī)漲落.這就要求細(xì)胞在環(huán)境擾動(dòng)的情況下,甚至某些基因缺失的情況下,重要的生物學(xué)形狀和根本的生物學(xué)過(guò)程應(yīng)該還是穩(wěn)定的.那么生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何實(shí)現(xiàn)這種魯棒性和穩(wěn)定性的呢?經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造性質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)魯棒性基因的冗余性(generedundancy).對(duì)于重要的生物學(xué)過(guò)程,網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造中經(jīng)常出現(xiàn)具有相近功能的多備份節(jié)點(diǎn).功能模塊化(functionalmodule)生物網(wǎng)絡(luò)中執(zhí)行某終身物功能的子網(wǎng)絡(luò)會(huì)出現(xiàn)模塊化,也就是子網(wǎng)絡(luò)相對(duì)獨(dú)立,模塊內(nèi)部聯(lián)絡(luò)親密,模塊之間相互作用較少.這樣可以防止部分的失效能夠?qū)е碌南到y(tǒng)整體的解體.生物網(wǎng)絡(luò)的功能模塊化能夠與網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化有關(guān).網(wǎng)絡(luò)中的反響機(jī)制,尤其是負(fù)反響可以提供穩(wěn)定性.經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性環(huán)境中溫度和酸堿度的變化都能夠引起生化反響速率即相互作用強(qiáng)度的變化.生物網(wǎng)絡(luò)經(jīng)常經(jīng)過(guò)正反響,負(fù)反響及其間相互耦合來(lái)實(shí)現(xiàn)以上的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.形狀穩(wěn)定性:研討網(wǎng)絡(luò)中不同蛋白的數(shù)量濃度發(fā)生變化時(shí),網(wǎng)絡(luò)所執(zhí)行的生物學(xué)過(guò)程能否能繼續(xù)完成.構(gòu)造穩(wěn)定性:研討網(wǎng)絡(luò)中相互作用強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí),生物學(xué)形狀和過(guò)程的穩(wěn)定性.生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相對(duì)于較為溫度的基因組,蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是經(jīng)過(guò)不同的蛋白質(zhì)的形狀對(duì)各種環(huán)境信號(hào)的不斷變化產(chǎn)生反響來(lái)實(shí)現(xiàn)的,即經(jīng)過(guò)動(dòng)力學(xué)過(guò)程來(lái)完成生物學(xué)功能.2.2生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及研討方法動(dòng)力學(xué)研討方法參見圖2.3thedifferentlevelsofdescriptioninmodelsofgeneticnetworks圖2.3動(dòng)力學(xué)研討方法延續(xù)變量微分方程組模型離散模型隨機(jī)過(guò)程模型流平衡分析法Whereassinglegenescanbemodeledinmoleculardetailwithstochasticsimulations(leftcolumn),adifferentialequationrepresentationofgenedynamicsismorepracticalwhenturn-ingtocircuitsofgenes(centerleftcolumn).ApproximatinggenedynamicsbyswitchlikeON/OFFbehaviorallowsmodelingofmidsizedgeneticcircuits(centerrightcolumn)andstillfaithfullyrepresentstheoveralldynamicsofthebiologicalsystem.

Largegeneticnetworksarecurrentlyoutofreachforpredictivesimulations.However,moresimplifieddynamics,suchaspercolatingflowsacrossanetworkstructure,canteachusaboutthefunctionalstructureofalargenetwork(rightcolumn)動(dòng)力學(xué)研討方法延續(xù)變量微分方程組模型離散模型隨機(jī)過(guò)程模型流平衡分析法延續(xù)變量微分方程組模型適用條件:當(dāng)參與反響的分子個(gè)數(shù)較多,在100~1000量級(jí)以上時(shí),可以忽略分子個(gè)數(shù)的漲落,把蛋白質(zhì)數(shù)目或者濃度變化作為延續(xù)變量.常用方法:利用反響動(dòng)力學(xué),建立延續(xù)變量的微分方程組.經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生率,轉(zhuǎn)移率和降解率,建立蛋白質(zhì)濃度隨時(shí)間變化的微分方程模型.優(yōu)點(diǎn):缺陷:優(yōu)點(diǎn):利用反響動(dòng)力學(xué),較容易建立動(dòng)力學(xué)模型;利用非線性動(dòng)力學(xué)中的相圖,敏感性分析,分叉點(diǎn)分析等方法,研討系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和內(nèi)在動(dòng)力學(xué)機(jī)制;得到的實(shí)際結(jié)果可以與實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接相比較,并用實(shí)驗(yàn)結(jié)果修正實(shí)際模型中的反響項(xiàng)和參數(shù)進(jìn)一步提出基于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整體構(gòu)造的,適宜實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)的定量實(shí)際預(yù)言缺陷:現(xiàn)有的大量生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研討集中在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)結(jié)果而非動(dòng)態(tài)過(guò)程;大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都是定性的,很少有定量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以與實(shí)際模型相比較,這就使得延續(xù)模型中大量的參數(shù)估計(jì)和取值存在較大的不確定性,即模型的結(jié)果穩(wěn)定性問(wèn)題;細(xì)胞中的生化反響具有隨機(jī)性,會(huì)遭到細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境噪聲的影響,相互作用也具有很強(qiáng)的非線性.對(duì)于非線性問(wèn)題,尤其是網(wǎng)絡(luò)的全局性,穩(wěn)定性問(wèn)題,非線性動(dòng)力學(xué)中只需線性穩(wěn)定分析和中心流形分析等局部分析手段,沒(méi)有一個(gè)有效的全局穩(wěn)定性的普通方法.離散模型適用條件:細(xì)胞調(diào)控過(guò)程中,蛋白質(zhì)的作用經(jīng)常處于激活或者未活化兩種形狀,類似于開關(guān)的開啟和封鎖形狀.常用方法:布爾網(wǎng)絡(luò)模型優(yōu)點(diǎn)缺陷離散模型的優(yōu)點(diǎn)不需求定量的蛋白質(zhì)濃度和反響速率參數(shù),只需求〞粗?；暤牡鞍踪|(zhì)活性和相互調(diào)控關(guān)系可以方便的研討調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全局動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性,包括形狀穩(wěn)定性和構(gòu)造穩(wěn)定性.即在演化規(guī)那么下遍歷不同的初始形狀的演化過(guò)程,并得到最終的穩(wěn)定態(tài),可以了解網(wǎng)絡(luò)的形狀穩(wěn)定性改動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的相互作用強(qiáng)度或者權(quán)值,又可以得到網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造穩(wěn)定性.勝利案例離散模型的缺陷由于離散模型把蛋白質(zhì)形狀,生化反響過(guò)程和反響時(shí)間都進(jìn)展了粗粒化描畫,所以得到的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)經(jīng)常只能定性地與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比較,比較難于提出定量或者準(zhǔn)確的,可以被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的實(shí)際預(yù)言.隨機(jī)過(guò)程模型適用條件:當(dāng)研討少量轉(zhuǎn)錄因子與DNA相結(jié)合引起的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程,就不得不思索其中的隨機(jī)漲落效應(yīng),這時(shí)就需求利用隨機(jī)過(guò)程模擬生化反響.優(yōu)點(diǎn):利用隨機(jī)過(guò)程研討細(xì)胞中內(nèi)外噪聲(intrinsicandexternalnoise)可以得到基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控過(guò)程的動(dòng)力學(xué)細(xì)節(jié).流平衡分析法(fluxbalanceanalysisFBA)和最小端途徑適用條件:對(duì)于包括上百個(gè)節(jié)點(diǎn)的新陳代謝網(wǎng)絡(luò),如今還沒(méi)有一種有效的可以描畫其動(dòng)力學(xué)過(guò)程的方法,只需一些研討新陳代謝網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定形狀的方法－流平衡分析法和最小端途徑法3酵母細(xì)胞周期和生命周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要內(nèi)容:細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化和漲落要求細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具有動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.本節(jié)從動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的研討出發(fā),忽略基因網(wǎng)絡(luò)的分子程度細(xì)節(jié),利用離散變量的Boolean網(wǎng)絡(luò)模型研討酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.3.1芽殖酵母細(xì)胞周期蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)在一切生物個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,細(xì)胞周期是細(xì)胞增殖的最根本和普遍的過(guò)程.細(xì)胞周期包含了遺傳物質(zhì)的復(fù)制和分開兩個(gè)根本過(guò)程:在S期DNA的復(fù)制和M期復(fù)制好的染色質(zhì)等分到兩個(gè)子細(xì)胞.從簡(jiǎn)單的單細(xì)胞真核生物酵母到類似人類的多細(xì)胞真核生物,細(xì)胞周期的分子調(diào)控機(jī)制都是高度保守的.其中檢查點(diǎn)(checkpoint),周期性活化的周期蛋白(cyclins)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控(transcriptionalregulation)起著關(guān)鍵作用.由細(xì)胞周期過(guò)程轉(zhuǎn)化而成的用于生成配子的減數(shù)分裂周期(meioticcycle),添加了進(jìn)化過(guò)程中遺傳物質(zhì)的可變性.根本表達(dá)譜的研討發(fā)現(xiàn),在酵母細(xì)胞周期過(guò)程中,酵母的6000多個(gè)基因中的800多個(gè)基因出現(xiàn)明顯的周期振蕩景象.也就是說(shuō)酵母細(xì)胞周期過(guò)程與這800多個(gè)基因相關(guān)聯(lián).問(wèn)題的提出:對(duì)于如此復(fù)雜的細(xì)胞周期過(guò)程,如何得到簡(jiǎn)化的能反響細(xì)胞周期主要過(guò)程并可以進(jìn)展實(shí)際模型研討的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?對(duì)于網(wǎng)絡(luò)全局動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性研討,選擇什么動(dòng)力學(xué)模型?生物學(xué)家分析總結(jié)近年來(lái)細(xì)胞周期的實(shí)驗(yàn)研討進(jìn)展,包括多種不同突變體結(jié)果,基因表達(dá)譜結(jié)果,細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系,得到圖3.1所示的在細(xì)胞周期過(guò)程中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系圖,正是這些周期蛋白,轉(zhuǎn)錄因子和檢查點(diǎn)及其間的相互作用調(diào)控了復(fù)雜而又高度有序的細(xì)胞周期過(guò)程.圖3.1a)Thebuddingyeastranscriptioncycleisacontinuouscycleofinterdependentwavesoftranscription.10to20%ofyeastgenesaretranscribedataspecificintervalofthecellcycle.Thisdiagramshowsthecurrentunderstandingofthetranscriptionfactorsresponsibleforthisregulationandsomeoftheirtargetgenesthatencodeimportantcellcycleregulators.Allbuttwoofthesetranscriptionfactorsareknowntobeperiodicallytranscribed.Periodicallyexpressedtranscriptionfactorsareshownascoloredovals,withthecolordesignatingthetimeofpeaktranscription:G2(purple),M(red),M/G1(green),lateG1(darkblue)andS(lightblue).Constitutivelytranscribedfactorsareindicatedwithblackovals.Arrowsconnecttranscriptionfactorcomplexestothegenestheyactivate;T-barsdenotetargetsofrepression.Alltargetsarecolorcodedasabove.Promoterelementsaredenotedasblackboxes.ECBelementsactivatetranscriptionofCLN3,MCM2–7andSWI4.Swi4associateswithSwi6inacomplex—calledSBFforSCBbindingfactor—thatbindstoSCBelements.AsecondcomplexofMbp1andSwi6—calledMBFforMCBbindingfactor—bindsarelatedsequencecalledanMCBelement.ThesetwocomplexesinduceanoverlappingsetofgenesinlateG1,includingCLN1,CLN2,CLB5andCLB6.SWI4,YOX1andNDD1arealsotargetsforactivationbytheselateG1-specifictranscriptioncomplexes.ThispositivefeedbackupontheSWI4promotermaysustainSwi4activitythroughlateG1.Yox1initiatesrepressionofECBactivity,whichisalsocarriedoutbyYhp1laterinthecellcycle.Ndd1combineswithMcm1andFkh2inacomplexthatisoftenreferredtoasSFF,forSwi5factor.ThiscomplexactivatesMphase-specifictranscriptionofCLB1,CLB2,CDC5,SWI5andACE2.Swi5andAce2activateanoverlappingsetofM/G1-specificgenes,includingSIC1,RME1andASH1.Theproductsofthelasttwogenescanserveasactivatorsorrepressors,dependinguponthecontextandconditions(seetext).FKH1,FKH2andYHP1allencodeperiodictranscriptsthatpeakinlateSandG2andhaveforkheadbindingsitesintheirpromoters.ThereisevidencethatFkh1andFkh2activateFKH2transcription.TheregulationofYHP1andFKH1hasnotbeeninvestigated.圖3.1b)為了研討細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)過(guò)程而分析建立的細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò).圖3.1b)闡明:節(jié)點(diǎn):某類蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合物;CellSize節(jié)點(diǎn):細(xì)胞大小的周期啟動(dòng)信號(hào);綠色箭頭:激活;紅色箭頭:抑制;自指的箭頭:蛋白質(zhì)的自降解作用.圖3.1b)中簡(jiǎn)化的細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有11種重要蛋白質(zhì),可以分為3類:周期蛋白:Cln2,3,Clb5,6,Clb1轉(zhuǎn)錄因子:SBF,MBF,Mcm1/SFF,Swi5抑制蛋白:Sic1,Cdn1,Cdc20/Cdc14等3.2芽殖酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)具有形狀和演化途徑的雙重動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性為了研討蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的全局動(dòng)力學(xué)性質(zhì),我們選擇簡(jiǎn)單的離散動(dòng)力學(xué)模型:每類蛋白只需兩種形狀－0與1,分別表示該蛋白質(zhì)處于未活化與活化形狀.下一個(gè)時(shí)辰蛋白質(zhì)的形狀是由當(dāng)前蛋白質(zhì)形狀按照以下規(guī)那么決議的:首先把激發(fā)G1作為初始態(tài),我們察看到系統(tǒng)逐漸演化到G1基態(tài),蛋白質(zhì)形狀的時(shí)間演化過(guò)程見表3.1網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)吸引點(diǎn)的研討:遍歷一切能夠的2048個(gè)初始態(tài)(11個(gè)節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)),該蛋白質(zhì)最后演化到12個(gè)穩(wěn)定的形狀,其中1925個(gè)初始態(tài)(約94%)演化到靜息的G1態(tài)(圖3.2)－－細(xì)胞周期的生物學(xué)穩(wěn)定態(tài),是獨(dú)一的全局吸引點(diǎn)表3.1激發(fā)的G1態(tài)作為初始態(tài),細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)形狀的時(shí)間演化過(guò)程(途徑)圖3.2激發(fā)的G1態(tài)作為初始態(tài),細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)形狀的時(shí)間演化過(guò)程(途徑)圖中深色途徑為生物學(xué)途徑,下部最大的藍(lán)色節(jié)點(diǎn)為G1基態(tài).細(xì)胞周期途徑成為最可幾的途徑:大部分的網(wǎng)絡(luò)初始態(tài)首先被吸引到細(xì)胞周期途徑上來(lái),然后沿著細(xì)胞周期途徑逐漸到達(dá)穩(wěn)態(tài)－G1基態(tài).這意味著不僅G1基態(tài)是一個(gè)全局性的穩(wěn)定點(diǎn),而且從G1激發(fā)態(tài)到G1基態(tài)的細(xì)胞周期途徑同樣是一個(gè)全局性的穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)途徑細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性:生物學(xué)G1基態(tài)的穩(wěn)定態(tài)是獨(dú)一的全局吸引點(diǎn),約94%的初態(tài)將演化到G1態(tài);細(xì)胞周期途徑是全局性的〞吸引〞途徑,絕大多數(shù)的初態(tài)經(jīng)過(guò)演化途徑都經(jīng)過(guò)細(xì)胞周期演化途徑.正是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的整體構(gòu)造和全局動(dòng)力學(xué)性質(zhì),使得細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)具有以上的雙重穩(wěn)定性.3.