生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南

...wd......wd......wd...生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南為加強上市后藥品安全性監(jiān)測與評價工作，指導企業(yè)開展藥品重點監(jiān)測工作，保障重點監(jiān)測制度的順利實施，根據(jù)《藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法》〔衛(wèi)生部部令第81號〕，制定本指南。本指南適用于在中華人民共和國境內(nèi)開展藥品重點監(jiān)測的藥品生產(chǎn)企業(yè)〔包括境外藥品生產(chǎn)企業(yè)〕及相關(guān)單位。一、重點監(jiān)測的概念和內(nèi)容藥品重點監(jiān)測，是指為進一步了解藥品的臨床使用和不良反響發(fā)生情況，研究不良反響的發(fā)生特征、嚴重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動。藥品重點監(jiān)測主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反響，具體內(nèi)容包括：1.研究不良反響的發(fā)生率。2.觀察新的不良反響的發(fā)生情況。3.研究靶向不良反響/事件的關(guān)聯(lián)性、發(fā)生率、嚴重程度、風險因素等。靶向不良反響/事件包括：a)臨床前研究、臨床研究、常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的藥品安全性信號；b)嚴重不良反響，其嚴重程度、發(fā)生率、風險因素等仍不明確的；c)同類產(chǎn)品〔一樣活性成份/組方、一樣作用機理〕存在的嚴重類反響，且重點監(jiān)測藥品也可能存在的；d)省以上藥監(jiān)部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的其他不良反響/事件。4.特殊人群用藥的不良反響發(fā)生情況。特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有基因傾向或某種合并癥的患者，以及上市前臨床試驗缺乏安全性數(shù)據(jù)的其他人群。5.觀察到的可能與藥品使用、包裝、質(zhì)量等相關(guān)的其他安全性問題。6.對于藥品監(jiān)視管理部門要求開展的重點監(jiān)測，藥品生產(chǎn)企業(yè)應針對管理部門提出的要求來確定重點監(jiān)測的具體內(nèi)容。二、重點監(jiān)測的技術(shù)要求重點監(jiān)測主要采用主動監(jiān)測的方法，即通過制定系統(tǒng)的監(jiān)測方案和信息收集方案，主動收集與重點監(jiān)測藥品的使用相關(guān)的安全性信息，并對收集的信息進展統(tǒng)計分析和評述的方法。重點監(jiān)測一般在不干預診療的情況下進展。1.監(jiān)測人群重點監(jiān)測應建設(shè)在收集中國境內(nèi)人群使用藥品數(shù)據(jù)的根基上。根據(jù)監(jiān)測對像的不同，又可分為：(1)普遍人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為使用重點監(jiān)測藥品的患者，對患者基本無篩選條件。(2)特定人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為具有某些特定條件的用藥人群，如老人、兒童、孕婦、肝腎功能損害患者、長期用藥患者。在無特殊原因〔如藥品監(jiān)視管理部門要求或許可〕的情況下，應采用普遍人群監(jiān)測。特定人群監(jiān)測可同時進展，并可共享普遍人群監(jiān)測的數(shù)據(jù)。2.病例數(shù)量病例數(shù)量應根據(jù)藥品的特點、監(jiān)測目標以及相關(guān)統(tǒng)計學要求〔必要的分析最終所需的病例數(shù)〕來設(shè)定，并需考慮失訪和終止的病例。原則上納入統(tǒng)計分析的病例數(shù)量不應少于3000例，罕見病、特殊病種的病例數(shù)量達不到3000例的，應收集監(jiān)測期內(nèi)或進口五年內(nèi)的所有病例〔不少于使用人數(shù)的80%〕的信息。3.信息收集收集信息的地點包括醫(yī)療機構(gòu)〔如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務機構(gòu)〕、藥店、計生站、戒毒所等相關(guān)藥品使用單位。一般情況下，醫(yī)療機構(gòu)應作為信息收集的主要渠道，一個重點監(jiān)測工程可在多家醫(yī)療機構(gòu)〔多中心〕同時開展。醫(yī)療機構(gòu)的選取應考慮信息收集的有效性和真實性，在保證有效性和真實性的前提下，依次考慮選取以下醫(yī)療機構(gòu)開展重點監(jiān)測：(1)省級以上藥監(jiān)部門和衛(wèi)生行政部門指定的監(jiān)測點；(2)具備二級以上資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)；(3)藥品使用的“真實世界〞。根據(jù)信息收集的形式的不同，重點監(jiān)測可采用住院患者集中監(jiān)測、登記-回訪和問卷調(diào)查等方法，具體如下表所示。方法信息收集地點監(jiān)測人群信息收集形式適用藥品住院患者集中監(jiān)測醫(yī)院住院患者由醫(yī)生、藥師或經(jīng)培訓的護士通過查房、詢問等形式對使用重點監(jiān)測藥品的患者進展調(diào)查，收集藥品使用、不良反響及其他相關(guān)信息。住院患者用藥登記-回訪醫(yī)療機構(gòu)、藥店或其他用藥機構(gòu)〔如計生站、戒毒所等〕醫(yī)院門診患者、藥店購藥人群、局部特殊用藥人群〔如孕婦〕對準備使用或已經(jīng)使用重點監(jiān)測藥品的患者進展登記，并通過等方式進展回訪，追蹤獲取藥品使用、不良反響及其他相關(guān)信息。門診用藥、長期用藥、非處方藥問卷調(diào)查同上同上通過向患者或醫(yī)生發(fā)放調(diào)查問卷等形式，收集藥品使用、不良反響或其他相關(guān)安全性信息。門診用藥、短期用藥、非處方藥為防止信息收集的偏倚，病例選取應有連續(xù)性，如收集固定醫(yī)療機構(gòu)某一時間段內(nèi)所有用藥患者的信息。其他偏倚因素也應在制定方案時加以考慮。信息收集的工程應根據(jù)監(jiān)測目標詳細確定，并能確保監(jiān)測目標的實現(xiàn)。隨訪期間失訪患者的信息也應盡力調(diào)查，明確失訪原因等。4.研究設(shè)計研究設(shè)計應根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反響發(fā)生特點來確定。常用的流行病學研究設(shè)計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設(shè)計中嵌入一些子研究作為其組成局部。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回憶性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回憶性研究相結(jié)合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不應作為主要的研究方法。5.監(jiān)測期限重點監(jiān)測開展時間的長短應根據(jù)監(jiān)測研究設(shè)計的需要來確定，新藥監(jiān)測期內(nèi)和首次進口五年內(nèi)的藥品，原則上應在監(jiān)測期內(nèi)和進口五年內(nèi)完成。6.不良反響/事件報告重點監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的個例藥品不良反響/事件、藥品群體不良事件，應按照《藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法》的要求報告。三、藥品重點監(jiān)測方案藥品重點監(jiān)測方案由持有藥品批準證明文件的單位組織制定，并按要求向省級或國家藥品不良反響監(jiān)測中心報備。原則上，每個批準文號的藥品制定一個重點監(jiān)測方案，一樣劑型不同規(guī)格的藥品可整合制定一個監(jiān)測方案?！惨弧吵醪桨踩栽u估在制定重點監(jiān)測方案前，藥品生產(chǎn)企業(yè)應對擬開展重點監(jiān)測的藥品進展初步安全性評估，為重點監(jiān)測方案的制定以及科學、有效地開展重點監(jiān)測提供參考依據(jù)。評估的資料包括：〔1〕本企業(yè)已開展的各類研究〔臨床前、臨床研究〕的安全性數(shù)據(jù)、藥品不良反響監(jiān)測數(shù)據(jù)；〔2〕國內(nèi)外科學文獻中有關(guān)藥品不良反響、藥源性損害、相互作用、毒性作用等的研究和報道；〔3〕國內(nèi)外藥品監(jiān)視管理部門發(fā)布的藥品安全性信息；〔4〕同類產(chǎn)品報道的嚴重不良反響/事件相關(guān)資料。評估的內(nèi)容包括：的不良反響及估算的發(fā)生率，動物試驗、臨床研究中發(fā)現(xiàn)的潛在安全性信號，同類產(chǎn)品出現(xiàn)的嚴重不良反響〔尤其是類反響〕，其他需要進一步明確的嚴重不良反響，缺失上市前研究數(shù)據(jù)的特殊人群，潛在的藥物相互作用，藥品不良反響的可能影響因素，藥物過量的毒性反響，需要進一步明確的其他安全性問題。對于藥品監(jiān)視管理部門要求開展重點監(jiān)測的藥品，如藥品監(jiān)視管理部門在通知中已明確了需要關(guān)注的安全性問題，企業(yè)則應針對此安全性問題進展重點評估?！捕持攸c監(jiān)測方案的格式及內(nèi)容重點監(jiān)測方案應包括以下局部：1.封面：包括名稱〔如：×××[通用名]藥品重點監(jiān)測方案〕，版本號，方案完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等；2.目錄：包括2級以上目錄；3.摘要表：詳見附錄1，未完成的局部不填；4.藥品的初步安全性評估情況：包括評估資料的范圍和評估結(jié)果，應附評估報告；5.重點監(jiān)測的目標：列出重點監(jiān)測的具體目標，應有相應的研究方案支持目標的實現(xiàn)；6.研究設(shè)計：包括監(jiān)測對象的選取、樣本量及設(shè)定的依據(jù)、開展研究的地點、機構(gòu)及數(shù)量、重點監(jiān)測的期限、信息收集方法和抽樣方式、操作流程、統(tǒng)計方法、潛在的偏倚、相關(guān)文件資料〔如預先設(shè)計的調(diào)查表及操作指南〕等；7.質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理；8.應急處置措施：監(jiān)測過程中出現(xiàn)嚴重藥品不良反響/事件或藥品群體事件的應急處置和報告措施；9.重點監(jiān)測時間表：包括重點監(jiān)測實施階段各時間節(jié)點，以及擬向藥品不良反響監(jiān)測中心提交各項資料的時間；10.附錄：藥品說明書、初步安全性評估報告、監(jiān)測方案專家論證意見、其他相關(guān)資料。四、總結(jié)報告重點監(jiān)測完畢后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照監(jiān)測方案中既定的時間表向藥品不良反響監(jiān)測中心提交重點監(jiān)測總結(jié)報告。重點監(jiān)測總結(jié)報告應包括以下內(nèi)容：1.封面：包括名稱〔如：×××[通用名]藥品重點監(jiān)測總結(jié)報告〕，版本號，報告的完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等；2.目錄：包括2級以上目錄；3.摘要表：詳見附錄1；4.重點監(jiān)測實施情況概述；5.數(shù)據(jù)分析及研究結(jié)果以及對研究結(jié)果的偏倚、局限性等的討論〔可單獨附研究報告〕；6.根據(jù)結(jié)果擬采取的風險管理措施；7.附錄：藥品說明書、藥品重點監(jiān)測方案、研究報告、其他相關(guān)資料等。五、其他要求1.藥品生產(chǎn)企業(yè)應對藥品重點監(jiān)測的全過程進展質(zhì)量控制，確保其設(shè)計的科學性、數(shù)據(jù)的真實性、結(jié)果的準確性和客觀性。質(zhì)量控制也可委托工程實施方以外的第三方進展。第三方應參與重點監(jiān)測的實施過程，并定期向藥品生產(chǎn)企業(yè)匯報質(zhì)控結(jié)果。2.參加重點監(jiān)測方案設(shè)計、實施、質(zhì)量控制、結(jié)果分析的人員應具有相關(guān)的專業(yè)知識背景，如流行病學、統(tǒng)計學、藥學、臨床醫(yī)學等。3.藥品重點監(jiān)測方案的設(shè)計應能有效到達重點監(jiān)測的既定目標，具備操作的可行性。企業(yè)應組織專家對重點監(jiān)測方案進展論證，并將專家論證意見與監(jiān)測方案一并提交。4.重點監(jiān)測的實施應有標準操作流程，所有參與重點監(jiān)測的人員必須經(jīng)過標準操作流程的培訓。5.重點監(jiān)測實施過程中，應保護患者權(quán)益及其隱私，遵守涉及人類受試者研究和患者隱私的相關(guān)法規(guī)要求。6.藥品重點監(jiān)測涉及的所有相關(guān)資料，包括原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計數(shù)據(jù)、形成的文件均需妥善保存。重點監(jiān)測資料應該保存至少十年。附錄1藥品重點監(jiān)測摘要表藥品通用名：藥品商品名：劑型及規(guī)格：成分/組方：國內(nèi)首次批準日期：新藥監(jiān)測期起止日：國內(nèi)上市日期：國際誕生日：重點監(jiān)測原因：新藥監(jiān)測期內(nèi)藥品、首次進口五年內(nèi)藥、監(jiān)管部門要求實施省份：重點監(jiān)測〔擬〕開場日期：重點監(jiān)測完畢日期：經(jīng)費支持：總支出費用：責任方相