藥理學皮質(zhì)激素類藥物

第29章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥1編輯ppt腎上腺實驗動物雙側(cè)腎上腺摘除足以致命2編輯ppt腎上腺髓質(zhì)：NE,AD腎上腺皮質(zhì)：腎上腺皮質(zhì)激素3編輯ppt鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松性激素皮質(zhì)外側(cè)內(nèi)側(cè)腎上腺皮質(zhì)激素4編輯ppt化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素根本結(jié)構(gòu)必需結(jié)構(gòu)：根本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基根本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲核5編輯ppt鹽皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)對水、鹽代謝作用較強對糖類代謝作用弱6編輯ppt糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；具有較強的影響糖代謝及抗炎作用對水、鹽代謝作用較弱7編輯pptC1-2的為雙鍵，那么抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱。人工合成糖皮質(zhì)激素8編輯pptC9引入-F，C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱人工合成糖皮質(zhì)激素9編輯ppt腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH++---長負反響短負反響抗炎、免疫抑制外源性糖皮質(zhì)激素-10編輯ppt腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。11編輯ppt第一節(jié)糖皮質(zhì)激素口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運載蛋白〔CBG〕結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合10%為具有活性的游離型一、體內(nèi)過程12編輯ppt影響CBG合成的因素

雌激素促進CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多13編輯ppt主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合局部一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者，須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量14編輯ppt按其作用時間長短，分為三類：15編輯ppt二、藥理作用物質(zhì)代謝應(yīng)激保護“四抗〞其他作用16編輯ppt1、對物質(zhì)代謝的影響〔1〕糖代謝〔2〕蛋白質(zhì)代謝〔3〕脂肪代謝〔4〕核酸代謝〔5〕水電解質(zhì)代謝〔較弱〕17編輯ppt〔1〕糖代謝使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。機制：①促進糖原異生〔luconeogenesis〕②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用18編輯ppt〔2〕蛋白質(zhì)代謝促進蛋白質(zhì)分解；大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡。久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。19編輯ppt促進分解，抑制合成。血膽固醇↑，脂肪重新分布，向心性肥胖，致滿月臉、水牛背、四肢瘦小。〔3〕脂肪代謝20編輯ppt

誘導(dǎo)特殊mRNA合成轉(zhuǎn)錄一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)，抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取，抑制合成代謝。〔4〕核酸代謝

促進肝細胞多種RNA及蛋白酶的合成，影響多種物質(zhì)代謝21編輯ppt較弱的儲鈉排鉀〔鹽皮質(zhì)激素樣〕作用增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。〔5〕水電解質(zhì)代謝22編輯ppt

糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；增強胰高血糖素的升血糖作用2.增強對應(yīng)激的抵抗力23編輯ppt四抗作用：抗炎免疫抑制和抗過敏抗休克、抗內(nèi)毒素24編輯ppt3、抗炎作用超生理劑量時出現(xiàn)，作用強大。對抗各種原因所致炎癥〔物理、化學、生物、免疫等〕炎癥初期紅、腫、熱、痛病癥減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合25編輯ppt【抗炎作用機制】

經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)26編輯ppt糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的抗炎作用27編輯ppt糖皮質(zhì)激素受體抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1〔lipocortin1〕合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成〔與NSAID的作用靶點不同〕②抑制NO合成酶和COX-2的表達28編輯ppt前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶29編輯ppt2.對細胞因子的作用①抑制多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應(yīng)的發(fā)揮3.導(dǎo)致炎性細胞凋亡30編輯ppt非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效〔如大劑量抗過敏〕機制--與細胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體--細胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號通路--生化效應(yīng)改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)〔不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生〕31編輯ppt4、免疫抑制和抗過敏作用

免疫抑制作用①抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴細胞減少；③抑制漿細胞轉(zhuǎn)化為B淋巴細胞④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤通過強大的抗炎作用介導(dǎo)。

治療量—抑制細胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。

抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-HT等，減少過敏介

質(zhì)的釋放。

32編輯ppt5.抗休克、抗內(nèi)毒素作用〔大劑量〕

作用機制①擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;②抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴管，改善微循環(huán);③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮④提高機體對Ｇ－內(nèi)毒素的耐受力。對Ｇ＋產(chǎn)生的外毒素無效33編輯ppt6、其他作用〔1〕退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反響、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放34編輯ppt

刺激骨骼，造血功能上升，紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；外周血淋巴細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少

〔2〕血液與造血系統(tǒng)35編輯ppt減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性，致沖動、失眠。誘發(fā)精神失常、誘發(fā)癲癇〔3〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)

胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化。大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍?！?〕消化系統(tǒng)36編輯ppt抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解→骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。〔5〕骨骼〔6〕心血管系統(tǒng)增強心血管系統(tǒng)對其他活性物質(zhì)的反響性。37編輯ppt糖皮質(zhì)激素劑量與作用機體分泌生理狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)藥理劑量物質(zhì)代謝應(yīng)激保護作用藥理作用〔外源性〕38編輯ppt急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腺垂體功能減退腎上腺次全切除術(shù)后先天性腎上腺增生癥1.替代療法：小劑量三、臨床應(yīng)用39編輯ppt2、感染性炎癥〔1〕嚴重急性感染適用于中毒性感染或同時伴有休克者。目的：緩解病癥，度過危險期；注意：合用足量抗生素，病毒、真菌感染不用?！?〕防止炎癥后遺癥消炎止痛，防治重要器官粘連或產(chǎn)生瘢痕。40編輯ppt〔1〕自身免疫性疾?。猴L濕、類風濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；

〔2〕過敏性疾?。貉宀?，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫；

〔3〕異體器官移植術(shù)后排斥常與免疫抑制劑合用。3、免疫性疾病41編輯ppt感染中毒性休克---首選

在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克---次選，與首選藥腎上腺素合用心源性休克---結(jié)合病因治療低血容量性休克---補液補電解質(zhì)，合用超大劑量糖皮質(zhì)激素4、抗休克治療針對病因治療同時，及早、短時間突擊使用大劑量，見效后立即停藥42編輯ppt急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少、血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。5、血液?。?3編輯ppt

皮膚病：皮炎、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎

肌肉韌帶勞損6、局部應(yīng)用44編輯ppt四、不良反響1、長期大量應(yīng)用引起的不良反響消化系統(tǒng)并發(fā)癥；誘發(fā)或加重感染；醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥；心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，無菌性骨壞死；肌肉萎縮，傷口愈合延遲；糖尿??；精神失常；兒童生長緩慢；眼壓升高，白內(nèi)障。45編輯ppt其他：負氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快〔有時出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定〕其他46編輯ppt2、停藥反響〔1〕醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH++---長負反響短負反響抗炎、免疫抑制外源性糖皮質(zhì)激素-3-5個月恢復(fù)6-9個月恢復(fù)47編輯ppt機制：長期大劑量使用GS，反響性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，致腎上腺皮質(zhì)萎縮。表現(xiàn)：

減量過快或突然停藥，特別又遇上應(yīng)激情況時，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。防治：

緩慢停藥，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天，停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況，及時投與足量GS。48編輯ppt對激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥或減量過快〔2〕反跳現(xiàn)象防治：加大劑量再進行治療病癥緩解后緩慢減量、停藥49編輯ppt用藥護理長期用藥：兩壓：血壓、眼壓兩血：血鈉、血鉀兩便：大便〔黑便〕、小便〔尿糖〕飲食調(diào)節(jié)二低二高二補低鹽低糖，高蛋白高維生素，補鉀補鈣防停藥反響：不能突停，逐漸減量先用抗生素，后用激素先停激素，后?？股?0編輯ppt五、糖皮質(zhì)激素的禁忌證不能對因治療的感染〔麻疹、水痘、真菌感染〕、嚴重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病、孕婦等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量51編輯ppt垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d1.小劑量替代療法六、用法與療程52編輯ppt用于嚴重中毒性休克及各種休克。2.大劑量沖擊療法氫化可的松：首劑200～300mg，每日1g，后逐漸減量，不超過3天。宜合用氫氧化鋁凝膠防治急性消化道出血。53編輯ppt3、一般劑量長期療法結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘等慢性病。中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量，直至最小維持量，療程6－12個月。維持量用法原那么：適應(yīng)GS分泌規(guī)律，減少對腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用，將治療作用與副作用別離。54編輯ppt腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。55編輯ppt維持量用法①每日清晨給藥法氫化可的松正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period氫化可的松氫化可的松適用于短效類GS。血漿17-羥類固醇ug/100ml56編輯ppt維持量用法②隔日清晨給藥法適用于中效類GS。血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period潑尼松潑尼松57編輯ppt小結(jié)1、GS的作用廣泛2、GS的臨床應(yīng)用廣泛

---開寫處方最頻繁的藥物3、不適當或長期大量應(yīng)用導(dǎo)致多種不良反響一次單劑量甚至是大劑量時，平安；短療程〔一周以內(nèi)〕未必有害；一周以上，不良反響呈時間、劑量相關(guān)性增多。58編輯ppt

一旦決定采用